專利名稱：吡唑啉酮衍生物的制作方法
吡唑啉酮衍生物
本發(fā)明涉及新的吡唑啉酮衍生物，其用作llb-HSDl抑制劑(T2D)。 本發(fā)明特別涉及下式的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>
(I)
其中
R1是氫，垸基，環(huán)垸基，環(huán)垸基烷基，芳烷基，鹵代烷基，芳基，吡啶基 甲基或雜環(huán)基；條件是當(dāng)W是氫時，R3是金剛烷基或被1-3個獨立地 選自垸基，羥基，鹵素和鹵代垸基的取代基所取代的金剛垸基；
R2是氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，苯并噻唑基，雙環(huán)(2.2.1)庚基或雙 環(huán)(2.2.2)辛基，其中雙環(huán)(2.2.1)庚基和雙環(huán)(2.2.2)辛基任選地被1-3個獨 立選自烷基，羥基，鹵素和鹵代垸基的取代基所取代；
或R'和R 與它們所連接的氮原子一起形成吡唑烷，六氫-噠嗪，(1，2)二氮 雜環(huán)庚烷或2，3，4，5,四氫-lH-苯并(c)(l,2)二氮雜萆，其中吡唑垸，六氫 -噠嗪，(1,2)二氮雜環(huán)庚烷和2,3，4，5，四氫-lH-苯并(c)(l,2)二氮雜罩任選 地被l-3個烷基所取代； 或R1和R4 —起形成-(CH2)m-; m是3, 4， 5或6;
R3是環(huán)丙基，芳基環(huán)丙基，異丙基，叔-丁基，金剛烷基或雙環(huán)(2.2,2)辛基，
其中金剛垸基和雙環(huán)(2.2.2)辛基任選地被1-3個獨立選自烷基，羥基，
鹵素和鹵代垸基的取代基所取代； R4是氫，垸基，環(huán)烷基，芳氧基烷基，垸基羰基氨基芳氧基烷基，垸氧基
垸基，芳基，芳垸基，鹵代烷基或鹵代環(huán)垸基；
或R3和R4 —起形成-(CH2)n-;n是3，4, 5或6;
及其藥用鹽和酯；條件是當(dāng)R3和R4 —起形成-(CH2)。-時，R1是烷基和R2 不是氫或烷基；條件是當(dāng)W是氫或烷基時，RS不是異丙基；條件是不包 括3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-甲基-l-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1,2-二氫-5-甲基-4-三環(huán)(3.3.1.13,7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮(l，2-dihydro-5-methyl-4-tricyclo (3.3.1.13 ，7)dec-1 -yl-3H-pyrazol-3-one); 1 ，2,3,4,6,7,8,9-八氫-10H， 12H- 口引唑 并(l，2-a)吲唑-10,12-二酮；1,2，4,5,6,7-六氫-l-甲基-2-苯基-3H』引唑-3-酮； 1，4，5，6-四氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1,4,5，6-四氫-1-芐 基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4,5，6-四氫-1-乙基-2-(4-甲基)-苯 基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氫-l-乙基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二 烯并吡唑啉酮；禾Q 1,4，5，6,7，8-六氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)庚三烯并吡唑 啉酮。
糖皮質(zhì)激素(人的皮質(zhì)醇，小鼠和大鼠的皮質(zhì)甾酮)是一類重要的腎上 腺類固醇，其調(diào)節(jié)許多代謝和體內(nèi)平衡過程，并且形成響應(yīng)應(yīng)激的關(guān)鍵成 分。糖皮質(zhì)激素經(jīng)由細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體和某些組織中的鹽皮質(zhì)激素受 體起作用；所述兩類受體都是核轉(zhuǎn)錄因子。糖皮質(zhì)激素對靶組織的作用不 僅依賴于循環(huán)類固醇濃度和受體的細(xì)胞表達，而且依賴于主要決定糖皮質(zhì) 激素與活化形式的受體的接近程度的細(xì)胞內(nèi)的酶。11(3-羥基類固醇脫氫酶
(liP-HSD's)催化主要的活性ll-羥基-糖皮質(zhì)激素(人的皮質(zhì)醇)和它們的無 活性ll-酮代謝物(人的可的松)的相互轉(zhuǎn)化。
酶ll卩-羥基類固醇脫氫酶1型(11(3-HSD1)使無活性和活性糖皮質(zhì)激素 互變，從而在細(xì)胞激動劑濃度的局部調(diào)節(jié)中起主要作用，并且因此在靶組 織中激活皮質(zhì)類固醇受體。在霍夫曼-拉羅奇有限公司的最近研究中，使 用基因陣列技術(shù)分析了瘦和肥胖人的基因表達的差異，以確定可能與胰島 素抗性或變化的代謝有關(guān)的基因表達的特殊變化。該研究揭示，肥胖個體 中脂肪組織中的11(3-HSD1的mRNA被上調(diào)了大約2倍。此外，小鼠脂 肪細(xì)胞中11P-HSD1的過表達導(dǎo)致內(nèi)臟肥大和綜合癥-X狀表型(Masuzaki H.等，Science. 2001 Dec7; 294(5549):2166-70.)?？傊?，這些數(shù)據(jù)非常強烈 地表明了 lip-HSDl在肥胖的誘導(dǎo)和葡萄糖體內(nèi)平衡的削弱及脂類參數(shù)中 的重要作用。因此，這種酶的選擇性抑制能夠降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂類參數(shù)正常和/或降低肥胖受試者的體重。
