專利名稱：：作為脂肪酶和磷脂酶抑制劑的氨基甲?；讲⑷蜓苌锏闹谱鞣椒ㄗ鳛橹久负土字敢种苿┑陌被鶗貂；讲⑷蜓苌锉景l(fā)明涉及式I的苯并三唑衍生物、其可藥用鹽以及它們作為藥物的用途。已知苯并三唑類可用于多個(gè)領(lǐng)域，例如，光化學(xué)(US4，255，510，Kodak)或作為食欲肽(orexin)拮抗劑(WOO2/090355，SKB)。而且，制備苯并三唑類的合成方法由Katritzky等人報(bào)道于有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1997，62,4155-4158中。還已知氨基甲酸酯類可作為脂肪酶抑制劑，例如，參見在PaulWoolley的ShamkantPatkar等人，SteffenB.Petterson(編者)月旨肪酶(Lipase)(1994)207-227、WO03/051842或WO2004/035550。本發(fā)明的目的是提供可抑制內(nèi)皮脂肪酶的化合物。本發(fā)明涉及式I的氨基甲?；讲⑷蜓苌铩⑵浠プ儺悩?gòu)形式以及它們的生理學(xué)上的可耐受的鹽其中各含義如下W為-(C喝-、-SO畫、-SOr;Rl為(Cs-d6)-烷基、(Cs-d2)-環(huán)烷基、X-芳基、X-雜芳基、X-(Cs-d2)-環(huán)烷基或(Crd4)-雙環(huán)，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雙環(huán)可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次或多次卣素、(d-C"-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、(C廣C6)-烷基巰基、氨基、(C廣C6)-烷基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、單-(d-C6)-烷基氨基羰基、二-(<:2-<:8)-烷基氨基羰基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C6)-烷基羰基、Ri(I)氰基、硝基、三氟曱基、三氟甲氧基、(C廣C6)-烷基磺?；被酋；?，并且奸被Y-芳基、Y-雜芳基、Y-(CVd2)-環(huán)烷基單次取代，其中芳基、雜芳基或環(huán)烷基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次至三次卣素、(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、(CVC6)-烷基巰基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、單-(<:1-<:6)-烷基氨基羰基、二-(CrCs)-烷基氨基羰基、(cvc6)-烷氧基羰基、(C廣Q)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟曱基、三氟曱氧基、(d-C6)-烷基磺酰基、M磺?；?；X為可被以下基團(tuán)取代一次或多次的(d-C3)-亞烷基，所述基團(tuán)為鹵素、(C廣QO-烷基、羥基或三氟甲基；Y為鍵、(C廣C3)-亞烷基、-O-、-NH-;R2、R3、R4、R5,同或不同地為氫、卣素、(C廣C6)-烷基、(d-C3)-鹵代烷基、(d-C3)-k氧基-(C廣C3)-亞烷基、羥基、苯氧基、NR6R7、氰基、硝基、COOR6、CO-NR6R7、-S-R6、SO畫R6、-S02-R6、氨基磺?；?、五氟硫烷基、芳基、雜芳基、O-雜芳基、(C3-C12)-環(huán)烷基、CO-R6、CO-NR6R7、OCO-NR6R7、O-CCKd-Cs)-亞烷基畫CO-0-(C廣C6)-烷基、O-CCKd-Q)-亞烷基-CO-OH、0-CO-(d-Q)-亞烷基-CO-NR6R7或者未取代的或單氟或多氟取代的(C,-C6)烷氧基；R6、R7相同或不同地為氫、(C廣C6)-烷基、爺基。優(yōu)選如下的式I化合物，其中R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、卣素、(C廣C6)-烷基、(d-C3)-卣代烷基、(d-C3),烷氧基-(d-C3)-並烷基、羥基、苯氧基、NR6R7、氰基、硝基、COOR6、CO-NR6R7、畫S畫R6、-SO-R6、-SOrR6、氨基磺?；?、五氟石充烷基、CO-R6、CO-NR6R7、0-CO-NR6R7、0-CO-(C廣C6)-亞烷基-CO-0-(Q-C6)-烷基、0-CO-(C廣C6)-亞烷基畫CO畫OH、0-CO-(C廣C6)-亞烷基曙CO-NR6R7或者未取代或單氟或多氟取代的(d-C6)-烷氧基。優(yōu)選如下的式I化合物，其中w為-(c-o)-。更優(yōu)選如下的式I化合物、其互變異構(gòu)形式以及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽，其中W為國(C-O)-;Rl為(Od6)-烷基、(CVd2)-環(huán)烷基、X-芳基、X-雜芳基或(CrC")-雙環(huán)，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雙環(huán)可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次或多次面素、(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、(CVC6)-烷基巰基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、二-(C2-Cu)-烷基氨基、單-(d-C6)-烷基氨基羰基、二-(QrCs)-烷基氨基羰基、(d-C6)-烷氧基羰基、(C廣C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(d-C6)-烷基磺?；被酋；?，并且可被Y-芳基、Y-雜芳基、Y-(QrCu)-環(huán)烷基單次取代，其中芳基、雜芳基或環(huán)烷基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次至兩次卣素、(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、(CrC6)-烷氧基羰基、(C廣C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟曱基、三氟甲氧基；X為-CHr，其可被卣素、甲基或羥基單次取代；Y為鍵、-O畫、-NH-;R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、卣素、(C廣C6)-烷基、三氟曱基、羥基、氨基、氰基、苯氧基、(C廣C6)-烷基羰基、(CVC6)-烷基磺酰基、五氟疏烷基或者未取代的或單氟或多氟取代的(C廣C3)-烷氧基。特別優(yōu)選的式I化合物、其互變異構(gòu)形式以及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽是如下那些，其中W為-(C-O)-;Rl為(CVd2)-烷基、X-苯基、X-雜芳基或雙環(huán)，其中芳基、雜芳基或雙環(huán)可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次或多次卣素、(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷氧基、羥基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟曱氧基、(C廣C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?，并可被Y-苯基、Y-雜芳基單次取代，其中苯基或雜芳基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次至兩次卣素、(CVQ)-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、氨基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；X為-CH2-，其可被氟、曱基或羥基取代；Y為鍵；R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、囟素、(C廣C6)-烷基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基、苯氧基、(d-C6)-烷基羰基或者未取代的或單氟或多氟取代的(d-C3)-烷氧基。極特別優(yōu)選的式I化合物、其互變異構(gòu)形式以及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽為如下那些，其中W為-(C二O)-;n=l或2，其中苯基、雜芳基或式Ia雙環(huán)可優(yōu)選被下列基團(tuán)取代一次或多次面素、(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、(C廣Q)-烷氧基羰基、(C廣C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(d-C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?，并且可被Y-苯基、Y-雜芳基單次取代,其中苯基或雜芳基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一至兩次卣素、(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、氨基、(C廣C6)-烷氧基羰基、(C廣C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；X為-CH2-，其可被氟、甲基或羥基取代；Y為鍵；R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、卣素、(C廣C6)-烷基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基、苯氧基、(d-C6)-烷基羰基或者未取代的或單氟或多氟取代的(C廣C3)-烷氧基。為(CVd2)-烷基、X-苯基、X-雜芳基或式Ia的雙環(huán)更極特別優(yōu)選的式I化合物是如下那些，其中W為-(C-O)畫；Rl為(CrCs)-烷基、X-苯基、X-雜芳基或式Ia的雙環(huán)、；n、;，n=l或2，其中苯基、雜芳基或式Ia雙環(huán)可優(yōu)選被下列基團(tuán)取代一次或多次卣素、(C廣C6)-烷基、(。-C6)-烷氧基、羥基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C'6)-烷基羰基、氛基、硝基、三氟甲基、三氟曱氧基、(d-C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?，并可被Y-苯基、Y-雜芳基單次取代，其中苯基或雜芳基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一至兩次鹵素、(C廣C6)-垸基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、氨基、(C廣C6)-烷氧基羰基、(C廣Cs)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；X為-CHr，其可被甲基取代；Y為鍵；R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、卣素、(C廣C6)-烷基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基、苯氧基、(d-C6)-烷基羰基或者未取代的或單氟或多氟取代的(d-C3)-烷氧基。