專利名稱：：治療結(jié)核的吡唑啉酮衍生物的制作方法治療結(jié)核的吡唑啉酮衍生物本發(fā)明涉及化合物，它們的制備以及含有它們的藥用組合物及其在治療尤其是結(jié)核方面的用途。結(jié)核是世界上最大的單一傳染病殺手，它每年殺死約2百萬人。每秒鐘有人感染上TB，和每年近1。/。的世界人口新感染上TB。整個世界人口的三分之一感染上TB桿菌，和感染了TB的5-10%的人在它們的一生中的某些時間得病或具有傳染性。目前使用的藥物是40多年前發(fā)現(xiàn)的，自那以后，完全沒有發(fā)現(xiàn)和開發(fā)任何新的治療藥物的重要藥物研究成果。醫(yī)學(xué)上迫切需要用對耐藥性及敏感的TB快速有效的藥物攻克這種疾病。TB的聯(lián)合治療包括4種藥物利福平、異煙肼、吡溱酰胺和乙胺丁醇，指定6個月的最小持續(xù)時間。采用多種藥物幫助預(yù)防耐藥突變體的出現(xiàn)，6個月的治療有助于預(yù)防復(fù)發(fā)。另一方面，多種藥物治療和延長的治療持續(xù)時間是依從性的主要障礙。旨在經(jīng)DOTS(直接觀察治療服務(wù))實現(xiàn)"依從性"的控制程序給任何治療帶來極大的給藥負(fù)擔(dān)。目前，只有25。/。的TB患者可得到DOTS。WHO估計，恰好縮短到4個月的治療會使DOTS惠及全世界超過50%的TB患者，從而發(fā)揮TB控制程序中的直接的益處。4種抗TB藥物中，利福平在縮短治療持續(xù)時間至6個月方面起主要作用，而在耐利福平TB的情況下，持續(xù)時間增加到18個月。結(jié)核桿菌莽草酸(shikimate)激酶(MtSK)是結(jié)核桿菌生長所必須的(T.Parish等，Microbiology,2002,148,3069-3077)。因此，MtSK是藥物開發(fā)目的的潛在靶。我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些吡唑啉酮衍生物可用作MtSK酶的抑制劑。因此，根據(jù)本發(fā)明，我們提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯其中G!和G2獨立選自C或N，和包含它們的芳環(huán)任選進(jìn)一步被一個或兩個Cw烷基取代；Y是O、N或C二O;Rl是H或Cw烷基；R2是H或Cw烷基；C6,芳基-d-6烷基-、C6-化雜芳基-d-6烷基-、Cw烷氧基、C6-K)芳基-C!-6烷氧基-、Cwo雜芳基-d-6烷氧基-或被1或2個Cw烷基取代的-N;R3是H、Cw烷基、Cwo芳基-d-6烷基-，或C6-H)雜芳基-d—6烷基-、d-6烷氧基、Cwo芳基-d-6烷氧基-、C6-K)雜芳基-d-6烷氧基-，或被1或2個C"烷基取代的-N;R4是H或Cw烷基，只是在其中Y是O或C二O時，R4不存在；R5是C!—6烷基、C5—1()芳基、Cs-H)雜芳基、Cs.K)芳基-d—6烷基-、C5—K)雜芳基-Cw烷基、S02-C5-1Q芳基或so2-c5—1()雜芳基、C=O-C5.10芳基或C=0-C5—1()雜芳基；且當(dāng)Y是C=0時，則還為-NH-Cwo芳基或-NH-Cwo雜芳基，其中雜芳基含有獨立選自N、0或S的l-3個雜原子，和其中各芳基或雜芳基任選被獨立選自C!—6烷基、Cw烷氧基、二氟曱基、三氟甲基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、N02、M、二-C"烷基氨基、苯基或CN的1-3個基團(tuán)取代。在本說明書中，當(dāng)單獨使用或作為后綴時的術(shù)語'烷基，包括直鏈或支鏈和環(huán)結(jié)構(gòu)。這些基團(tuán)含有最高達(dá)6個碳原子，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和異丁基、戊基、己基，并可能包含一個或多個不飽和現(xiàn)象，和一個或多個手性中心。術(shù)語"卣代"包括氟代、氯代、溴代和碘代，例如氟代、氯代和溴代；氟代、氯代；氟代；氯代；溴代。提及"芳基"包括最多達(dá)10個碳原子，例如最多達(dá)6個碳原子的芳族碳環(huán)基。實例包括萘基和苯基。"雜芳基"指具有芳香性并包含最多達(dá)10個環(huán)原子的雜環(huán)基。這些包括含有5-10個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)，其中的l、2、3或4個環(huán)原子選自氮、硫和氧。這類環(huán)的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異瘞唑基、嚼唑基、異嗯唑基、咪唑基、吡唑基、三哇基、四峻基、吡。定基、嘧咬基、p比。秦基、噠溱基、三漆基、苯并吹喃基、苯并噻p分基(benzthieno)、卩引咮基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、p引哇基、苯并異嗨唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、異壹啉基和萘訂定基(naphthiridinyl)。合適的雜環(huán)基實例包括噻吩基、吡啶基和喹啉基。術(shù)語"芳烷基"指最多達(dá)16個碳原子，例如最多達(dá)10或8個碳原子的芳基取代的烷基，尤其是苯乙基或芐基，更特別地是芐基。術(shù)語"雜芳烷基"指連接最多達(dá)10個環(huán)原子的雜芳基部分的最多達(dá)6個碳原子的烷基。合適地(結(jié)合在一起或各自獨立)，G2是C;Y狄Y是O;Y是OO;Rl祖R2AH;Cw烷基，例如乙基或甲基；R3^H或CM烷基、最多達(dá)12個碳原子的芳烷基，例如苯乙基或芐基；R4組R5是S02-Cs—K)芳基或S02-C5,雜芳基，各自任選被獨立選自CM烷基、C^烷氧基、二氟甲基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、鹵素、羥基或N02的最多達(dá)3個取代基取代。更合適地(結(jié)合在一起或各自獨立)，G義N;G2是C;Rl組R2是乙基或曱基，尤其是曱基；R3是乙基或曱基，尤其是最多達(dá)10個碳原子的芳烷基，例如苯乙基或芐基；R4組R5是SCV苯基、SCV萘基或S02-噻吟基，它們各自任選^皮獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、甲氧基、二氟曱基、二氟曱氧基、氯、氟、溴、羥基或N02的最多達(dá)3個取代基取代。