對人的ll卩-HSDl抑制可能具有有利效果的第一個藥理學(xué)指示是通過
使用生胃酮(carbenoxolone)獲得的，生胃酮是同時抑制llp-HSDl和相關(guān) 酶11(3-HSD2的抗?jié)兯?。生胃酮治療?dǎo)致胰島素靈敏度的提高，這表明 抑制11(3-HSDl可以降低細(xì)胞皮質(zhì)醇水平，因此使其一些有害效果最小化。 (Walker等，1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80， 31155-3159)。
11|3-HSD1在許多組織中，包括肝、脂肪組織、血管平滑肌、胰和腦 中表達。其活性取決于NADP(H)，并且與其底物的親合力較低(與 11(3-HSD2比較)。組織中的11(3-HSDl是均勻的，并且在純化時是雙向的， 同時表現(xiàn)出11(3-脫氫酶和11(3-還原酶反應(yīng)，其中脫氫酶活性穩(wěn)定性較高 (P.M. Stewart和Z. S. Krozowski， Vitam. Horm. 57 (1999), 249-324頁)。然 而，當(dāng)在完整細(xì)胞中測試酶活性時，lip-還原酶活性是主要的，其從惰性 的11-酮形式再生活性糖皮質(zhì)激素。這種糖皮質(zhì)激素再生將有效增加細(xì)胞 內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平，從而放大糖皮質(zhì)激素活性。正是這種升高的細(xì)胞皮質(zhì) 醇濃度可能導(dǎo)致肝葡萄糖生成增加、脂肪細(xì)胞分化和胰島素抗性。
11(3-HSDl的抑制應(yīng)當(dāng)不僅減輕典型的綜合癥-X/糖尿病相關(guān)癥狀， 而且還減少和沒有主要的副作用。非特異性抑制劑生胃酮的研究突出了 開發(fā)特異性11P-HSD1抑制劑的重要性。11|3-HSD2酶的抑制是很難容忍 的，并且導(dǎo)致血壓升高。相反，ll卩-HSDl的抑制應(yīng)當(dāng)具有相當(dāng)?shù)娜萑?性，因為11(3-HSD敲除小鼠被證明是健康的，并且對肥胖或應(yīng)激引起的 高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94 (26): 14924-9)。類似地，通過饑餓，這些小鼠削弱了涉及糖異生的關(guān) 鍵性肝臟酶的激活。另外，這些小鼠具有改善的脂類和脂蛋白分布曲 線，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11(3-HSDl 抑制劑可能對于降低高血壓(Masuzaki H.等，J Clin Invest. 2003 July; 112(1):83-90; Rauz S.等，QJM. 2003 July; 96(7):481畫90)、提高認(rèn)知(S和 eep TC.等，Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27; 101 (17):6734-9)、或 改善早老性癡呆相關(guān)的缺陷也是有利的?？傊琹l卩-HSDl抑制可能是治 療糖尿病、肥胖和其它疾病癥狀的安全有效方法。
式I化合物及其藥用鹽和酯是新型的，并且具有有價值的藥理學(xué)性能。特別是，它們是llb-HSDl抑制劑(T2D)并且對相關(guān)的11(3-HSD2酶具有選 擇性。因此，作為特異性lip-HSDl抑制劑(T2D)的這種化合物代表一種 例如通過調(diào)節(jié)靶組織(肝、脂肪組織)中活性糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的局部濃度 而在2型糖尿病患者中降低血糖水平和使脂類參數(shù)正?；姆椒ā?br> 本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療代謝疾病、肥胖、異常脂肪血 癥(dyslipidemiae)、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病。
本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防和/或治療高眼壓、認(rèn)知、早老性癡呆 和/或神經(jīng)退化。
此外，本發(fā)明的化合物可用于促進傷口愈合，特別是通過局部施用促 進傷口愈合。而且，本發(fā)明的化合物可用于改善認(rèn)識損傷，特別是隨著年 齡發(fā)展的損傷，以及改善記憶。
另外，本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化癥。
本發(fā)明的目的是式I化合物和它們的上述鹽和酯本身，以及它們作為 治療活性物質(zhì)的用途，制備所述化合物的方法，中間體，藥物組合物，含 有所述化合物的藥物，它們的藥用鹽和酯，所述化合物、酯和鹽用于預(yù)防 和/或治療疾病的用途，尤其是在攝食障礙(eating disorder)、肥胖、異常 脂肪血癥(dyslipidemiae)、高血壓和/或糖尿病，特別是II型糖尿病的治療 或預(yù)防中的用途，所述化合物、酯和鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用 于治療或預(yù)防代謝疾病、肥胖、異常脂肪血癥、高血壓和/或糖尿病，特 別是II型糖尿病。
本發(fā)明的化合物還可以與PPAR (a、 y、 S)激動劑、DHEA(脫氫表雄 酮)、DPPIV抑制劑、胰島素和/或脂酶抑制劑特別是奧利司他組合。