尤其特別優(yōu)選保護(hù)的式I下化合物是如下那些，其中W為-(C-O)畫；Rl為(CVC8)-烷基、X-苯基、X-噻吩基、X-呋喃、X-苯并噻吩基、茚滿基、四氫萘基，其中苯基、噻吩基、呋喃、苯并噻吩基、茚滿基或四氫萘基可被以下基團(tuán)取代一次、兩次或三次F、Cl、Br、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、羥基、CO-OCH3、CO-CH3、氰基、硝基、三氟曱基、三氟甲氧基，并可被以下基團(tuán)單次取代Y-苯基、Y-噢吩基、Y-吡啶基、Y-吡唑基，其中苯基、噻吩基、吡啶基或吡唑基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次至兩次F、Cl、Br、曱基、甲氧基、羥基、氨基、CO-OCH3、CO-CH3、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基；X為-CH2-，其可被甲基取代；Y為鍵；R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、F、Cl、曱氧基、三氟曱基、氛基、笨氧基o尤其極特別優(yōu)選的式I化合物是如下那些，其中W為-(C-O)畫；Rl為己基、X-苯基、X-噻吩基、X-呋喃、X-苯并噻吩基或茚滿基，其中苯基、噻吩棊、X-呋喃、X-苯并噻吩基可被以下基團(tuán)取代一次或兩次F、Cl、Br、甲基、異丙基、甲氧基、氰基、三氟甲基，并且可被以下基團(tuán)單次取代Y-苯基、Y-瘞汾基、Y-p比吱基、Y-吡哇基，其中苯基可被C1取代；為-CH2-，其可被甲基取代；XYR2R3R4R5為氫、F、Cl;為氫、F、Cl、曱氧基、為氫、F、Cl、甲氧基、為氫、F、Cl;還特別優(yōu)選如下式I化合物:R2、R3、R5為氫；且R4不是氫；或R2、R4、R5為氫；且R3不是氫。三氟甲基、氰基、苯氧基;三氟曱基、氰基、苯氧基;其中還特別優(yōu)選如下式I化合物，其中R2、R3、R4、R5為氫；本發(fā)明涉及其鹽、外消旋物、外消旋混合物以及純的對(duì)映異構(gòu)體形式的式I化合物，還涉及其非對(duì)映體和它們的混合物。取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7中的烷基基團(tuán)可為直鏈或支鏈的。例如可以提及的是曱基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基和十二烷基。鹵素為氟、氯、溴或碘，尤其是氟或氯。卣代烷基指被卣素單次或多次取代的烷基基團(tuán)。芳基基團(tuán)指苯基或萘基基團(tuán)。芳基基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)單次或多次取代，所述基團(tuán)例如F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、N02、CN、COOH、COO(C'-C6)烷基、CONH2、CONH(d-C6)-烷基、CON[(C廣C6)烷基h、(C3-d。)-環(huán)烷基、(d-do)-烷基、(QrC6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、0-(d-C6)-烷基、CO-(C廣C6)-烷基、OCO-(C廣C6)-烷基、0畫CO-(C廣C6)-芳基，P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(C廣C6)-烷基、S02N[(C廣C6)-烷基l2、S-(C廣C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(d-C6)-烷基、SO-(CH2、-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO;r(d-C6)-烷基、S02-(CH2V芳基、S02-(CH2)n-雜環(huán)、S02NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環(huán)、S02-N(C廣C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SCV^d-Cs)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、S02-N((CH2)『芳基)2、S02-N((CH2)n-(雜環(huán))2、NH畫(CH2)n-芳基、NH-(CH2)n-雜環(huán)、N((C廣C6)-烷基)(CH2V芳基、N((C廣C6)-烷基)(CH2V雜環(huán)，C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C廣C6)曙烷基、N((C廣C6)誦烷基)2、NH-CO-(C廣C6)-烷基、NH畫COO-(C廣C6)國烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH^d-C^)-烷基、NH-CO-NH畫芳基、NH陽CO-NH-雜環(huán)、芳基、O-(CBbV芳基、0-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可為0-6，其中芳基基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)可被以下基團(tuán)取代一次至三次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d畫C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、NH2、NH(d灣C6)畫烷基、N((C廣C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(d-C6)-烷基、CONH2。雜環(huán)為含有5-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系中至少一個(gè)原子為選自N、O和S的雜原子。該定義還包括其中所述雜環(huán)與苯核稠合的環(huán)系統(tǒng)。雜芳基為含有5-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系中至少一個(gè)原子為選自N、O和S的雜原子。該定義還包括包含稠合的苯核的環(huán)系統(tǒng)。適當(dāng)?shù)?雜芳環(huán)"或"雜芳基基團(tuán)"例如為苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并^悉唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異哺、唑基、苯并異漆唑基、喹啉基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基、1，2，3-噴、二唑基、1,2，4-嗜、二唑基、1，2，5-5惡二喳基、1，3，4-嗜、二唑基、嘧^^基、p比漆基、吡唑基、吡淀基、吡咯基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1,3，4-噢二峻基、噢吩基。優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)為噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、吡咬基、吡唑基；特別優(yōu)選噻吩基、呋喃基和苯并噻吩基；尤其優(yōu)選噻吩基。雜芳基基團(tuán)可被適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)單次或多次取代，所述基團(tuán)例如F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、N02、CN、COOH、COO(C廣C6)烷基、CONH2、CONH(d-C6)-烷基、CON[(C廣C6)垸基2、(C3-do)-環(huán)烷基、(d-C^)-烷基、(QrC6)畫鏈烯基、(C2畫C6)-炔基、0-(C廣C6)畫烷基、CO-(C廣C6)-烷基、OCO-(C廣C6)-烷基、0-CO-(C廣C6)-芳基，P03H2、S03H、S02-NH2、S02Ntl(C廣C6)-烷基、S02N[(C廣C6)-烷基2、S-(C廣C6)-烷基、S-(CH2、-芳基、S-(CH2V雜環(huán)、SO-(C廣C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO畫(CH2V雜環(huán)、SOHC廣C6)-烷基、SOHCH2V芳基、S02-(CH2)n-雜環(huán)、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環(huán)、S02-N(CrC6)-烷基)(CH2)n-芳基、SOrN(CrC6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、S02-N((CH2)『芳基)2、S02-N((CH2、-(雜環(huán))2、NH-(CEbV芳基、NH-(CH2)n-雜環(huán)、N((d-C6)-烷基)(CH2V芳基、N((C廣C6)-烷基)(CH2V雜環(huán)，C(NH)(NH2)、NH2、NH-(CrC6)-烷基、N((d-C6)-烷基)2、NH畫CO-(C廣C6)曙烷基、NH-COO-(C廣C6)-烷基、NH畫CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH畫COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(d畫C6)誦烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、芳基、0-(CH2V芳基、0-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可為0-6，其中芳基基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)可被以下基團(tuán)取代一次至三次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d畫C6)-烷基、(d-C6)-烷基、NH2、NH(d-C6)-烷基、N((C廣C6)畫烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(d-C6)畫烷基、CONH2。環(huán)烷基基團(tuán)指包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其為飽和或部分不飽和的有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵)，且其僅包含碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基或金剛烷基。環(huán)烷基基團(tuán)可以被適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)單次或多次取代，所述基團(tuán)例如F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、N02、CN、COOH、COO(C廣C6)烷基、CONH2、CONH(C廣C6)-烷基、CON[(C廣C6)烷基2、(CVd。)-環(huán)烷基、(C廣do)-烷基、(C2-C6)畫鏈烯基、(C2畫C6)-炔基、0國(d-C6)-烷基、CO-(C!畫C6)曙烷基、0-CO-(d-C6)-烷基、0-CO-(d-C6)-芳基，P03H2、S03H、S02-NH2、S02NH(d-C6)國烷基、S02N[(d-C6)-烷基2、S-(C廣C6)-烷基、S-(CH2V芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(d-C6)-烷基、SO畫(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SOHC廣C6)-烷基、SOHCH2)n-芳基、S02(CH2)n-雜環(huán)、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環(huán)、SOrWd-Q)-烷基)(CH2)n-芳基、S02-N(CrC6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、S02-N((CH2V芳基)2、S02-N((CH2)『(雜環(huán))2、NH-(CH2)n畫芳基、NH-(CH2)n-雜環(huán)、N((C廣C6)-烷基)(CH2V芳基、N((C廣C6)-烷基)(CH2V雜環(huán)，C(NH)(NH2)、NH2、NH-(Q-C6)-烷基、N((d-C6)-烷基)2、NH-CO誦(d-C6)-烷基、NH誦COO醫(yī)(CrC6)-烷基、NH曙CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C廣C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、芳基、0-(CH2)n芳基、0-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可為0-6，其中芳基基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)可被以下基團(tuán)取代一次至三次F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(CrC6)畫烷基、NH2、NH(dHP6)-烷基、N((C廣C6)-烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)畫烷基、CONH2。