本發(fā)明的特定化合物(結(jié)合在一起或各自獨立)有1)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡咬基]-3-甲氧基2)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡卩先基]-4-甲氧基3)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡咬基]-4-(三氟曱氧基)4)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-5)苯磺酰胺，^[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-111-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-3-氟6)苯石黃酰胺，3-溴-^[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-11^吡唑-1-基)-3-吡啶基]7)苯磺酰胺，3-氯-N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡啶基]-4-氟8)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡啶基]-3-硝基9)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡"定基]-4-丙基10)苯磺酰胺，&[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-111-吡唑-1-基)-3-吡咬基]-2,3,4-三氟11)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡咬基]-3-曱基12)苯石黃酰胺，3-氯-N-[6-(2,5-二氬-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡啶基].13)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡咬基卜2-曱基14)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡咬基]-4-(l-曱基乙基).15)苯磺酰胺，4-(二氟甲氧基)-N-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)-3-吡咬基〗16)苯磺酰胺，3-(二氟甲氧基)-N-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代■1H-吡唑-1-基)-3-吡"定基〗17)苯石黃酰胺，4-氯-N-[6-(2，5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡啶基]18)苯石黃酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡啶基]_3-(三氟甲基)19)苯磺酰胺，^-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-111-吡唑-1-基)-3-吡"定基]-4-曱氧基-2-硝基20)2-萘磺酰胺，^-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-111-吡唑-1-基)-3-p比0^].21)l-萘磺酰胺，N-[6-(2，5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡咬基]22)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡啶基]-3,5-二甲基23)苯磺酰胺，N畫[6-(2，5-二氫-3-甲基畫5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3畫吡啶基]-3,5-二甲基24)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡咬基];(三氟甲氧基)25)苯磺酰胺，4-溴畫N-[6-(2，5-二氫-3-甲基國5-氧代-lH畫吡唑-l畫基)-3-吡啶基]26)苯磺酰胺，^[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-1}1-吡唑-1-基)-3-吡。定基]-2，4-二氟27)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡啶基]-4-(l,l-二甲基乙基)28)8-*啉磺酰胺，N-[6-(2,5-二氬-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡啶基]29)苯磺酰胺，3,4-二氯-N-[6-(2,5-二氬-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-1-基)-3-吡啶基]30)3-噻吩磺酰胺，2,5-二氯-:^-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-111-吡唑-l-基)-3-吡咬基〗31)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡啶基]-3,5-二氟32)苯磺酰胺，3,5-二氯-N-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑-1-基)-3-吡啶基]33)苯曱磺酰胺，N-[6-(2，5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡咬基]34)苯磺酰胺，3,5-二氯-N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-1_基)_3-吡啶基]-2-羥基35)苯磺酰胺，2畫溴-N-[6-(2,5畫二氫畫3-甲基-5-氧代誦lH-吡唑匿l-基)-3-吡啶基]36)苯磺酰胺，2，4-二氯-N-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-lH-吡唑一1-基)_3-吡啶基]37)苯磺酰胺，5-溴-N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡啶基]-2-甲氧基38)苯磺酰胺，^[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-111-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-3,4-二甲基39)苯磺酰胺，N-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-lH-吡唑-l-基)-3-吡咬基]-2,5-二曱氧基40)N-[6-(4隱千基-3-甲基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-l-基)吡啶-3匿基]-3-硝基苯磺酰胺41)N-[6-(4-千基-3-甲基-5-氧代-2,5誦二氫-lH-吡唑-l-基)p比啶-3-基]-4-氟苯磺酰胺42)苯磺酰胺，N-[6-[2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