在本發(fā)明的說明書中，單獨或組合的術(shù)語"烷基"表示含有1到8個碳 原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特 別優(yōu)選含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈的C，-C8烷基 的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、異構(gòu)的 戊基、異構(gòu)的己基、異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選 甲基。
單獨或組合的術(shù)語"環(huán)垸基"表示含有3到8個碳原子的環(huán)垸基環(huán)，優(yōu) 選含有3到6個碳原子的環(huán)垸基環(huán)。C3-Cs環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基-環(huán)丁.基、環(huán)戊基、甲基-環(huán)戊基、 環(huán)己基、甲基-環(huán)己基、二甲基-環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
單獨或組合的術(shù)語"烷氧基"表示式烷基-O-的基團，其中術(shù)語"烷基" 具有先前給出的含義，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧 基。
單獨或組合的術(shù)語"鹵代烷基"表示如前述所定義的烷基，其中1到5 個氫原子被鹵素取代，優(yōu)選被氟取代。優(yōu)選的實例是五氟乙基，特別是三 氟甲基。
單獨或組合的術(shù)語"鹵代環(huán)烷基"表示如前述所定義的環(huán)垸基，其中1 到5個氫原子被鹵素所取代，優(yōu)選被氟取代。優(yōu)選的實例是2，2-二氟-環(huán) 丙基和3，3-二氟-環(huán)丁基。
單獨或組合的術(shù)語"羥垸基"表示如上所定義的烷基，其中一個或多個 氫原子，優(yōu)選一個氫原子被羥基取代。羥烷基的實例是羥甲基和羥乙基。
單獨或組合的術(shù)語"芳基"表示苯基或萘基，優(yōu)選任選帶有一個或多 個、優(yōu)選1到3個取代基的苯基，所述取代基各自獨立地選自鹵素、三氟 甲基、三氟甲氧基、氨基、烷基、垸氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲?；?、 烷氧基氨基甲?；?、亞甲二氧基、羧基、垸氧羰基、氨基羰基、烷基氨基 羰基、二垸基氨基羰基、羥基、硝基、烷基-S02-、氨基-S02-、環(huán)垸基等。 實例是苯基或萘基，特別是任選被1到3個、優(yōu)選1或2個取代基取代的 苯基，所述取代基獨立地選自烷基、卣素、垸氧基、三氟甲氧基、硝基和 三氟甲基。
單獨或組合的術(shù)語"芳氧基"表示芳基-O-基團，其中術(shù)語"芳基"具有先 前給出的含義。
單獨或組合的術(shù)語"雜環(huán)基"表示含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜 原子的飽和、部分不飽和或芳族5元到IO元雜環(huán)。如果需要，其可以在 一個或多個碳原子上被例如鹵素、烷基、烷氧基、氧代基等取代，和/或 在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、環(huán)烷基、芳烷氧羰基、垸酰基、苯基或苯 基烷基取代，或者在叔氮原子(即-N-)上被氧(oxido)取代，其中優(yōu)選被 卣素、烷基、環(huán)烷基和烷氧基所取代。這種雜環(huán)基的實例為吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡唑基、咪唑基(例如咪唑-4-基和 l-芐氧基羰基-咪唑-4-基)、吡唑基、吡啶基、批嗪基、嘧啶基、六氫-嘧啶 基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、fl引噪基(例如2-B引哚基)、喹啉基 (例如2-喹啉基、3-喹啉基和l-氧-2-喹啉基)、異喹啉基(例如1-異喹啉基 和3-異喹啉基)、四氫喹啉基(例如1,2，3，4-四氫-2-喹啉基)、1,2,3，4-四氫異 喹啉基(例如1，2,3,4-四氫-1-氧代-異喹啉基)和喹喔啉基。
單獨或組合的術(shù)語"氨基"表示通過氮原子結(jié)合的伯、仲或叔氨基，其 中仲氨基帶有垸基或環(huán)烷基取代基，叔氨基帶有兩個類似或不同的烷基或 環(huán)烷基取代基或者兩個氮取代基一起形成環(huán)，如例如-NH2、甲基氨基、乙 基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-乙基氨基、吡咯烷-l-基或哌啶 子基等，優(yōu)選伯氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，特別是二甲基氨基。
單獨或組合的術(shù)語"鹵素"表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。
單獨或組合的術(shù)語"羰基"表示-C(O)-基團。
單獨或組合的術(shù)語"芳烷基"表示芳基-烷基，其中術(shù)語"芳基"和"烷基" 如上文所定義。
單獨或組合的術(shù)語"氧基"表示-O-基團。
單獨或組合的術(shù)語"硝基"表示-N02基團。
單獨或組合的術(shù)語"氰基"表示基團-CN。