雙環(huán)是含有8-14個(gè)環(huán)原子的部分不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)，其僅有碳原子作為環(huán)原子?？梢蕴峒暗膶?shí)例為四氫萘基、a或P-四氫萘酮、茚滿基或茚滿-l-酮基基團(tuán)。優(yōu)選的雙環(huán)基團(tuán)為四氫萘基和茚滿基。雙環(huán)基團(tuán)可以被適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)單次或多次取代，所述基團(tuán)例如F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、N02、CN、COOH、COO(d-C6)烷基、CONH2、CONH(C廣C6)-烷基、CON[(d-C6)烷基2、(C3-dn)-環(huán)烷基、(CVd。)-烷基、(QrC6)-鏈烯基、(CVC6)-炔基、0-(d-C6)-烷基、CO-(d-C6)-烷基、OCO-(C廣C6)-烷基、OCO-(d-C6)-芳基，P03H2、S03H、SOrNH2、S02NH(C廣C6)-烷基、S02N[(C廣C6)-烷基2、S-(C廣C6)-烷基、S-(CH2)^芳基、S-(CH2)"曙雜環(huán)、SCMd-Q)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)『雜環(huán)、SO;r(C廣C6)-烷基、SOHCH2)n-芳基、S02-(CH2)n-雜環(huán)、S02-NH(CH2)n-芳基、S02-NH(CH2)n-雜環(huán)、S02-N(C畫C6)-烷基)(CH2)n-芳基、S02-N(CrC6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、S02-N((CH2V芳基)2、S02-N((CH2)『(雜環(huán))2、NH-(CH2)『芳基、NH-(CH2)n-雜環(huán)、N((d-C6)-烷基)(CH;jV芳基、N((C廣C6)-烷基)(CH2V雜環(huán)，C(NH)(NH2)、NH2、NH國(C廣C6)曙烷基、N((C廣C6)-烷基)2、NH-CO-(d畫C6)-烷基、NH畫COO-(d-C6)-烷基、NH畫CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH誦COO-芳基、NH國COO-雜環(huán)、NH-CO-NH曙(C廣C6)畫烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、芳基、0-(CH2)n芳基、0-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可為0-6，其,中芳基基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)可被以下基團(tuán)取代一次至三次F、Cl、Br、I、Ott、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷基、NH2、NH(C廣C6)-烷基、N((C廣C6)曙烷基)2、S02-CH3、COOH、COO-(C廣C6)-烷基、CONH2。由于藥學(xué)上可接受的鹽在水中的溶解度大于初始或堿性化合物在水中的溶解度，所以它們尤其適于醫(yī)藥用途。這些鹽必須具有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明的化合物的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的酸加成鹽為下列無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；所述有機(jī)酸例如，醋酸、苯磺酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、羥基乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、曱磺酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸和酒石酸。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的堿鹽為銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-l，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。含有藥學(xué)上不可接受的陰離子的鹽例如三氟乙酸鹽等，可作為制備或純化藥學(xué)上可接受的鹽的有用中間體和/或用于非治療用途例如體外用途，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。文中所用的術(shù)語"有生理學(xué)功能的衍生物"指的是式I的本發(fā)明化合物的任何生理學(xué)上的可耐受的衍生物，例如酯，一旦將其給予哺乳動(dòng)物例如人類可以形成(直接或間接)式I化合物或其活性代謝物。有生理學(xué)功能的衍生物還包括本發(fā)明化合物的前藥，例如H.Okada等在化學(xué)和藥學(xué)通訊(Chem.Pharm.Bull.)，1994，42,57-61中所描述。這些前藥可在體內(nèi)代謝為本發(fā)明化合物。這些前藥本身可以有活性或無活性。本發(fā)明的化合物也可以以各種多晶型的形式存在，例如以無定形和結(jié)晶的多晶型形式存在。本發(fā)明化合物的所有多晶型的形式涵蓋于本發(fā)明框架之內(nèi)并且是本發(fā)明的另一個(gè)方面。下文中所有涉及"式I化合物"處均指如上所述的式I化合物及其如本文所述的鹽、溶劑合物和有生理學(xué)功能的衍生物。用途式I的本發(fā)明化合物具有令人驚奇的對(duì)內(nèi)皮脂肪酶(EL)的抑制作用。EL優(yōu)選的底物是具有抗動(dòng)脈粥樣硬化活性的HDL。HDL水平的降低導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和其后遺癥例如代謝綜合征和冠心病的惡化。因此抑制EL應(yīng)當(dāng)可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化病癥。式I的本發(fā)明化合物還可能具有甘油三酯脂肪酶抑制作用。另外還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于其它脂肪酶，例如激素敏感性脂肪酶(HSL)而言，式I的本發(fā)明化合物的抑制作用是選擇性的。該類化合物特別適于治療和/或預(yù)防1.脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙2.肌細(xì)胞、脂細(xì)胞和肝細(xì)胞胰島素敏感性病癥(胰島素抵抗)-代謝綜合征3.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相關(guān)后遺癥的預(yù)防。在本文中特別是一高血糖癥，畫改善胰島素抵抗，-改善葡萄糖耐量，-保護(hù)胰臟P細(xì)胞，-預(yù)防大血管和微血管病癥。4.血脂異常及其后遺癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病癥等，特別是(但不限于)那些特征在于一種或多種下列因素的疾病畫高血漿甘油三酯濃度、高餐后血漿甘油三酯濃度畫低HDL膽固醇濃度-低載脂蛋白A脂蛋白濃度-高LDL膽固醇濃度-小而稠密的LDL膽固醇顆粒-高載脂蛋白B脂蛋白濃度5.多種可能與代謝綜合征相關(guān)的其他病癥，例如-肥胖癥(超重)，包括向心性肥胖-血栓、高凝性和趨于血栓阻塞的階段(動(dòng)脈和靜脈的)-高血壓畫心力衰竭，例如(但不'限于)繼心肌梗塞、高血壓心臟病或心肌病之后的心力衰竭6.其他可能涉及例如炎癥反應(yīng)或細(xì)胞分化的病癥-動(dòng)脈粥樣硬化，例如(但不限于)冠狀動(dòng)脈硬化包括心絞痛或心肌梗塞、中風(fēng)-血管再狹窄或再閉塞-寸曼性炎性腸病，例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎-胰腺炎-其他炎癥狀態(tài)-視網(wǎng)膜病變-脂肪細(xì)胞腫瘤-脂肪細(xì)月包癌，例如脂肪肉瘤-實(shí)體瘤和腫瘤，例如(但不限于)胃腸道、肝臟、膽道和胰腺的癌癥，內(nèi)分泌腫瘤、肺、腎和泌尿道、生殖道的癌癥、前列腺癌等，-急性和f曼性骨髓增殖性疾病和淋巴瘤-血管生成-神經(jīng)退行性疾病-阿爾茨海默病-多發(fā)性硬化癥-帕金森癥-紅斑鱗屑性皮病，例如銀屑病-尋常痤瘡-受PPAR調(diào)節(jié)的其他皮膚病和皮膚病學(xué)的病癥-濕滲和神經(jīng)性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化癥，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光i秀導(dǎo)的角化病或毛嚢角化病-瘢痕疙癟和瘢痕疙疼預(yù)防-疾，包4舌濕疣或尖4兌濕疾-人乳頭瘤病毒(HPV)感染，例如性病乳頭瘤病，病毒性疾例如傳染性軟疣、粘膜白斑-丘滲性皮膚病，例如扁平苔蘚-皮膚癌，例如基底細(xì)胞癌、黑色素瘤或皮膚T細(xì)胞淋巴瘤-局部良性上皮腫瘤，例如皮膚角化病、表皮痣-凍瘡-高血壓-X綜合征-多嚢卵巢綜合征(PCOS)-哮喘-骨關(guān)節(jié)炎-紅斑狼掩(LE)或炎癥性風(fēng)濕性病癥，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-脈管炎-消瘦(惡病質(zhì))-痛風(fēng)-缺血/再灌注綜合征-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)制劑本發(fā)明的化合物達(dá)到所需生物學(xué)效應(yīng)所必需的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、給藥方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/千克體重/天，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以例如為0.3mg-1.0mg/kg，其可以適宜地以10ng-100ng/kg/分鐘輸注給藥。用于這類目的的適宜輸注液可以例如每毫升含有O.lng至10mg、通常lng至10mg的活性成分。單次劑量可含有例如lmg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如lmg至100mg活性成分，可口服給藥的單劑量的制劑如片劑或膠嚢可含有例如0.05-1000mg，通常為0.5-600mg的活性成分。就上述病癥的治療而言，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，但是它們優(yōu)選以含有可接受的載體的藥物組合物形式使用。所述載體在與組合物中的其它成分可配伍的意義上而言當(dāng)然必須是可接受的，并且其對(duì)患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優(yōu)選地與化合物一起配制成單劑量，例如片劑，其可以含有0.05-95%(重量)的活性成分。還可以存在其它藥學(xué)活性物質(zhì)，包括其它本發(fā)明化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法來制備，這些方法基本上都包括將活性成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。