專利名稱：一種用于合成抗癌和減肥藥物中間體6-氯-5-氟吲哚的制備新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥中間體含氟吲哚領(lǐng)域，特別是涉及ー種用于抗癌和減肥醫(yī)藥中間體6-氯-5-氟-n引哚的新方法。
背景技術(shù)：
目前，6-氯-5-氟吲哚是ー種新穎5-HT2C受體激動(dòng)劑-Ro 60-0715 (J. Med.Chem. ,1997,40(17),2762-2769 ；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004,14(9) ,2367-2370)的雜環(huán)母核，該化合物可選擇性抑制5-HT2C，對(duì)減少肥胖有劃時(shí)代的意義，進(jìn)而對(duì)減少因肥胖引起的疾病至關(guān)重要；6_氯-5-氟吲哚也是合成糖原合酶激酶
3& (glycogen synthase kinase 3 0 , GSK-3 0 )抑制劑等抗癌新型藥物的重要中間體 (J. Med. Chem. 2009，52，1853-1863)，隨著與之相關(guān)的對(duì)抗結(jié)腸癌和胰腺癌新藥的研發(fā)進(jìn)入臨床階段，該中間體的具有較大經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值，此外該中間體還用于合成治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心率失常、強(qiáng)迫癥等疾病藥物(US2010256140A1，US5494928A)。
權(quán)利要求
1.一種用于合成抗癌和減肥藥物中間體6-氯-5-氟吲哚的制備新方法，包括 (1)在冰水浴下向氯化硼的甲苯溶液中滴加4-氟-3-氯苯胺的甲苯溶液，隨后向混合溶液中先后加入氯乙腈和無(wú)水三氯化鋁，反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流6-8小時(shí)。反應(yīng)體系冷卻后向其中加入2N的鹽酸，有大量的沉淀析出。在攪拌條件下加熱到80攝氏度，直到固體溶解。反應(yīng)液冷卻后用二氯甲烷萃取。水相用2N氫氧化鈉水溶液中和至中性后用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)干燥，壓蒸干溶劑后得到中間體粗品。
(2)將中間體溶解在二氧六環(huán)/水的體系中，加入硼氫化鈉，反應(yīng)體系加熱回流8-10小時(shí)，減壓蒸出溶劑，加入二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相分出后經(jīng)干燥后，蒸餾除去溶劑后得到出產(chǎn)物。隨后經(jīng)減壓蒸餾得到純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于合成抗癌和減肥藥物中間體6-氯-5-氟吲哚的制備新方法，其特征在于所述步驟(I)中的3-氯-4-氟苯胺三氯化硼氯乙腈無(wú)水三氯化鋁的物質(zhì)的量比例為I : I. I : 1.2 : I. I ;3_氯-4-氟苯胺與甲苯的比例為80g 600M1 ;得到的中間體不用純化，直接用于下一步；甲苯是用4A分子篩干燥的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成重要抗癌和減肥醫(yī)藥中間體6-氯-5-氟吲哚的新方法，包括3-氯-4-氟苯胺和三氯化硼的甲苯溶液在路易斯酸三氯化鋁的作用下反應(yīng)生成亞胺，隨后在鹽酸的作用下水解得到中間體；中間體在二氧六環(huán)/水的體系中經(jīng)硼氫化鈉還原和回流脫水生成目標(biāo)產(chǎn)物，初產(chǎn)品減壓蒸餾得到6-氯-5-氟吲哚。該方法起始原料易得，反應(yīng)步驟短，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D209/08GK102702066SQ201110074670
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月28日
發(fā)明者宋紹興, 鄒增龍, 顧揚(yáng) 申請(qǐng)人:蘇州百靈威超精細(xì)材料有限公司