術(shù)語"藥用鹽"是指保持游離堿或游離酸的生物學(xué)功效和性質(zhì)的那些 鹽，其在生物學(xué)或其它方面不是不適宜的。所述鹽使用無機酸和有機酸形 成，所述無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，所述 有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，馬來酸，丙二酸，琥珀酸， 富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸， 對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以由將無機堿 或有機堿加入游離酸來制備。衍生于無機堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、 銨、l丐、鎂鹽等。衍生于有機堿的鹽包括但不限于以下的鹽伯、仲和叔 胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如 異丙胺，三甲基胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸， N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂等。式I化合物也可以以兩性離子的形式存 在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。式I化合物也可以被溶劑化，例如被水合。溶劑化可以在制備工藝過 程中進行，或者可以例如由于最初無水的式I化合物的吸濕性質(zhì)而發(fā)生(水 合)。術(shù)語藥用鹽還包括生理學(xué)上可接受的溶劑化物。
"藥用酯"是指通式(I)的化合物可以在官能團處衍生以提供能夠在體 內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。這些化合物的實例包括生理學(xué)上可接受的
和在代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基 甲酯。另外，類似于在代謝上不穩(wěn)定的酯，能夠在體內(nèi)生成通式(I)的母體 化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等價物屬于本發(fā)明的范圍 內(nèi)。
式I化合物可以含有數(shù)個不對稱中心，并且其存在形式可以是光學(xué)純 對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體的混合物，如例如外消旋體，光學(xué)純非對映異構(gòu) 體，非對映異構(gòu)體混合物，非對映異構(gòu)體的外消旋體或非對映異構(gòu)體的外 消旋體的混合物。
術(shù)語"不對稱碳原子"(c"表示具有四個不同取代基的碳原子。根據(jù)
Cahn-Ingold-Prelog Convention,不對稱碳原子可以是"R，，或"S"構(gòu)型。 優(yōu)選式I化合物及其藥用鹽，特別是式I化合物。 優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中 W是氫，垸基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳烷基，卣代烷基，芳基或雜環(huán)基； 條件是當(dāng)R'是氫時，113是金剛垸基或被1到3個獨立選自烷基，羥基, 鹵素和鹵代垸基的取代基所取代的金剛垸基； R2是氫，垸基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，雙環(huán)(2,2.1)庚基或雙環(huán)(2.2.2)辛基 其中雙環(huán)(2.2.1)庚基和雙環(huán)(2.2.2)辛基任選被1到3個獨立選自烷基, 羥基，鹵素和鹵代垸基的取代基所取代；'
或R'和W—起與它們所連接的氮原子形成吡唑垸，六氫-噠嗪，(1,2)二
氮雜環(huán)庚烷或2,3,4,5,四氫-lH-苯并(c)(l，2)二氮雜萆，其中吡唑烷，六
氫-噠嗪，(1，2)二氮雜環(huán)庚垸和2,3,4,5,四氫-lH-苯并(c)(l,2)二氮雜萆任
選被1到3個垸基所取代；
或R1和R4 —起形成-(CH2)m-;
m是3,4，5或6;
R4是氫，烷基，環(huán)烷基，芳氧基烷基，烷基羰基氨基芳氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基或鹵代烷基；或R3和R4—起形成-(CH2)n-;和 n是3,4，5或6。另外優(yōu)選的是式I的化合物，其中W是環(huán)丙基，異丙基，叔-丁基，金 剛烷基或4-甲基-雙環(huán)(2.2.2)辛基。特別優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中 113是環(huán)丙基或金剛烷基。非常優(yōu)選的是依照式I的那些化合物，其中R3 是金剛烷基。優(yōu)選的是式I的化合物，其中W是烷基，環(huán)烷基，芳氧基烷基，烷基 羰基氨基芳氧基烷基，烷氧基垸基，芳基，芳烷基或卣代烷基。而且，優(yōu)選的是依照式I的化合物，其中W是環(huán)丙基，環(huán)丁基，l-甲 基-環(huán)丙基，叔-丁基，2，2-二甲基-環(huán)丙基，氟-苯氧基甲基，氟-苯基-乙基， 氯-苯氧基甲基，二氯-苯氧基甲基，異丙氧基甲基，甲基，氫或三氟甲基。 特別優(yōu)選的是式I的化合物，其中R"是環(huán)丙基，環(huán)丁基，1-甲基-環(huán)丙基， 叔-丁基,2,2-二甲基-環(huán)丙基或4-氟-苯氧基甲基。本發(fā)明另外優(yōu)選的方面是式I的化合物，其中R3是金剛烷基和R4 是氫，甲基或環(huán)丙基。優(yōu)選的是式I的化合物，其中R'是垸基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳烷 基，鹵代烷基，芳基或雜環(huán)基。在W的定義中所使用的術(shù)語"雜環(huán)基"優(yōu)選表示吡啶基，特別是吡啶 -2-基。另外優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中W是氫，甲基，乙基，異丙基， 環(huán)丙基，芐基，環(huán)丙基甲基，苯基，吡啶基或氟苯基。