本發(fā)明的藥物組合物是適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的藥物組合物，但是最適宜的給藥方式在每一個(gè)體情況中取決于所治療病癥的性質(zhì)與嚴(yán)重性以及每種情況下所用式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也涵蓋于本發(fā)明的框架內(nèi)。優(yōu)選耐酸-和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液的包衣包括醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、幾丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。適于口服給藥的藥物制劑可以是單獨(dú)的單位形式，例如膠嚢劑、扁嚢劑、吮吸片或片劑，其各自含有確定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油型或油包水型的乳劑。正如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可通過任何適當(dāng)?shù)闹扑幏椒▉碇苽洌龇椒òㄆ渲惺够钚猿煞峙c載體(其可包含一種或多種其他成分)相接觸的步驟。組合物一般如下制備將活性成分與液體和/或微粉化的固體載體均勻和勻質(zhì)地混合，如果需要的話，隨后將該產(chǎn)品成型。因此，例如片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒(在適宜的情況下與一種或多種其他成分一起)壓制或模制來制備。壓制片可以通過將自由流動(dòng)形式(例如粉末或顆粒形式)的化合物(在適宜情況下與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑混合)在合適的機(jī)器中進(jìn)行壓片來制備。模制片.........,J潤2中模壓來制備。適于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑(通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)的吮吸片，以及包含在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠)中的所述化合物的軟錠劑。適于胃腸外給藥的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與預(yù)期的受者血液等滲。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥，但也可通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射進(jìn)行給藥。這些制劑可以優(yōu)選地通過將化合物與水混合并使所得溶液無菌且與血液等滲來制備。本發(fā)明的注射用組合物通常包含0.1-5%(重量)的活性化合物。適于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑的形式。它們可通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體如可可脂混合，然后將所得混合物成型來制備。適于局部應(yīng)用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？墒褂玫妮d體為石油醚、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類以及兩種或兩種以上這類物質(zhì)的組合。活性成分一般以組合物重量的0.1-15%、例如0.5-2%的濃度存在。還可以進(jìn)行經(jīng)皮給藥。適于經(jīng)皮應(yīng)用的藥物組合物可以是適于與患者表皮長(zhǎng)期緊密接觸的單貼劑形式。這類貼劑適宜地含有溶解和/或分散在膠分。適宜的活性成分濃度為約1%至35%，優(yōu)選約3%至15%?；钚猿煞痔貏e是可以通過電轉(zhuǎn)適或離子電滲療法釋放，例如藥物研究(PharmaceuticalResearch),2(6):318(1986)中所述。式I化合物在代謝性病癥方面具有顯著的良好作用。它們對(duì)于脂類和糖類代謝具有有益的影響，特別是它們降低甘油三酯的水平并且適于預(yù)防和治療II型糖尿病和動(dòng)脈硬化及其多種后遺癥。與其它藥物組合本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥或者與一種或多種其他藥理學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合給藥。具體而言，本發(fā)明的化合物可以與具有與其自身類似的藥理作用的活性成分一起給藥。例如它們可以與對(duì)代謝障礙或通常與之相關(guān)的病癥具有良好作用的活性成分聯(lián)合給藥。所述的這類藥物的實(shí)例是1.降血糖的藥物、抗糖尿病藥，2.治療血脂異常的活性成分，3.抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，4.抗肥胖藥物，5.抗炎活性成分，6.治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.治療高血壓的活性成分，9.治療心力衰竭的活性成分，以及10.治療和/或預(yù)防由糖尿病引起的或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性成分，11.治療神經(jīng)退行性疾病的活性成分，12.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分，13.治療藥物、尼古丁和酒精依賴的活性成分，14.鎮(zhèn)痛藥。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合，特別是用于療效的協(xié)同提高。活性成分的聯(lián)合給藥可以如下進(jìn)行分別將活性成分給藥至患者，或者以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品形式給藥。其它特別適于該組合產(chǎn)品的活性成分是在RoteListe2006，第12章中提及的全部抗糖尿病藥；在RoteListe2006，第1章中提及的全部減肥藥/食欲抑制藥；在RoteListe2006，第58章中提及的全部降脂藥。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合，特別是用于療效的協(xié)同提高?？梢匀缦逻M(jìn)行活性成分的聯(lián)合給藥分別將活性成分給藥至患者，或者以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品形式給藥。下文所述的多數(shù)活性成分公開在美國選定藥名和國際藥物名稱詞典(USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames),美國藥典(USPharmacopeia),Rockville2001中?？固悄虿∷幇ㄒ葝u素和胰島素衍生物，例如Lantus⑧(參見www.lantus.com)或HMR1964或在WO2005/005477(NovoNordisk)描述的那些；速效胰島素(參見US6,221,633);吸入式胰島素例如Exubera⑧，口月艮胰島素例如IN國105(Nobex)或Oral-lynTM(GenerexBiotechnology);GLP-l-衍生物例如exenatide、liraglutide，或在NovoNordiskA/S的WO98/08871或WO2005/027978、在Zealand的WO01/04156或在Beaufour-Ipsen的WO00/34331中公開的那些，醋酸普蘭林肽(Symlin;AmylinPharmaceuticals),以及口服有效的降糖活性成分。所述活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸類，巧悉二唑烷二酮類，^:唑烷二酮類，葡萄糖苷酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，葡萄糖激酶激活劑，果糖-l，6-二磷酸酯酶抑制劑，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑，谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑(GFAT),GLP-1激動(dòng)劑，鉀通道開放劑，例如在NovoNordiskA/S的WO97/26265和WO99/03861中公開的那些化合物，二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，胰島素增敏劑，與刺激糖異生和/或糖原分解有關(guān)的肝酶的抑制劑，葡萄糖攝取、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖重吸收的調(diào)節(jié)劑，11B-HSD1抑制劑，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑，鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑，改變脂類代謝的化合物，例如抗高血脂的活性成分和抗脂類活性成分，減少食物攝取的化合物，增加產(chǎn)熱的化合物，PPAR和RXR調(diào)節(jié)劑，以及作用于P細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑，例如辛伐他汀、氟伐他汀、帕伐他丁、洛伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依折麥布、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷甾醇/油茱甾醇抗壞血酸基砩酸酯；ForbesMedi-Tech,WO2005/042692)、MD-0727(MicrobiaInc.,WO2005/021497)或與WO2002/066464(Kotobuki制藥有限公司)、WO2005/062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005/061451和WO2005/061452(阿斯利康(AstraZenecaAB))中描述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARy激動(dòng)劑，例如羅格列酮、他格列酮、JTT-SOl、Gl262570、R-483或CS畫011(rivoglitazone)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARa激動(dòng)劑，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY陽674、KRP畫101或DRF-10945聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與混合型PPARa/Y激動(dòng)劑，例如莫格列寸也、tesaglitazar、naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030或者如WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004/075891、WO2004/076402、WO2004/075815、WO2004/076447、WO2004/076428、WO2004/076401、WO2004/076426、WO2004/076427、WO2006/018118、WO2006/018115和WO2006/018116中或在J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPAR3激動(dòng)劑，例如GW-501516或者如WO2005/097762、WO2005/097786、WO2005/097763、WO2006/029699中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