-4-(苯基曱基)-lH-吡唑-l-基]-3-吡咬基]-4-丙基43)苯磺酰胺，3-氯-N-[6-[2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-4-(苯基曱基)lH-吡唑-l-基]-3-吡啶基]44)苯磺酰胺，1^-[6-[2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(苯基甲基)-111-吡唑-1-基]-3-吡啶基]-4-(1,1-二甲基乙基)45)l-萘磺酰胺，N-[6-[2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(苯基甲基)-lH-吡唑-l-基]-3-吡咬基]46)苯磺酰胺，3-氯-N-[6-[2,S-二氫-3-甲基-S-氧代-4-(苯基曱基)-lH-吡唑-l-基]-3-吡咬基]-4-氟說明書第8/36頁47)3-氟-N-[6-(3-甲基-5-氧代-2,S-二氫-lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基〗苯甲酰胺48)4-叔丁基-N-[6-(3-甲基-5-氧代-2,S-二氬-lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基]苯曱酰胺49)4-氟-N-[6-(3-曱基-5-氧代-2,5-二氬-lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基〗苯甲酰胺50)4-氰基-N-[6-(3-曱基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基]苯甲酰胺51)3-氰基-N-[6-(3-曱基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑國l-基)吡啶-3畫基]苯曱酰胺52)N-[6-(3-甲基-5-氧代-2,5-二氫國IH-吡唑-1-基)吡啶-3-基H-(三氟甲基)苯甲酰胺53)N-[6-(3曙甲基-5-氧代-2,5-二氫-IH國吡哇誦l-基)吡啶-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺54)4-(二曱基氨基)-N-[6-(3-甲基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基]苯曱酰胺55)2-甲氧基-N-[6-(3-甲基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基]苯甲酰胺56)4-甲基-N-[6-(3-甲基-5-氧代-2，5-二氬-lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基]苯曱酰胺57)N-[6-(3-甲基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基]噻吩-2-曱酰胺58)2-氟-N-[6-(3-甲基-:5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基]苯甲酰胺59)3-(二甲基氨基)-N-[6-(3-甲基-S-氧代-2,S二氫-m-吡唑-l-基)吡啶-3-基]苯曱酰胺60)N-[6-(3-曱基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-l-基)p比啶-3-基]苯甲酰胺61)苯甲酰胺，3-氰基-N-[6-[2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4-(苯基甲基)-lH-吡唑-l-基]-3-吡啶基]62)苯甲酰胺，4-氰基-N-[6-[2，5-二氫-3-曱基-5-氧代-4-(苯基曱基)-lH-吡唑-l-基]-3-吡咬基]63)2-{6-[2-(4-氨基苯基)乙氧基]噠嗪-3-基}-5-曱基-l,2-二氫-311-吡唑-3-酮64)2-[6-(l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲氧基)噠嗪-3-基]-5-甲基-l,2-二氬-3H-吡唑-3-酮65)2-{6-[(4-曱氧基芐基)氧基]噠嗪-3-基}-5-曱基-1，2-二氬-3H-p比唑-3-酮66)5-曱基-2-(6-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氧基}噠嗪-3-基)-1,2-二氬-3H-吡哇-3-酮67)2-(6-[(3-氨基千基)氧基]噠嗪-3-基卜5-甲基-l,2-二氫-3H-吡p坐-3-酮68)5_甲基_2-(6-{[4-(三氟甲基)芐基氧基}噠嗪；基)-l,2-二氫一3H-吡唑-3-酉同69)5-曱基-2-(6-{[3-(三氟甲基)芐基]氧基}噠嗪-3-基)-l,2-二氫-3H-吡哇-3-酮70)2-{6-[(4-氟芐基)氧基]噠嗪-3-基}-5-甲基-1,2-二氫-31^吡唑-3隱酮71)2-〖6-(千氧基)噠溱-3-基]-5-甲基-l,2-二氫-3H-吡唑-3-酮72)2-[6-(1,1'-聯(lián)苯-4-基甲氧基)噠嗪-3-基]-5-甲基-1，2-二氫-3H-吡唑-3-酮73)5-甲基-2-(6-[(4-曱基芐基)氧基]噠嗪-3-基H,2-二氫-3H-吡峻國3-酮74)2-{6-[(2,4-二氯千基)氧基噠嗪-3-基}-5-曱基-1,2-二氫-311-吡唑-3-酮75)2-{6-[(2，5-二甲基芐基)氧基]噠嗪-3-基}-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡哇-3-酮.76)5-甲基-2-(6-[(3-曱基千基)氧基]噠嗪-3-基)-l,2-二氫-3H-吡峻-3-酮77)2-{6-[(3-氯千基)氧基]噠溱-3-基}-5-甲基-l,2-二氫-3H-吡唑-3-酮78)2-[6-(2-呋喃基曱氧基)噠嗪-3-基]-5-甲基-l,2-二氫-3H-吡唑-3-酮。合適的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如曱磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽和與磷酸和硫酸形成的鹽。另一方面，合適的鹽是堿鹽，例如堿金屬鹽例如鈉鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，有機(jī)胺鹽例如三乙胺、嗎啉、W-曱基哌啶、W-乙基哌啶、普魯卡因、二千基胺、iV,W-二千基乙胺的鹽或氨基酸例如賴氨酸的鹽。根據(jù)帶電荷官能團(tuán)的數(shù)量和陽離子或陰離子的化合價，可能有不止一個陽離子或陰離子。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽。例如含有羧基或羥基的式(I)化合物的可體內(nèi)水解的酯是藥學(xué)上可接受的酯，它在人或動物體內(nèi)水解，生成母體酸或醇。