特別優(yōu)選的是式I 的化合物，其中W是甲基或苯基。優(yōu)選的是式I的化合物，其中W和W—起與它們所連接的氮原子形 成吡唑烷，六氫-噠嗪或(l，2)二氮雜環(huán)庚烷。另外優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中W和I^一起形成-(CH2)m-， 其中m是4或5。另外優(yōu)選的是式I的化合物，其中W和R"—起形成-(CH2)。其中n 是4或5。優(yōu)選的化合物是式I的化合物，其中W是烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，雙環(huán)(2.2.1)庚基或雙環(huán)(2.2.2)辛基，其中雙環(huán)(2.2.1)庚基和雙環(huán)(2.2.2) 辛基任選被l到3個選自烷基，羥基，鹵素和鹵代烷基的取代基所取代。本發(fā)明另外優(yōu)選的方面是式I的化合物，其中W是氫，甲基，乙基 1，7,7-三甲基-雙環(huán)(2.2.1)庚-2-基，萘基，苯基或取代的苯基，其中所述取 代的苯基是被1到3個、優(yōu)選1到2個取代基所取代的苯基，所述取代基 獨立選自氟，氯，三氟甲基和羥基。特別優(yōu)選的是式I的那些化合物，其 中W是甲基，氟-苯基，氯-苯基或三氟甲基-苯基。優(yōu)選的是式I的化合物，其中m是3， 4或5。特別優(yōu)選的是其中m 是4或5的那些。優(yōu)選的是式I的化合物，其中n是3， 4或5。特別優(yōu)選的是.其中n 是4或5的那些。優(yōu)選的式(I)的化合物的實例是 4,5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氫-口比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 2-(2-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 2-(3-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-1,2-二氫-口比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1 -甲基-1 ，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮， 4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1,2-二氫-口比唑-3-酮； 2-(2-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-l-乙基-l,2-二氫-吡唑-3-酮； 2-(3-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-1-乙基-1，2-二氫-妣唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮； l-芐基-4,5-二環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮；4,5-二環(huán)丙基-1-環(huán)丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮；2_芐基_4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；2，3-二環(huán)丙基-6，7,8,9-四氫-5H-吡唑并[l，2-a][l，2]二氮雜萆-l-酮；5-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮；5-環(huán)丁基_4_環(huán)丙基小甲基_2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮；4- 環(huán)丙基-1-甲基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮；5- 叔-丁基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮； 4-環(huán)丙基-5-(2,2-二甲基-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡 唑-3-酮；3- 環(huán)丙基-l-苯基-4，5,6，7-四氫-P比唑并[l,5-a]吡啶-2-酮；4- 環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-l-甲基-2-苯基-l,2-二氫-吡唑-3-酮； 4-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； N—(4-[4-環(huán)丙基-l-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-3-基甲氧 基]-苯基}-乙酰胺；N、4-[4—環(huán)丙基小(2-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-3-基甲氧 基]-苯基}-乙酰胺；4-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；4-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；4-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1,2-二氫^比唑-3-酮；4- 