與metaglidasen或與MBX-2044或其他的部分PPARy激動(dòng)劑/拮抗劑聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與貝特類，例如非諾貝特、氯貝丁酯或苯扎貝特聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與MTP抑制劑，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO2005/085226中描述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與CETP抑制劑，例如torcetrapib或JTT-705聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見，例如US6，245，744、US6,221,897或WO00/61568)，例如HMR1741或如DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與聚合型膽汁酸吸收劑例如考來烯胺、考來維侖聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US6,342,512),例如HMR1171、HMR1586或如WO2005/097738中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與Omacor(ft-3脂肪酸；高濃縮的二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與抗氧化劑，例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、P-胡蘿卜素或硒聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與維生素，例如維生素B6或維生素B12聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白脂酶調(diào)節(jié)劑，例如ibrolipim(NO-1886)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，例如SB-2049卯聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494或如WO2005/077907中描述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如gemcabene(CI-1027)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與HM74A受體激動(dòng)劑，例如煙酸聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑，例如奧利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與胰島素聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與磺酰脲類，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與雙胍類，例如二甲雙胍聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類，例如瑞格列奈或那格列奈聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、匹格列酮、羅西格列酮或在瑞迪博士研究基金(Dr,Reddy'sResearchFoundation)的WO97/41097中公開的化合物，特別是與5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基苯基甲基l-2,4-噻唑烷二酮聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與a-葡萄糖苷酶抑制劑，例如米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與作用于(5細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲或瑞格列奈聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與超過一種的上述化合物聯(lián)合給藥，例如與磺酰脲類和二曱雙胍聯(lián)合給藥、與磺酰脲類和阿卡波糖聯(lián)合給藥、與瑞格列奈和二曱雙胍聯(lián)合給藥、與胰島素和磺酰脲類聯(lián)合給藥、與胰島素和二甲雙胍聯(lián)合給藥、與胰島素和曲格列酮聯(lián)合給藥、與胰島素和洛伐他汀聯(lián)合給藥等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與糖原磷酸化酶抑制劑，例如PSN-357或FR-258900或如WO2003/084922、WO2004/007455、WO2005/073229-31或WO2005/067932中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑，例如A-770077、NNC-25國2504或如WO2004/100875或WO2005/065680中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與葡萄糖激酶活化劑，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004/063179)、PSN-105、PSN畫llO、GKA-50或例如Prosidion在WO2004/072031、WO2004/072066、WO05/103021或WO06/016178中，Roche在WO00/058293、WO00/183465、WO00/183478、WO00/185706、WO00/185707、WO01/044216、GB02385328、WO02/008209、WO02/014312、WO02/46173、WO02/48106、DE10259786、WO03/095438、US04067939或WO04/052869中，NovoNordisk在EP1532980、WO03/055482、WO04/002481、WO05/04卯19、WO05/066145或WO05/123132中，Merck/Banyu在WO03/080585、WO03/097824、WO04/081001、WO05/063738或WO05/090332中，EliLilly在WO04/063194中，或者AstraZeneca在WO01/020327、WO03/000262、WO03/000267、WO03/015774、WO04/045614、WO04/046139、WO05/044801、WO05/054200、WO05/054233、WO05/056530、WO05/080359、WO05/080360或WO05/121110中所描述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與糖原異生抑制劑，例如FR-225654聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與果糖-l，6-二磷酸酯酶(FBPase)抑制劑，例如CS-917聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)調(diào)節(jié)劑，例如KST-48(D,0.Lee等人Arzneim,Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑(GFAT)，如WO2004/101528中所描述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV)4卬制劑，例如vildagliptin(LAF誦237)、sitagliptin(MK畫0431)、saxagliptin(BMS畫477118)、GSK-823093、PSN畫9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO2003/074500、WO2003/106456、WO2004/50658、WO2005/058卯1、WO2005/012312、WO2005/012308、PCT7EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ll-P-羥化類固醇脫氫酶l(lip-HSDl)抑制劑，例如BVT-2733或如WO2001/90090-94、WO2003/43999、WO2004/112782、WO2003/44000、WO2003/44009、WO2004/112779、WO2004/113310、WO2004/103980、WO2004/112784、WO2003/065983、WO2003/104207、WO2003/104208、WO2004/106294、WO2004/011410、WO2004/033427、WO2004/041264、WO2004/037251、WO2004/056744、WO2004/065351、WO2004/089367、WO2004/089380、WO2004/089470-71、WO2004/089896、WO2005/016877或WO2005/097759中所描述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與WO2001/19830-31、WO2001/17516、WO2004/506446、WO2005/012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294或DE102004060542.4中所描述的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制劑聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)節(jié)劑，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或如WO2004/007517、WO2004/52卯3、WO2004/52902、WO2005/121161、WO2005/085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)、1531-1540中所描述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制劑，例如在WO01/17981、WO01/66531、WO2004/035550、WO2005/073199或WO03/051842中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑，例如在WO1999/46262、WO2003/72197、WO2003/072197或WO2005/044814中所描述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制劑，例如WO2004/074288.