對于羧基，合適的藥學(xué)上可接受的酯包括烷基酯，例如Cw烷基酯，例如乙基酯、d—6烷氧基曱基酯，例如曱氧基曱基酯、d—6烷酰氧基曱基酯，例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[C]呋喃酮基酯、(33-8環(huán)烷氧基-羰基氧基C!—6烷基酯，例如l-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基曱基酯，例如5-甲基-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；和d—6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如l-甲氧基羰基氧基乙基酯，并可形成于本發(fā)明化合物中的任何M上。合適的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的酯是含有羥基的式(I)化合物的可體內(nèi)水解的酯，包括無機(jī)酯，例如磷酸酯和a-酰氧基烷基醚，和由于酯分解的體內(nèi)水解產(chǎn)生母體羥基，得到的相關(guān)化合物。ot-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基曱氧基和2,2-二曱基丙酰氧基曱氧基。對于羥基，可體內(nèi)水解酯形成基團(tuán)的選擇包括烷?；?、苯曱?；?、苯基乙?；腿〈郊柞；捅交阴；?、烷氧基羰基(產(chǎn)生烷基碳酸西旨)、二烷基氨基曱?；虯K二烷基氨基乙基)-W-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；蚲乙?；?。不能在體內(nèi)水解的酯可用作式(I)化合物制備中的中間體，和因此，這些中間體形成本發(fā)明的再一方面。如下所述，適當(dāng)?shù)刂苽涫?I)化合物(i)其中Y是N,在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，通過使其中R1、R2、R3、R4、G!和G2如式OO所定義的式(n)化合物其中Z是離去基團(tuán)(例如氯、溴、碘、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基)；(ii)其中Y是N，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，通過使如上定義的式II化合物與其中rs如式(I)所定義的式(IV)化合物反應(yīng)，R5-CO-Z(IV)其中Z是離去基團(tuán)(例如羥基或C1);與其中rs如式(i)所定義的式(m)化合物反應(yīng)R5-S02-Z(III)(iii)Y是O，通過使其中R1、R2、R3、G!和G2如式(I)所定義，其中Z是離去基團(tuán)(例如氯、溴、碘、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基)的式(V)化合物R3N—N(V)與其中RS如式(I)所定義的式(VI)化合物反應(yīng)R5-OH(VI)之后，如希望或需要，將任何取代基轉(zhuǎn)化為如定義的另一種取代基。可采用任何適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)z。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)手冊，例如牛津大學(xué)出版社出版的JonathanClayden等的"有機(jī)化學(xué)"(第3版，2005)中提供這類基團(tuán)的實例。它們包括羥基和鹵素，例如氯或溴。如下所述，適當(dāng)?shù)刂苽涫?I)化合物(i)其中Y是N，可在0。C-室溫的溫度，在合適的堿和溶劑的存在下，進(jìn)行其中R1、R2、R3、R4、G!和G2如式(I)所定義的式(II)化合物與其中RS如式(I)中所定義的磺酰氯(RSS02C1)的反應(yīng)。合適的堿的實例包括吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺。尤其是采用吡啶。合適的溶劑包括氯化溶劑，例如氯仿和二氯曱烷，或醚例如四氫呋喃、1,4-二嗯烷。尤其是采用二氯曱烷。采用的反應(yīng)溫度可介于0。C-室溫，優(yōu)選0。C。(ii)其中Y是N,可在0。C-室溫的溫度，在溶劑中，在合適的偶合劑和^喊的存在下，進(jìn)行其中R1、R2、R3、R4、G!和G2如式(I)所定義的式(II)化合物與其中115如式(I)中所定義的酸(RSC02H)的反應(yīng)。合適的偶合劑的實例包括二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和2-(7-氮雜-lh-苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基尿鏡六氟磷酸鹽(HATU)。最優(yōu)選采用EDCI。堿包括吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。最優(yōu)選采用DMAP。合適的溶液包括氯化溶劑，例如氯仿和二氯曱烷，或醚例如四氫呋喃、1,4-二嗯烷。優(yōu)選采用二氯曱烷。釆用的反應(yīng)溫度可介于0。C-室溫，優(yōu)選室溫0(iii)Y是O,可在室溫-回流溫度的溫度，在溶劑中，在合適的石成的存在下，使其中R1、R2、R3、^和G2如式(I)所定義的式(V)化合物與其中RS如式(I)所定義的RS()H反應(yīng)。合適的堿的實例包括金屬醇鹽，例如來自銫、鉀、鋰或鈉的那些。最優(yōu)選采用叔丁醇鉀。合適的溶劑包括醚例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、甘醇二曱醚和二甘醇二曱醚。優(yōu)選采用四氫呋喃。采用的反應(yīng)溫度可介于10。C-120。C,優(yōu)選70。C。式(II)等的化合物或者為已知化合物，或者它們由已知化合物經(jīng)常規(guī)文獻(xiàn)方法制備。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供用于人或動物體治療的治療方法中的本文所述式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯。尤其是，該化合物被用于M.tb的治療方法中。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供通過抑制MtSK治療M.Tb的方法，它包括給予所述人或動物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯。本發(fā)明也提供藥用組合物，該組合物包含本文所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯，以及組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明的組合物可為適于口服(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠嚢、含水或含油混懸劑、乳劑、可分散散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，適于局部使用(例如作為霜劑、軟膏劑、凝膠劑或含水或含油溶液劑或混懸劑)，適于吸入給藥(例如作為經(jīng)細(xì)微分開的散劑或液體氣霧劑)，適于吹入給藥(例如作為經(jīng)細(xì)微分開的散劑)或適于胃腸外給藥(例如作為靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌含水或含油溶液劑，或作為直腸給藥的栓劑)的形式?？赏ㄟ^釆用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)的藥物賦形劑的常規(guī)方法，得到本發(fā)明組合物。因此，打算口服的組合物可含有例如一種或多種著色劑、嗜片，味劑、-斧P木劑和/或防腐劑。用于片劑的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸4丐或碳酸鉤，造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙基酯或丙基酯，和抗氧化劑，例如抗壞血酸。片劑可不包衣或包衣，以改變它們在胃腸道中的崩解和活性成分的后繼吸收，或改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在任一種情況下，采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和方法?？诜M合物可為硬明膠膠嚢形式，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或白陶土混合，或者作為軟明膠膠嚢，其中的活性成分與水或油，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。含水混懸劑一般含有呈細(xì)粉末狀的活性成分，其與一種或多種懸浮劑，例如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，例如卯磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳亞乙基氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七,友亞乙基氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯在一起。含水混懸劑也可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯曱酸乙基酯或丙基酯)、抗氧化劑(例如抗環(huán)血酸)、著色劑、矯味劑，和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。可通過使活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中配制含油混懸劑。含油混懸劑也可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。例如可加入以上提出的那些甜味劑和矯味劑，以提供可口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑，例如抗壞血酸，保存這些組合物。適于通過加水制備含水混懸劑的可分散散劑和顆粒劑一般含有與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑在一起的活性成分。作為合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑的例子是前面已經(jīng)介紹的那些。另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑也可存在。本發(fā)明的藥用組合物也可為水包油型乳劑。例如油相可為植物油，例如橄纟覽油或花生油，或石戶物油，例如液體石*昔或4壬〗可這些的混合物。合適的乳化劑可為例如天然的樹膠，例如阿拉伯膠或黃芪膠，天然的磷脂，例如大豆、卵磷脂、酯或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯(例如脫水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。糖漿劑和酏劑可用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制，還可含有M^和劑、防腐劑、矯，朱劑和/或著色劑。藥用組合物也可為無菌注射含水或含油混懸劑的形式，它們可根據(jù)已知的方法，采用前面已經(jīng)介紹過的一種或多種適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶檮┖蛻腋┡渲啤o菌注射制劑也可為無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如1,3-丁二醇的溶液劑?？赏ㄟ^使活性成分與常溫下是固體但在直腸溫度下是液體，并因而會熔化于直腸以釋放藥物的合適的無刺激性賦形劑混合，制備栓劑。合適的賦形劑包括，例如可可脂和聚乙二醇。一般可通過采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法，使活性成分與常規(guī)的、局部可接受的溶媒或稀釋劑配制在一起，得到局部制劑，例如霜劑、軟膏劑、凝膠劑和含水或含油溶液劑或混懸劑。經(jīng)吹入給藥的組合物可為經(jīng)細(xì)微分開的、含例如30p或更小的平均直徑的顆粒的散劑形式，散劑本身包含單獨或經(jīng)一種或多種生理學(xué)上可接受的載體，例如乳糖稀釋的活性成分。然后將用于吹入的散劑便利地保存在膠嚢中，它含有例如1-50mg活性成分，該膠嚢與例如用于吹入已知藥劑色甘酸鈉的渦輪吸入器裝置一起使用。經(jīng)吸入給藥的組合物可為常規(guī)的加壓氣霧劑形式，用來以含有細(xì)微分開的固體或液滴的氣霧分配活性成分?？刹捎贸Ｒ?guī)氣霧劑推進(jìn)劑，例如揮發(fā)性氟化烴或烴，和氣霧劑裝置常規(guī)地用來分配計量的活性成分。關(guān)于制劑的進(jìn)一步的信息，讀者可參考綜合藥物化學(xué)(CorwinHansch;編輯委員會主任)，Pergamon出版社，1990的第5巻第25.2章。根據(jù)所治療的宿主和特定的給藥途徑，與一種或多種賦形劑組合形成單一劑型的活性成分的量有必要有所不同。例如人口服制劑一般含有例如0.5mg-2g的活性成分，它與可在占總組合物約5%-約98%重量間變化的適當(dāng)和合適量的賦形劑混合。劑量單位形式一般會含有約1mg-約500mg的活性成分。關(guān)于給藥途徑和劑量方案的進(jìn)一步的信息，讀者可參考綜合藥物化學(xué)(CorwinHansch;編輯委員會主任)，Pergamon出版社，1990的第5巻第25.3章。