環(huán)丙基-l-乙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮； 5_(4_氯_苯氧基甲基)-4-異丙基-1 -甲基-2-苯基-1 ，2-二氫-卩比唑-3-酮；5- (2,4-二氯-苯氧基甲基)-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮； 5-(4-氟-苯氧基甲基)-4-異丙基-1-甲基-2-苯基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 5_(2_氯_苯氧基甲基)_4-異丙基-1-甲基-2-苯基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 5-異丙氧基甲基-4-異丙基-1-甲基-2-苯基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； l-乙基-2-苯基-l，2,4，5，6,7-六氫』引唑-3-酮； l-甲基-2-苯基-l,4,5,6,7，8-六氫-2H-環(huán)庚三烯并吡唑-3-酮；1 -甲基-2-(,7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1 ]庚-2-基)-1 ，2，4，5,6，7-六氫』引唑-3-酮； 2-(2，4-二氯-苯基)-1 -甲基-1 ，2,4，5，6，7-六氫』引唑-3-酮；1- 甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，4，5,6，7,8-六氫-2H-環(huán)庚三烯并吡唑-3-酮； 4-叔-丁基-l，5-二甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮； 4-叔-丁基-2，5-二甲基-l-苯基-l,2-二氫-P比唑-3-酮； 4-金剛烷-l-基-5-甲基-l，2-二氫-P比唑-3-酮；2- 金剛垸-l-基-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡唑并[l，2-a]吡唑-l-酮； 2-金剛烷-l-基-3-甲基-5,6，7,8-四氫-批唑并[l,2-a]噠嗪-l-酮； 2-金剛烷-l-基-3-甲基-6，7，8,9-四氫-5H-吡唑并[l,2-a][l，2]二氮雜萆-l-酮；2- 金剛垸-l-基-3-環(huán)丙基-6,7-二氫-5H-吡唑并[l，2-a]吡唑-l-酮； 4-金剛烷-l-基-l，2，5-三甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮； 4-金剛垸-1-基-1-芐基-2，5-二甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 4-金剛垸-l-基-l-異丙基-5-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮； 4-金剛垸-1-基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4-金剛垸-1-基-1，5-二甲基-2-苯基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 4-金剛垸-1-基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮；4-金剛烷-1-基-5-甲基-1-苯基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮；4-金剛烷-1-基-1-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛垸-1-基-2-甲基-1-苯基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮；4-金剛烷-1-基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛烷-1-基-2,5-二甲基-1-吡啶-2-基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛垸-1-基-1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛烷-1-基-2-乙基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；3- 金剛垸-l-基-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a]氮雜萆-2-酮； 3-金剛烷-l-基-l-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a]氮雜萆-2-酮； 3-金剛烷-l-基-l-甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-酮； 3-金剛垸-l-基-l-乙基-4，5，6,7-四氫-卩比唑并[l,5-a]吡啶-2-酮； 1，5-二甲基-4-(4-甲基-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-苯基-1,2-二氫-批唑-3-酮；和 2，5-二甲基-4-(4-甲基-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-1-苯基-1，2-二氫-批唑-3-酮。