中所描述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與糖原合成酶3P(GSK-3P)抑制劑，例如US2005222220、WO2004/046117、WO2005/085230、WO2005/111018、WO2003/078403、WO2004/022544、WO2003/106410、WO2005/058908、US2005038023、WO2005/009997、US2005026984、WO2005/000836、WO2004/106343、EP1460075、WO2004/014910、WO2003/076442、WO2005/087727或WO2004/046117中所描述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與蛋白激酶Cp(PKCp)抑制劑，例如ruboxistaurin聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與內(nèi)皮素A受體拮抗劑，例如avosentan(SPP-301)聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與"I-kB激酶"抑制劑(IKK抑制劑)，如WO2001/000610、WO2001/030774、WO2004/022553或WO2005/097129中所述的化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，如WO2005/090336中描述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，式I^合物與以下化合物聯(lián)合給藥CART調(diào)節(jié)劑(參見"可卡因-苯丙胺-調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物影響小鼠中的能量代謝、焦慮和胃排空(0<:"/"《-"附/7/^似附/"《-/^"/"^,m/wc/7》,/"/7"e"cese"efgy附"fl6o/Zy附，朋jc/鄉(xiāng)gfls^/ce附/;(^,Vig附Zce)"Asakawa，A等人HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558);NPY拮抗劑例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)曱基l環(huán)己基甲基}酰胺鹽酸鹽(CGP71683A));肽YY3-36(PYY3-36)或類似的化合物，例如CJC-1682(用人血清白蛋白經(jīng)Cys34結(jié)合的PYY3-36)、CJC-1643(在體內(nèi)與血清白蛋白結(jié)合的PYY3-36衍生物)或如WO2005/080424中所描述的化合物；大麻素受體1拮抗劑，例如利莫那班、SR147778或那些如EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005/080345、WO2005/080328、WO2005/080343、WO2005/075450、WO2005/080357、WO2001/70700、WO2003/026647-48、WO2003/02776、WO2003/040107、WO2003/007887、WO2003/027069、US6，509,367、WO2001/32663、WO2003/086288、WO2003/087037、WO2004/048317、WO2004/058145、WO2003/084930、WO2003/084943、WO2004/058744、WO2004/013120、WO2004/029204、WO2004/035566、WO2004/058249、WO2004/058255、WO2004/058727、WO2004/069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004/096209、WO2004/096763、WO2004/096794、WO2005/000809、WO2004/099157、US20040266845、WO2004/110453、WO2004/108728、WO2004/000817、WO2005/000820、US20050009870、WO2005/00974、WO2004/111033-34、WO2004/11038-39、WO2005/016286、WO2005/007111、WO2005/007628、US20050054679、WO2005/027837、WO2005/028456、WO2005/063761-62、WO2005/061509或WO2005/077897中所述的化合物；MC4激動(dòng)劑(例如l-氨基-l，2，3，4-四氫萘-2-曱酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a,4，6,7-六氫吡唑并[4，3-c吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基酰胺(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或那些如WO2005/060985、WO2005/009950、WO2004/087159、WO2004/078717、WO2004/078716、WO2004/024720、US20050124652、WO2005/051391、WO2004/112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004/005324、WO2004/037797、WO2005/042516、WO2005/040109、WO2005/030797、US20040224901、WO2005/01921、WO2005/09184、WO2005/000339、EP1460069、WO2005/047253、WO2005/047251、EP1538159、WO2004/072076、WO2004/072077或WO2006/024390中所述的化合物；食欲肽受體拮抗劑(例如l-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[l，5I萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或那些如WO2001/96302、WO2001/85693、WO2004/085403或WO2005/075458中所述的化合物)；組胺H3受體激動(dòng)劑(例如3-環(huán)己基-l-(4，4-二甲基-l，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c吡梵-5-基)丙-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或那些如WO2000/64884、WO2005/082893中所述的化合物)；CRF拮抗劑(例如[2-曱基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮雜芴-4-基二丙胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin))、尿皮質(zhì)素激動(dòng)劑；P3激動(dòng)劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-lH-吲咮-6-基氧基)乙基氨基I乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑激素)激動(dòng)劑；MCH(黑色素富集激素(mdanin-concentratinghormone))受體拮抗劑(例如NBI畫845、A-761、A畫665798、A-798、ATC-0175、T國226296、T-71、GW-803430或如WO2003/15769、WO2005/085200、WO2005/019240、WO2004/011438、WO2004/012648、WO2003/015769、WO2004/072025、WO2005/070898、WO2005/070925、WO2006/018280、WO2006/018279、WO2004/039780、WO2003/033476、WO2002/006245、WO2002/002744、WO2003/004027或FR2868780中所述的化合物)；CCK-A激動(dòng)劑(例如{2-[4_(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基-5，7-二甲基吲咮-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO02/44150)或SSR-125180);血清素再攝取抑制劑(例如右芬氟拉明)；混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動(dòng)劑，例如l-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111);5-HT2C受體激動(dòng)劑(例如APD-356、BVT-933或如WO2000/77010、WO2007/7001-02、WO2005/019180、WO2003/064423、WO2002/42304或WO2005/082859中所述的那些化合物)；例如WO2005/058858中所述的5-HT6受體拮抗劑；鈴蟾肽受體激動(dòng)劑(BRS-3激動(dòng)劑)；加蘭肽受體拮抗劑；生長(zhǎng)激素(例如人生長(zhǎng)激素或AOD-9604);生長(zhǎng)激素釋放化合物(6-芐氧基-l-(2-二異丙氨基乙基氨基甲酰基)-3,4-二氫-111-異會(huì)啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695));生長(zhǎng)激素促分泌素受體拮抗劑(ghrelin拮抗劑)，例如A-778193或在WO2005/030734中所述的那些化合物；TRH激動(dòng)劑(參見例如EP0462884);解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑；瘦素激動(dòng)劑(參見例如Lee，DanielW.;Leinimg,MatthewC.;Rozhavskaya-Arena,Marina;Grasso，Patricia.作為治療月巴胖的潛在方法的瘦素、激動(dòng)劑(丄e/;ftViflgo"/stoas"/We"ri"/tf/7/7/Ymc/rto幼e</q/7/ieFWwe(2001)，26(9)，873-881);DA激動(dòng)劑(溴隱亭或Doprexin);脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569中所述的那些化合物)；例如US2004/0224997、WO2004/094618、WO2000/58491、WO2005/044250、WO2005/072740、JP2005/206492或WO2005/013907中所述的二?；视蚈-酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如C75或如WO2004/005277中所述的那些化合物；胃泌酸調(diào)節(jié)素；油?；仆蛘邥鯛钕偌に厥荏w激動(dòng)劑，例如KB-2115或如WO2005/8279、WO2001/72692、WO2001/94293、WO2003/084915、WO2004/018421或WO2005/092316中所述的那些化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是瘦素；參見，例如"瘦素治療應(yīng)用的前景(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)"，Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi,Javier;Fruhbeck,Gema,ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10),1615-1622。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是右旋安非他命或安非他命。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，其它活性成分是西布曲明。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性成分是馬吲哚或芬特明。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膨脹劑、優(yōu)選不溶性膨脹劑(參見例如carob/Caromax(ZunftHJ等人，用于治療高膽固醇血癥的卡羅布股制劑(C"n>A/"http://7p"/mmrio"/or,re",附e",/^/7^c/^/esfero/e附/"人ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)聯(lián)合給藥。Caromax是一種由Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH,IndustieparkHoechst,65926Frankfurt/Main提供的含卡羅布膠的產(chǎn)品)。與Caromax的組合可以在一種制劑中或通過分別給藥式I化合物和Caromax⑧來實(shí)現(xiàn)。