根據(jù)熟知的藥品原則，根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，動物或患者的年齡和性別和給藥途徑，式I化合物的治療或預(yù)防目的的劑量大小自然會有所不同。如上所述，式I化合物可用于治療單獨或部分由于大鼠法尼基化影響的疾病或醫(yī)學(xué)病癥。為治療或預(yù)防目的采用式I化合物時，假如需要以分劑量給藥，其給藥的日劑量一般在例如每千克體重接受0.5mg-75mg的范圍。一般說來，當(dāng)采用腸胃外途徑時，給藥劑量更低。因此，例如對靜脈內(nèi)給藥，一般會采用例如0.5mg-30mg每千克體重的劑量范圍。類似地，對于經(jīng)吸入給藥，會采用例如0.5mg-25mg每千克體重的劑量范圍。然而，優(yōu)選經(jīng)口給藥。材料和方法蛋白純化才艮才居J.S.Oliveira等,Prafe/w5"xpre^/ow尸wnyca"ow,2001,22，430-435提出的方案，制備結(jié)核桿菌莽草酸激酶(MtSK)蛋白。將編碼結(jié)核桿菌fMycc^arfen'wmfwZ)ercw/os/^莽草酸激酶(MtSK)的基因-aroK,Rv2539C)克隆至pET15b質(zhì)粒中，以便組氨酸標(biāo)記被導(dǎo)入至N-端，然后到凝血酶分裂部位(20氨基酸N-端標(biāo)記)。37。C下，將用該質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的大腸桿菌(Eco//)BL21(DE3)細(xì)胞在Luria肉湯培養(yǎng)基中生長，直到OD咖nm達(dá)到0.6。通過加入lmMIPTG，然后于20。C溫育過夜，誘導(dǎo)MtSK的表達(dá)。經(jīng)超聲將細(xì)胞裂解，采用金屬離子親合柱(得自QIAGEN的Ni-次氮基乙酸(NTA))純化存在于細(xì)胞溶質(zhì)組分中的His-標(biāo)記的Mtsk。用凝血酶處理純化的蛋白，并用親合柱再純化。再純化后，蛋白純度為95%。酶實驗用偶聯(lián)測定法測量結(jié)核桿菌fMyco^cten'wmrt^wcw/as/W莽草酸激酶(MtSK)的活性，其中，采用丙酮酸激酶(PK)和乳酸脫氫酶(LDH)檢測經(jīng)ATP水解形成莽草酸磷酸酯之后所形成的ADP。在340nm監(jiān)控PK-LDH活動期間NADH氧化為NAD。100微升實驗混合物中含有100mMTris.Cl,pH7.5,100mMNaCl,5mMMgCl2,0.001%w/vBrij35，0.2mMATP,0.4mM莽草酸，1mM磷酸烯醇丙酮酸，0.15mMNADH,2U/mlPK-LDH和200ng/mlMtSK蛋白。室溫下，在96孔半面積微量滴定板(CoraingInc.)中進(jìn)行實驗,和用Spectramax(MolecularDevicesInc.)分光光度計測量OD34qnm。取0分鐘時的最初讀數(shù)和60分鐘結(jié)束時的最終讀數(shù)。用最初和最終OD34onm間的差來計算活性。當(dāng)在以上酶實驗中測試時，所有示例性化合物的ICso都小于20拜?，F(xiàn)在參考下列實施例，來舉例說明而非限制本發(fā)明。實施例l7V-[6-(2,5-二氫-3-曱基-5-氧代-1払吡唑-1-基)-3-吡紐-3-曱氧基笨璜酰胺步驟A:2-肼基-5-硝基吡啶鹽酸鹽在250mL圓底燒瓶中，將肼水合物(3.15g,3.07mL,63.07mmol)加到2-氯-5-硝基(nito)吡啶懸浮液(5g,31.53mmol)。懸浮液轉(zhuǎn)變?yōu)榫G色溶液。幾分鐘內(nèi)，開始出現(xiàn)綠色沉淀。室溫下攪拌混合物2h。用真空泵過濾固體，用乙醇洗滌，再真空干燥，得到亮綠色固體的標(biāo)題化合物(5.5g,91%)。MS(ES+):154;&NMR(DMSO-d6,ppm):S4.70(brs,3H),6.80(brs,1H),8.18(s,1H),8.88(s,1H),9.23(s,1H).步驟B:1，2-二氬-5-曱基-2-(5-硝基-2-吡^)-3好-吡唑-3-酮在80mLCEM微波反應(yīng)管中，將乙酰乙酸乙酯(4.56g,4.4mL,35.03mmol)加至乙醇(25mL)中的2-肼基-5-硝基吡啶鹽酸鹽(4.5g,23.61mmol)懸浮液中。室溫下攪拌混合物15分鐘，再150。C下，微波(150W)加熱45分鐘。在反應(yīng)混合物中觀察到黃色晶狀沉淀。然后于水浴中冷卻，過濾結(jié)晶，用冷乙醇洗滌并真空干燥，得到黃色晶狀固體的標(biāo)題化合物(3.8g,73%)。MS(ES+):220.1;力NMR(DMSO-d6,S卯m):S2.20(s,3H),5.19(s,1H),8.68(s,2H),9.21(s,1H),12.38(brs,1H).步驟C:2-(5-JL^-2-吡^)-l,2-二氫-5-甲基-3F-吡唑-3-酮在40psiH2下，將含有冰醋酸(3mL)和10%Pd-C(0.5g)的甲醇(30mL)中的來自步驟B(3.0g,13.64mmol)的中間體懸浮液氫化2.5h。經(jīng)硅藻土⑧床過濾反應(yīng)混合物，除去Pd-C。用含5%乙酸的曱醇徹底洗滌硅藻土⑧床。合并濾液，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留的漿狀團(tuán)塊懸浮于乙酸乙酯(20mL)并用己烷(100mL)稀釋。得到晶狀黃色固體的懸浮液。攪拌10min，過濾固體，用己烷洗滌并真空干燥，得到帶淡綠色的黃色晶狀固體的所需要的化合物(2.3g,89%)。MS(ES+):190.1;&NMR(DMSO-d6,ppm):52,12(s,3H),5.21(s,1H),5.38(brs,2H),7.15(dd,1H),7.71(s,1H),7.75(d,1H),12.00(brs,1H).步驟D:7V-[6-(2,5-二氫-3-甲基-5-氧代-li7-吡唑-l-基)-3-吡啶基l-3-甲氧基苯磺酰胺在10mL反應(yīng)管中，將吡啶(lmL)加至2-(5-氨基-2-吡咬基)-1,2-二氫-5-甲基-3//-吡唑-3-酮(0.19g,1mmol)的2mL二氯甲烷溶液中。冷卻混合物至0。C。向冷混合物中逐滴加入3-曱氧基苯磺酰氯(0.21g,1mmol)。0。C下攪拌反應(yīng)混合物3h。再用二氯曱烷(20mL)稀釋，用10%鹽酸(2x10mL)、水(2x10mL)和鹽水(10mL)洗滌。干燥(Na2S04)萃取物，真空蒸發(fā)溶劑。使殘余物溶解于甲醇(5mL)。向溶液加入10%氫氧化鈉溶液(2mL)。攪拌混合物過夜。再用水(10mL)稀釋，用水醋酸酸化。真空過濾沉淀出的固體，用冷水洗滌，真空干燥。使粗固體懸浮于乙酸乙酯(10mL)，再超聲處理幾分鐘。過濾，經(jīng)乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到淺棕色固體的標(biāo)題化合物(62%)。