專利名稱：：吡唑啉類化合物、用途及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及4-(1-羥基-2-磺酸基-丙烷-2-基)-3-甲基-1-苯基_2_吡唑啉-5-酮及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，俗名依達(dá)拉奉，為缺血性腦卒中用藥，屬于自由基清除劑型神經(jīng)保護(hù)劑，其結(jié)構(gòu)式如式I所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式I作為臨床常用藥物，依達(dá)拉奉在其生產(chǎn)、貯存、使用過程中由于滅菌等高溫過程的存在，有可能產(chǎn)生雜質(zhì)而導(dǎo)致藥物質(zhì)量下降。國內(nèi)對依達(dá)拉奉注射液中有關(guān)物質(zhì)的報(bào)道多為反應(yīng)原料乙酰乙酸乙醋和苯胼，但反映依達(dá)拉奉注射液由依達(dá)拉奉與輔料發(fā)生作用而產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)研究報(bào)道很少，上述依達(dá)拉奉與輔料發(fā)生作用而產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)的制備方法也鮮有報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種如下結(jié)構(gòu)的新化合物4-(1_羥基-2-磺酸基_丙烷-2-基)-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。以下稱之為化合物Α。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式II化學(xué)名稱為4-(1-羥基-2-磺酸基-丙烷-2-基)-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。本發(fā)明的目的之二是提供一種制備以上化合物的方法，為實(shí)現(xiàn)上述目的，采用以下制備分離工藝首先，分別稱取依達(dá)拉奉、焦亞硫酸鈉、1，2_丙二醇，三者質(zhì)量比為15151050，置于敞口容器中。上述原料加入溶劑配制成(pH=47)溶液或懸濁液，溶劑可為水或有機(jī)溶劑。將此溶液或懸濁液敞口置于3555°C環(huán)境溫度下攪拌96168小時(shí)，冷卻至室溫后過濾，濾液備用。再利用反相液相色譜方對上述溶液進(jìn)行分離，制備化合物A。最終化合物A用HPLC分析其純度，并采用MS、NMR確證其結(jié)構(gòu)。依達(dá)拉奉、焦亞硫酸鈉、1，2_丙二醇，三者質(zhì)量比優(yōu)選12121020。依達(dá)拉奉、焦亞硫酸鈉、1，2-丙二醇，三者質(zhì)量比進(jìn)一步優(yōu)選1110。依達(dá)拉奉為全合成腦卒中神經(jīng)保護(hù)劑，制劑及貯藏過程中由于存在高溫滅菌等高溫過程，其制劑中可能產(chǎn)生化合物A而導(dǎo)致質(zhì)量下降。本發(fā)明采用反相高效液相色譜法對化合物A進(jìn)行了分離制備，該方法簡單，收得率高，產(chǎn)品純度達(dá)90%以上(HPLC)，可作為依達(dá)拉奉雜質(zhì)對照品，便于控制比依達(dá)拉奉及相關(guān)制劑的化合物A的量。最終產(chǎn)品用核磁共振、質(zhì)譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，附數(shù)據(jù)說明。ULC-MS(ESI(+))分子離子峰(M+1)，m/z為313；LC-MS(ESI(-))分子離子峰(M-1)，m/z為311；2、匪R(DMS0-d6)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1分別稱取依達(dá)拉奉4g、焦亞硫酸鈉5g、1，2-丙二醇50g、水50mL，置于敞口容器中。將此懸濁液敞口置于50°C油浴中加熱攪拌，96小時(shí)后取出，放冷至室溫，過濾，濾液備用。采用反相中壓液相色譜儀對上述化合物A溶液進(jìn)行分離，制備得到化合物A103mg，收率1.4%。實(shí)施例2分別稱取依達(dá)拉奉lOOmg、焦亞硫酸鈉50mg、1，2_丙二醇500mg、DMS0ImL,置于敞口容器中。將此溶液敞口置于40°C油浴中加熱攪拌，168小時(shí)后取出，放冷至室溫，過濾，濾液備用。采用反相高效液相色譜儀對上述化合物A溶液進(jìn)行分離，制備得到化合物A5mg,收率2.7%。權(quán)利要求一種新化合物，具有如下結(jié)構(gòu)FSA00000097917500011.tif2.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，該方法包括依達(dá)拉奉、焦亞硫酸鈉、1，2_丙二醇進(jìn)行反應(yīng)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于將所述原料加入溶劑配制成ρΗ=47的溶液或懸濁液。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于溶劑可為水或有機(jī)溶劑。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于依達(dá)拉奉、焦亞硫酸鈉、1，2-丙二醇，三者質(zhì)量比為15151050。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于依達(dá)拉奉、焦亞硫酸鈉、1，2_丙二醇，三者質(zhì)量比為12121020。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于依達(dá)拉奉、焦亞硫酸鈉、1，2-丙二醇，三者質(zhì)量比為1110。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為3555°C。9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為96168小時(shí)。10.權(quán)利要求1所述化合物在制備依達(dá)拉奉雜質(zhì)對照品中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種如下式結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法和用途。其制備方法是將依達(dá)拉奉，焦亞硫酸鈉、1，2-丙二醇進(jìn)行反應(yīng)。將此溶液置于35～55℃環(huán)境溫度下放置96～168小時(shí)，過濾，備用；再利用反相高效液相色譜方對上述依達(dá)拉奉溶液進(jìn)行分離，制備4-(1-羥基-2-磺酸基-丙烷-2-基)-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。該化合物可作為依達(dá)拉奉雜質(zhì)對照品，便于控制依達(dá)拉奉及相關(guān)制劑中該化合物的量。文檔編號(hào)C07D231/26GK101805292SQ201010156628公開日2010年8月18日申請日期2010年4月27日優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日發(fā)明者周春燕,楊士豹,黃鑫申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司