在本文中Caromax⑧也可以以食物產(chǎn)品的形式給藥，例如以焙烤食品或早餐棒(mueslibar)的形式給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如在WO2003/077949或WO2005/012485中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與NAR-1(煙酸受體)激動(dòng)劑，例如在WO2004/094429中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與CB2(大麻素受體)激動(dòng)劑，例如在US2005/143448中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與組胺-1激動(dòng)劑，例如在WO2005/101979中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與例如在WO2006/017504中所述的安非他酮聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與阿片受體拮抗劑，例如在在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與中性內(nèi)肽酶抑制劑，例如在WO2002/02513、WO2002/06492、WO2002/040008、WO2002/040022或WO2002/047670中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與NPY抑制劑(神經(jīng)肽Y)，例如在2002/047670中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與鈉/氫交換抑制劑，例如在WO2003/092694中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，例如在WO2005/090336中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與尼古丁受體激動(dòng)劑，例如在WO2004/094429中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與NRI(去甲腎上腺素重吸收抑制劑)，例如在WO2002/053140中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與MOA(E-(3-曱氧基丙烯酸酯)，例如segeline或如WO2002/053140中所述的那些化合物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與抗血栓的活性成分，例如氯吡格雷聯(lián)合給藥。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物以及任選的一種或多種其它藥理活性物質(zhì)的每一種適宜組合，均被視為涵蓋于本發(fā)明所給出的保護(hù)范圍內(nèi)。一些上文所述開發(fā)代碼的化學(xué)式在下面進(jìn)行了詳細(xì)描述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>KB-2115在以下酶測(cè)定系統(tǒng)中測(cè)試式I的本發(fā)明化合物的活性EL抑制測(cè)定試驗(yàn)重組細(xì)胞系(CHO，HEK293)將內(nèi)皮脂肪酶作為分泌性蛋白以高濃度釋放到細(xì)胞培養(yǎng)基(條件培養(yǎng)基)中。濃縮后將其用作酶溶液。用磷脂酶-特異性底物1，2-雙(4，4-二氟-5，7-二曱基-4-硼雜-3a，4a-二氮雜+二環(huán)戊二烯聯(lián)苯(=111(1306116)-3-十一酰基)""-甘油基-3-磷酸膽堿(生產(chǎn)商為MolecularProbes)來定義內(nèi)皮脂肪酶的酶活性和抑制劑的作用。酶水解該磷脂的Al酯鍵，釋放出熒光染料Bodipy,其可以在HPTLC板(硅膠60，Merck)上通過薄層色譜法分離后被檢測(cè)或者在反應(yīng)容器中通過測(cè)量焚光直接纟皮檢測(cè)。將IOO照的1，2-雙(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼雜-3a，4a-二氮雜+二環(huán)戊二烯聯(lián)苯-3-十一?；视突?3-磷酸膽堿(生產(chǎn)商為MolecularProbes)、2.4mg棕櫚酸甘油酯(Sigma)和7.9mg00-膽堿(1，2-二油酰基-811-甘油基-3-磷酸膽堿)溶在393^1氯仿中，然后轉(zhuǎn)移157^1到新的反應(yīng)容器中來制備底物溶液。蒸發(fā)溶劑后，通過兩次超聲處理將脂類混合物溶解在4ml的200mMTRIS-HC1，150加M氯化鈉，pH=7.4的溶液中。隨后的酶促反應(yīng)在37。C下進(jìn)行60分鐘。為此，將45^1底物溶液與1^1適當(dāng)濃度的抑制劑(溶于DMSO中，用純DMSO溶液作為對(duì)照)和5jnl酶溶液(條件培養(yǎng)基)一起進(jìn)行孵育。然后將3^1的測(cè)試混合物上樣至HPTLC板(硅膠60，Merck),用展開劑(乙醚:石油醚乙酸[78:22:1I)分離所釋放的熒光染料，以進(jìn)行檢測(cè)。蒸發(fā)展開劑后，在熒光掃描儀中讀板。觀察未被抑制的反應(yīng)中熒光染料釋^t的增加作為酶活性的量度。酶活性作為所用的抑制劑濃度的函數(shù)而隨之降低，所觀察到的半數(shù)最大酶活性的抑制劑濃度被稱為IC50。在該試驗(yàn)中，實(shí)施例中的化合物給出如下的ICso值:<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*標(biāo)明的區(qū)域異構(gòu)體的混合物的IC50值制備方法本發(fā)明的式I化合物通過本身已知的方法制備，例如，用氨基甲酰氯III?；〈幕蛭慈〈谋讲⑷蜓苌颕I(方法A)，或用兩階段反應(yīng)使苯并三唑衍生物II與光氣或等價(jià)物如氯碳酸三氯曱酯、二(三氯曱基)碳酸酯或4-硝基苯基氯甲酸酯反應(yīng)，并使得到的苯并三唑羧酸衍生物與胺IV進(jìn)一步反應(yīng)(方法B)。同樣還可以用苯并三唑衍生物II與合適的異氰酸酯衍生物VR1-N=C=0反應(yīng)(方法C)。由于在這些反應(yīng)中通常釋放出酸，應(yīng)當(dāng)加入堿例如吡啶、三乙胺、氫氧化鈉溶液或堿金屬碳酸鹽，以加速反應(yīng)。反應(yīng)可以在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。已經(jīng)證明通常在O"C到所用溶劑的沸點(diǎn)范圍內(nèi)操作是有利的。采用的溶劑的實(shí)例例如為二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二氧六環(huán)、乙醚或吡咬。如果使用無水條件，在非質(zhì)子溶劑如THF或DMF中的強(qiáng)堿例如氫化鋰、氫化鈉或叔丁醇鉀也已證實(shí)是合適的。用作起始化合物II的苯并三唑衍生物是商業(yè)可得或可根據(jù)文獻(xiàn)(如，C.Flouzat，Y.Bresson,A.Mattio，J.Bonnet,G.Guilla腿etJ:Med.Chem1993，36，497-503;F.Mutterer，CD.Weis，J.HetChem.1976，13，1103-1104;K.Bowden，G.Crank,W.J.Ross,J.Chem.Soc.1968,172-185)用已知的方法制備。下面詳細(xì)描述的實(shí)施例是用來闡明該發(fā)明而不是對(duì)它進(jìn)行限制。實(shí)施例方法A:將適當(dāng)?shù)陌被柞Ｂ?lmmol)的二氯甲烷(lOmL)溶液加入到2mmo1的lH-苯并三唑的吡咬(5ml)和二氯甲烷(10ml)的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6h，然后與EtOAc(15mL)混合并通過硅膠過濾，濃縮濾液。產(chǎn)物用制備型HPLC純化，并凍干。方法B:a)制備苯并三唑-l-曱酰氯溶液將苯并三唑(6g，50.4mmol)和三乙胺(7ml)的THF(100ml)溶液在冰浴冷卻條件下滴加到光氣溶液(20%甲苯溶液；卯mL;182mmo1)。撤去冰浴，然后室溫?cái)嚢?h。蒸去溶劑，將殘留物用吡啶容取，并至總體積為25mL。b)使苯并三唑甲酰氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的苯并三唑-l-甲酰胺。在每種情況中，將10種胺(2mmol)溶解在吡啶(5ml)中。該混合物與苯并三唑-l-酰氯溶液(lmL，2mmol)置于一起，并且在室溫?cái)嚢?6h。蒸除溶劑，將殘留物用EtOAc溶解并通過硅膠過濾，將濾液減壓濃縮至干。粗產(chǎn)物用快速色傳或制備型HPLC純化。當(dāng)R2和R5不同及R3和R4不同時(shí)，產(chǎn)物以區(qū)域異構(gòu)體的混合物形式得到，其可以用已知的方法分離，特別是可用色傳方法分離。以下化合物優(yōu)選用方法B制備(這些化合物通過質(zhì)語和NMR波語鑒定)。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>實(shí)施例化合物分子量71368.7572CI^~~N368.7573l丄'nfIn302.2974一N302.2975358.407613358,40<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>實(shí)施例化合物分子量107"H"Tl。r^T360.75108ci360.75109、N294.28"0FN294,28"1COz乂o350.40112Ul丄'N350.40<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物、其互變異構(gòu)形式以及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽id="icf0001"file="S2006800384397C00011.gif"wi="50"he="36"top="58"left="86"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中W為-(C＝O)-、-SO-、-SO2-；R1為(C5-C16)-烷基、(C5-C12)-環(huán)烷基、X-芳基、X-雜芳基、X-(C5-C12)-環(huán)烷基或(C8-C14)-雙環(huán)，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雙環(huán)可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次或多次鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羥基、(C1-C6)-烷基巰基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?，并且可被Y-芳基、Y-雜芳基、Y-(C3-C12)-環(huán)烷基單次取代，其中芳基、雜芳基或環(huán)烷基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次至三次鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羥基、(C1-C6)-烷基巰基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺?；籜為(C1-C3)-亞烷基，其可被鹵素、(C1-C3)-烷基、羥基或三氟甲基取代一次或多次；Y為鍵、(C1-C3)-亞烷基、-O-、-NH-；R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、鹵素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-鹵代烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亞烷基、羥基、苯氧基、NR6R7、氰基、硝基、COOR6、CO-NR6R7、-S-R6、-SO-R6、-SO2-R6、氨基磺?；?