MS(ES+):361.1;!HNMR(DMSO-d6,ppm):$2.1(s,3H),3.75(s,3H),5.05(s,lH),7.2(m,3H),7.45(m，1H),7.55(m,IH),8.05(s,IH),8.3(d,1H),10.35(s,1H),11,95(s,1H).采用適當(dāng)?shù)脑?，用與實施例l相同的方法，制備下面列出的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>基)-lH-吡唑-1-基]-3-吡啶基]4-氟-7.1隱7.3機(jī)5H),7.5-7.7(叫3H),7.9-8.0(m,1H),8.1(s，1H),8.3-8.4"1H),10.5(s,1H),11.6(s,1H)實施例464-曱基-N-6-(3-曱基-5-氧代-2，5-二氬-lH-吡唑-l-基)吡啶-3-基I苯曱酰胺這里采用來自以上實施例1中步驟C的中間體。步驟D:iV-6-(2，5-二氫-3-甲基-5-氧代-l/T-吡唑-l-基)-3-吡啶基]-4-甲基苯甲酰胺o在10mL熱反應(yīng)管中，在二氯曱烷(5mL)中使4-曱基苯曱酸(0.13g,1.0mmol)、EDCI.HC1(0.23g,1.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.15g,1.2mmol)共同混合。攪拌混合物30分鐘，得到澄清溶液。向攪拌下的溶液加入來自步驟C的中間體(0.19g，lmmo1),攪拌反應(yīng)混合物15h。真空過濾沉淀出的固體，用冷二氯甲烷洗滌。使粗固體懸浮于乙酸乙酯(10mL)，超聲處理幾分鐘。過濾，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(O.llg,36%)。1HNMR:(DMSOD6,Sppm):2.15(s,3H),2.40(s,3H),5.09*,5.55*(brs,1H)，7.35(d,2H),7.70-7.88*，8.15-8.50*(m,2H)，7.9(d,2H),8.85(s,1H),10.40(brs,1H),12.00(brs,1H).(*旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)MS(ES+)308.1采用適當(dāng)?shù)脑?，用與實施例46相同的方法，制備下面列出的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>N-[6-(3-曱基-5-氣代-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)吡。定-3墨基PK三氟甲基)苯曱酰胺8.40(s,2H),8.75*,8.85*(s,IH),10.60*,10.75*(brs,1H),12.00(brs,1H)(DMS0D6,ppm):S2.10(s,3H),5.00*,5.40*(brs,1H),7.70*,8.18*(d,lH),7.90(d,2H),8.15(d,2H),8.25-8.45(m,1H),8.75*,8.85*(s,1H),10.65*,10.75*(brs,IH),12.00(brs,m)N-[6-(3-曱基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)吡咬-3-基H-(三氟曱氧基)苯甲酰胺(DMSOD6,ppm):S2.15(s,3H),5.10*,5.45*(brs,1H),7.58*,7.75*(d,1H),8.10*,8.20*(d'3H),8.35*,8.45*(d,m),8.75*,8.85*(s,1H),10.55*,10.70*(brs,H),2.00(brs,1H)4-(二甲基氨基)^-[6-(3-曱基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑小基)吡啶-3-基]苯曱酰胺(DMSOD6,ppm):S2.05*,2.15*(s,3H),2.95(s,6H),5.00*,5.40*(brs,1H),6.72(d,2H),7.65*,8.15*(d,1H),7.85(d,2H),8.20-8.35(m,1H),8.75*,8.80*(s,〗H),0.00*,10.18*(brs,1H)'11.90*,12.00*(brs,1H)2-甲氧基-N-[6-(3-曱基-5-氧代-2,5-二氫-1H-吡唑-l-基)吡咬-3-基]苯甲酰胺(DMSOD6,ppm):S2.11*,2.19*(s,3H),3.900,3H),5.09*,5.45*(brs,1H),7.05(t,1H),7.20(d,1H),7.50(t,1H),7.65(d,1H),7.75*,8.15(d,1H),8.30*,8.40*(d,1H),8.75*,8.85*(s,1H),10.30*,10.45*(brs,1H),12.00Cbrs,H)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實施例621，2-二氫-5-甲基-2-{6-[[4-(三氟曱氧基)苯基I曱氧基-3-噠溱基}-3及-吡峻-3-酮步驟A:(;3Z)J-l(6-氯-3-喊嘹基)亞肼基I-丁酸，乙酯在100mL圓底燒瓶中，將乙酰乙酸乙酯(3.24g,3.15mL,24.90mmol)加至攪拌下的3-氯-6-肼基噠。秦(3g,20.75mmol)的乙醇(25mL)懸浮液中。幾分鐘后，混合物變得很稠并難以攪拌。室溫下保持lh。用冷凍過的乙醇(20mL)稀釋稠懸浮液，用泵過濾。用冷凍過的乙醇(20mL)洗滌固體，真空干燥，得到帶微黃色的棕色晶狀固體的標(biāo)題化合物(3.00g,56%)。在濃縮到小體積后，可從濾液中回收另一批產(chǎn)物(0.5g)。1HNMR(CDC13):S1.30(t,3H)，2.15(s,3H),3.38(s,2H),4.22(q:2H),7.28(s,1H),7.40(d,1H),7.62(d,1H),8.80(brs,1H).步驟B:2-(6-氯-3-噠溱基)-l,2-二氫-5-甲基-3i7-吡唑-3-酮在100mL圓底燒〗f瓦中，一次性向來自步驟A的中間體(2.18g,8.43mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入KO氾u(1.13g,10.11mmol)。黃色溶液立即轉(zhuǎn)變?yōu)樯罹G色，且深綠色沉淀開始出現(xiàn)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物3h。真空除去溶劑。將殘余物溶于水(25mL)中，并用乙醚(30mL)萃取。冷卻水層，用冰醋酸酸化。觀察到淺黃色沉淀。用泵過濾，用冷水洗滌。真空干燥，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(1.78^93%)。1HNMR(DMSOD6,ppm):S2.20(s,3H),5.18(s,1H),7.98(d,1H)，8.78(d,1H),12,55(brs,1H).