特別優(yōu)選的式(I)的化合物的實例是4，5-二環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡哇-3-酮； 2-(2-氯-苯基)-4,5-二環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 5-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4- 環(huán)丙基-1-甲基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-批唑-3-酮；5- 叔-丁基-4-環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 4-環(huán)丙基-5-(2,2-二甲基-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮；4-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；2- 金剛烷-l-基-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[l，2-a]吡唑-l-酮； 4-金剛烷小基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；禾口3- 金剛垸-l-基-l-甲基-4，5,6,7-四氫-吡唑并[l,5-a]吡啶-2-酮。另外優(yōu)選的式(I)的化合物的實例是 4，5-二環(huán)丙基-2-(2,3-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 1-芐基-4，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1，2-二氫-口比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-(2-氟-芐基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-芐基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮；1- 芐基-4，5-二環(huán)丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氫-口比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2,5-二氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2-甲磺?；?苯基)-1-甲基-1，2-二氫-妣唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-1-(2,4-二氟-芐基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-(3，33-三氟-丙基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2-二氫-批唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-鄰-甲苯基-1,2-二氫-吡唑-3-酮-,2- 苯并噻唑-2-基-4，5-二環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2,3-二甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4，5-二環(huán)丙基-2-(2-乙基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2，5-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4-環(huán)丙基-l-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮；4-環(huán)丙基-5-(2,2-二氟-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-P比唑-3陽酮；4-環(huán)丙基-5-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑 -3-酮；4,5-二環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-(2,2，2-三氟-乙基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 禾口4,5-二環(huán)丙基-2-(2,2-二甲基-丙基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮。 制備式I的化合物的方法是本發(fā)明的目的。本發(fā)明式I化合物的制備可以以順序或會集合成路線進行。本發(fā)明的 合成在下列反應(yīng)方案中顯示。進行反應(yīng)和純化所獲產(chǎn)物所需的技術(shù)對于本 領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。在下列方法描述中所用的取代基和符號具有以上 給出的含義，除非有另外相反指示。通過以下述方式反應(yīng)式II化合物而可容易獲得式I化合物對于式Ia 化合物，其中R3表示環(huán)丙基或芳基環(huán)丙基，首先將化合物II用N-溴丁 二酰亞胺溴化，然后與適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基硼酸或酯或芳基環(huán)丙基硼酸或酯在存 在適當(dāng)?shù)拟Z催化劑，膦配體，如三環(huán)己基膦和堿(還參見Marsden， S. P. et al.1996， 893-894禾口 Wallace, D. J. et al. r"ra/zec/ra"2002, 49, 6987-69卯)(方案l)的條件下反應(yīng)。