、五氟硫烷基、芳基、雜芳基、O-雜芳基、(C3-C12)-環(huán)烷基、CO-R6、CO-NR6R7、O-CO-NR6R7、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亞烷基-CO-NR6R7或者未取代的或單氟或多氟取代的(C1-C6)烷氧基；R6、R7相同或不同地為氫、(C1-C6)-烷基、芐基。2.如權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的式I化合物，其中w為畫(c-o)誦。3.如權(quán)利要求1或2中所要求保護(hù)的式I化合物、其互變異構(gòu)形式以及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽，其中W為-(C:O)畫；Rl為(CVd6)-烷基、(Q-d2)-環(huán)烷基、X-芳基、X-雜芳基或(CVd4)-雙環(huán)，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雙環(huán)可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次或多次卣素、(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、(C廣C6)-烷基巰基、氨基、(d-C6)-烷基氨基、二-(C2-Cu)-烷基氨基、單-(CVC6)-烷基氨基羰基、二-(QrC8)-烷基氨基羰基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C廣C6)-烷基磺?；?、氨基磺酰基，并且可被Y-芳基、Y-雜芳基、Y-(C3-d2)-環(huán)烷基單次取代，其中芳基、雜芳基或環(huán)烷基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次至兩次鹵素、(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、氨基、(CrC6)-烷基氨基、二-(CVd2)-烷基氨基、(CrC6)-烷氧基羰基、(C廣C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟曱基、三氟甲氧基；X為-CHr，其可被卣素、甲基或羥基單次取代；Y為鍵、-O畫、-NH畫；R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、卣素、(C廣C6)-烷基、三氟曱基、羥基、氨基、氰基、苯氧基、(d-C6)-烷基羰基、(CVC6)-烷基磺?；?、五氟硫烷基或者未取代的或單氟或多氟取代的(d畫C3)-烷氧基。4.如權(quán)利要求l、2或3中所要求保護(hù)的式I化合物、其互變異構(gòu)形式以及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽，其中W為-(C喝-;Rl為(CVd2)-烷基、X-苯基、X-雜芳基或雙環(huán)，其中芳基、雜芳基或雙環(huán)可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次或多次卣素、(d-C6)-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C廣C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?，并可被Y，苯基、Y-雜芳基單次取代，其中苯基或雜芳基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次至兩次囟素、(CVC6)-烷基、(CrC6)-烷氧基、羥基、氨基、(d-C6)-烷氧基羰基、(d-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；X為-CH2-，其可被氟、甲基或羥基取代；Y為鍵；R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、鹵素、(C廣C6)-烷基、三氟曱基、羥基、氨基、氰基、苯氧基、(d-C6)-烷基羰基或者未取代的或單氟或多氟取代的(d-C3)-烷氧基。5.如權(quán)利要求1-4中所要求保護(hù)的式I化合物、其互變異構(gòu)形式以及它們的生理學(xué)上可耐受的鹽，其中W為-(C-O)-;Rl為(C6-Cn)-烷基、X-苯基、X-雜芳基或式Ia的雙環(huán)、;n，n=l或2，其中苯基、雜芳基或式Ia雙環(huán)可優(yōu)選被下列基團(tuán)取代一次或多次鹵素、(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷氧基、羥基、(C廣C6)-烷氧基羰基、(CrC6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟曱氧基、(d-C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?，并且可被Y-苯基、Y-雜芳基單次取代,其中苯基或雜芳基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一至兩次囟素、(C廣C6)-烷基、(Q-C6)-烷氧基、羥基、氨基、(C廣C6)-烷氧基羰基、(C廣C6)-烷基羰基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基；X為-CHr,其可被氟、甲基或羥基取代；Y為鍵；R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、鹵素、(d-C。-烷基、三氟曱基、羥基、氨基、氰基、苯氧基、(C廣C6)-烷基羰基或者未取代的或單氟或多氟取代的(CVC3)-烷氧基。6.如權(quán)利要求1-5中所要求保護(hù)的式I化合物，其中W為畫(C-O)-;Rl為(C6-Cs)-烷基、X-苯基、X-雜芳基或式Ia的雙環(huán)、；n\^ja，n=l或2，其中苯基、雜芳基或式Ia雙環(huán)可優(yōu)選被下列基團(tuán)取代一次或多次卣素、(C廣C6)-烷基、(C廣C6)-烷氧基、羥基、(d-C6)-烷氧基羰基、(C廣C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟曱氧基、(d-C6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?，并可被Y-苯基、Y-雜芳基單次取代，其中苯基或雜芳基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一至兩次鹵素、(d-C6)-烷基、(d-C6)-烷氧基、羥基、氨基、(C廣C6)-烷氧基羰基、(C廣C6)-烷基羰基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基；X為-CH2-，其可被甲基取代；Y為鍵；R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、卣素、(C廣C6)-烷基、三氟甲基、羥基、氨基、氰基、苯氧基、(d-C6)-烷基羰基或者未取代的或單氟或多氟取代的(CVC3)-烷氧基。7.如權(quán)利要求1-6中所要求保護(hù)的式I化合物，其中W為-(C-O)畫；Rl為(CVCs)-烷基、X-苯基、X-噻吩基、X-呋喃、X-苯并噻吩基、茚滿基、四氫萘基，其中苯基、噻吩基、呋喃、苯并瘞吩基、茚滿基或四氫萘基可被以下基團(tuán)取代一次、兩次或三次F、Cl、Br、甲基、乙基、,異丙基、甲氧基、乙氧基、羥基、CO-OCH3、CO-CH3、氰基、'硝基、三氟甲基、三氟曱氧基，并可被以下基團(tuán)單次取代Y-苯基、Y-漆吩基、Y-p比吱基、Y-p比哇基，其中苯基、噢吩基、吡咬基或吡唑基可優(yōu)選被以下基團(tuán)取代一次至兩次F、Cl、Br、甲基、甲氧基、羥基、氨基、CO-OCH3、CO-CH3、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；X為-CH2-，其可被甲基取代；Y為鍵；R2、R3、R4、R5相同或不同地為氫、F、Cl、甲氧基、三氟甲基、氰基、苯氧基。8.如權(quán)利要求1-7中所要求保護(hù)的式I化合物，其中W為-(C-O)畫；Rl為己基、X-苯基、X-噻吩基、X-呋喃、X-苯并噻吩基或茚滿基，其中苯基、噻吩基、X-呋喃、X-苯并蓉吩基可被以下基團(tuán)取代一次或兩次F、Cl、Br、甲基、異丙基、甲氧基、氰基、三氟甲基，并且可被以下基團(tuán)單次取代Y-苯基、Y-瘞吩基、Y-p比咬基、Y-吡唑基，其中苯基可被C1取代；X為-CHr，其可被曱基取代；Y為鍵；R2為氫、F、Cl;R3為氫、F、Cl、甲氧基、三氟甲基、氰基、苯氧基；R4為氫、F、Cl、曱氧基、三氟甲基、氰基、苯氧基；R5為氫、F、Cl。9.如權(quán)利要求1-8中所要求保護(hù)的式I化合物，其中R2、R3、R4、R5為氫。10.如權(quán)利要求1-8中所要求保護(hù)的式I化合物，其中R2、R3、R5為氫；且R4不是氫；或R2、R4、R5為氬；且R3不是氫。11.藥物，該藥物包含如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的一種或多種式I化合物。12.如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的式I化合物在制備治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙的藥物中的用途。13.如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的式I化合物在制備治療和/或預(yù)防與胰島素抵抗相關(guān)的病癥的藥物中的用途。14.如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的式I化合物在制備治療和/或預(yù)防糖尿病及與其相關(guān)的后遺癥的藥物中的用途。15.如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的式I化合物在制備治療和/或預(yù)防血脂障礙及其后遺癥的藥物中的用途。16.如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的式I化合物在制備治療和/或預(yù)防與代謝綜合征相關(guān)的病癥的藥物中的用途。17.如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的式I化合物在制備治療和/或預(yù)防與降低的HDL水平相關(guān)的病癥的藥物中的用途。18.如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的式I化合物在制備治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化病癥的藥物中的用途。19.如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的式I化合物與至少一種其它活性成分組合在制備治療和/或預(yù)防與胰島素抵抗相關(guān)的病癥的藥物中的用途。20.制備包含一種或多種如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的式I化合物的藥物的方法，該方法包括將后者與藥學(xué)上適當(dāng)?shù)脑泽w混合，并將該混合物轉(zhuǎn)換成適于給藥的形式。21.制備如權(quán)利要求1-10所要求保護(hù)的式I化合物的方法，該方法包括將式II的苯并三唑衍生物a)用式III的氨基甲酰氯進(jìn)行?；?；或者b)在兩階段反應(yīng)中，首先與光氣或等價(jià)物例如氯碳酸三氯曱酯、二(三氯甲基)碳酸酯或4-硝基苯基氯甲酸酯反應(yīng)，在第二步中與式IV胺反應(yīng)，或者c)與式V的異氰酸酯C^C二N-R1反應(yīng)，其中，取代基具有上面所述的意義，并在適當(dāng)時(shí)用已知的方法將得到的區(qū)域異構(gòu)體分離，特別是用色譜法分離。全文摘要本發(fā)明涉及如在說明書中所定義的通式(I)氨基甲?；讲⑷蜓苌?、其可藥用鹽以及它們作為藥物的用途?！辔臋n編號(hào)C07D409/12GK101291918SQ200680038439公開日2008年10月22日申請(qǐng)日期2006年10月12日優(yōu)先權(quán)日2005年10月19日發(fā)明者G·策勒,G·米勒,N·特納格爾斯,S·佩特里申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬特股份有限公司