步驟C:1,2-二氫-5-曱基-2-{6-[[4-(三氟甲氧基)苯基甲氧基-3-峻溱基卜3H畫'比喳畫3-酮在20mL熱反應(yīng)管中,使來自步驟B的中間體(0.15g,0.71mmol)、4-(三氟甲氧基)苯甲醇(0.55g,0.29mmol)、KOfBu(0.32g,0,29mmol)于無水THF(10mL)中混合，將混合物回流15h。再用水(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用乙醚(3x20mL)萃取。然后用冰醋酸酸化水層。真空過濾沉淀出的固體，用水洗滌，干燥。采用3%甲醇/二氯曱烷作為洗脫液，用硅膠柱層析法純化粗固體(約0.25g)，隨后用曱醇重結(jié)晶，得到白色晶狀固體的標(biāo)題化合物(0.09g,35%)。1HNMR(DMS0D6,5ppm):2.19(s,3H),5.15(s,1H),5.65(s,2H),7,50(d,2H),7.53(d,1H),7.62(d,2H),8,64(d,1H),12.38(brs,1H)采用適當(dāng)?shù)脑?，用與實施例62中的相同的方法，制備下面列出的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯id="icf0001"file="S2006800384908C00011.gif"wi="46"he="58"top="62"left="93"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中G1和G2獨立選自C或N，且包含它們的芳環(huán)任選進(jìn)一步被一個或兩個C1-6烷基取代，Y是O、N或C＝O，R1是H或C1-6烷基，R2是H或C1-6烷基；C6-10芳基-C1-6烷基-、C6-10雜芳基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷氧基-、C6-10雜芳基-C1-6烷氧基-或被1或2個C1-4烷基取代的-N；R3是H、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-或C6-10雜芳基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷氧基-、C6-10雜芳基-C1-6烷氧基-或被1或2個C1-4烷基取代的-N；R4是H或C1-6烷基，只是在其中Y是O或C＝O時，R4不存在，R5是C1-6烷基、C5-10芳基、C5-10雜芳基、C5-10芳基-C1-6烷基-、C5-10雜芳基-C1-6烷基、SO2-C5-10芳基或SO2-C5-10雜芳基、C＝O-C5-10芳基或C＝O-C5-10雜芳基，且當(dāng)Y是C＝O時，則還為-NH-C5-10芳基或-NH-C5-10雜芳基，其中雜芳基含有獨立選自N、O或S的1-3個雜原子，和其中各芳基或雜芳基任選被獨立選自以下的1-3個基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、NO2、氨基、二-C1-6烷基氨基、苯基或CN。2.權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯，其中Y是N，和R5是任選取代的C(K))-C5—K)芳基或C(-O)-Cwo雜芳基。3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯，其中Y是N，和R5是任選取代的S02-Cwo芳基或S02-C5-o雜芳基。4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯，其中Y是O，和R5是任選取代的Cwo芳基-CM烷基-或C6.w雜芳基-Ci—4坑基漏。5.權(quán)利要求l的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯，其中R2是Cw烷基。6.權(quán)利要求1-5中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯用于人或動物體治療的治療方法中。7.—種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求l-5中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯，以及組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。8.—種治療分枝桿菌結(jié)核的方法，所述方法包括給予人或動物有效量的權(quán)利要求1-5中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯。9.一種制備權(quán)利要求1-5中任一項的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯的方法，所迷方法包括(i)其中Y是N，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，通過使其中R1、R2、R3、R4、Gi和G2如式(I)所定義的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>與式(III)化合物反應(yīng)，R5-S02-Z(III)其中RS如式(I)所定義，和其中Z是離去基團(tuán)；或者(ii)其中Y是C二O，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，通過使如上定義的式II化合物，與式(IV)化合物反應(yīng)，R5-CO-Z(IV)其中RS如式(I)所定義，和其中Z是離去基團(tuán)；或(iii)Y是O,在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，通過使其中R1、R2、R3、G!和Gs如式(I)所定義，其中Z是離去基團(tuán)的式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(V)與其中115如式(1)所定義的式(VI)化合物反應(yīng)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>隨后，如希望或需要，將任何取代基轉(zhuǎn)化為定義的另一種取代基。全文摘要可用于治療分枝桿菌結(jié)核(M.tb)的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或可體內(nèi)水解的酯。文檔編號C07D403/04GK101291923SQ200680038490公開日2008年10月22日申請日期2006年8月16日優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日發(fā)明者B·S·班多德卡,S·施米特申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司