硼酸或酯可商購，或按照或類似于本 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的參考文獻而制備。R表示例如氫或化合物in的兩個R取代基一起形成-(CH2)2-或-(CH2)3-。方案1NBS DCMR3、 /OROR甲苯/水；K3P。4 ' PCy3 Pd(OAc)2 100 0CIIIla對于式Ib的化合物，其中W表示金剛烷基，雙環(huán)(2.2.2)辛基或叔-丁 基，直接利用在溶劑如戊烷或二氯乙垸中的路易斯酸如三氟化硼二乙基醚 合物或四氯化錫和式IV的相應(yīng)叔醇直接將化合物II垸基化，如方案2所 示。對于式Ic的化合物，其中R'和W與它們所連接的氮原子一起形成雜 環(huán)的環(huán)(特別式吡唑烷，六氫-噠嗪，(1,2)二氮雜環(huán)庚烷或2,3，4,5-四氫-lH-苯并(c)(l,2)二氮雜草，任選被烷基取代)，在一個步驟程序中，利用式 Br-Y-Br的二-卣代烷，利用熱或微波輔助的條件，利用1當(dāng)量的堿將化合 物Ib (其中W和R2 = H)垸基化。備選地，利用式Br-Y-Br的化合物， 通過在氮原子1或氮原子1上進行烷基化，接著利用堿性條件或鈀或銅-介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)進行環(huán)閉合的兩個步驟而進行環(huán)化作用。 方案2o式Id的化合物，其中R 和R"—起形成-(CH2)f，其中n是3， 4, 5 或6，或其中R 表示異丙基，通過兩個步驟程序獲自式V的化合物通 過在升高的溫度下，用式VI適當(dāng)取代的肼的乙酸溶液濃縮，接著用式VII 的合適的鹵化物在熱或微波輔助的條件下，在DMF中將產(chǎn)物烷基化，如 方案3所示。在方案3中作為原料使用的式V的化合物可商購或在文獻中已知，或類似于文獻程序，如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的利用e-酮酯陰離子和相應(yīng)的R、卣化物親電子試劑通過垸基化而合成。方案3<formula>formula see original document page 25</formula>式Ie的化合物，其中W表示芳氧基垸基，垸基羰基氨基芳氧基垸基 或烷氧基烷基，是從其中R4表示甲基的式If化合物制備利用Br2的 二氯甲烷溶液進行溴化，接著在存在碳酸銫和碘化鉀的乙腈溶液的條件 下，用相應(yīng)的醇親核體(HO-Y)替代，如方案4所示。方案4在方案i和2中作為原料使用的式n化合物可以根據(jù)方案5中歸納的常規(guī)方法制備，或可以商購，或在文獻中己知。方法l包括用式VI取 代的肼濃縮e-酮酯，接著在密封的反應(yīng)容器中用式VII的化合物進行熱或微波輔助的垸基化以提供式n的化合物。方法2包括用水合肼濃縮婦-酮酯以提供化合物IIa，其中W和R2是H。任選地，化合物IIa可以通 過下述方式環(huán)化利用式Br-Y-Br的二鹵代烷，利用熱或微波輔助的條件， 用1當(dāng)量的堿進行環(huán)化，或通過兩個步驟程序進行環(huán)化，即在氮原子1或 氮原子2上進行烷基化，接著利用堿性條件或鈀或銅-介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)進 行環(huán)閉合，類似于己知的文獻或?qū)τ诒绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是已知 的。方法3包括將P-酮酯烷基化通過與LDA、與二溴形成二陰離子， 然后將得到的e-酮酯溴化物與式VI的肼反應(yīng)，以提供環(huán)化的吡唑啉酮IIb。方法4包括在堿性條件下，在叔丁醇中將炔酯與式VI的適當(dāng)取代的肼反應(yīng)(還參見EP0680954)，接著的前述條件下在氮原子2上對產(chǎn)物進行垸基化。方案5方法1 o o<formula>formula see original document page 26</formula>方法2 O 0R' = Me, Et方法3水合肼 AcOH, 100 0C<formula>formula see original document page 26</formula>VI根據(jù)方案6制備更精選取代的e -酮酯如vii和vni:用適當(dāng)?shù)孽；?氯衍生物?；嵋灰阴ィ?qū)\烯醇化物與適當(dāng)?shù)碾婊衔锓磻?yīng)，隨 后水解。方案6<formula>formula see original document page 27</formula>相應(yīng)的式VI取代的肼可商購，或在文獻中已知，或類似于文獻程序 (如WO 2004/056324; J Og. CVze附.1984， W， 336-42; / j附.Ozem. 1986, ^5, 7981-4或Aowg. Med Ozem. 2004, 72， 1357-1366)而合成。在方 案5中例舉的相應(yīng)的P-酮酯原料可商購，或在文獻中已知，或根據(jù)或類 似于文獻程序(如J Jm. CTzem. 1968，卯，2882-2889)從可商購或已知 的原料合成。制備如前文所述的下式的化合物的優(yōu)選方法O0)包括下列反應(yīng)的一種，其中R、R"如前文所定義，以及R'和R"是氫或R'和R" —起形成-(CH2)2-或-(CH2)3-:a)在存在下式化合物的條件下R3\ /OR, III OR"反應(yīng)依照下式的化合物，0以獲得式I的化合物。特別優(yōu)選的是那些依照a)的反應(yīng)，其中存在鈀催 化劑。優(yōu)選的是上述反應(yīng)，其中通過加入鈀如例如Pd(0Ac)2,膦配體如例如三環(huán)己基膦，和堿如例如K3P04而形成鈀催化劑。b)在存在R、OH的條件下反應(yīng)下式的化合物oR" R4以獲得式I的化合物。特別優(yōu)選的是那些依照b)的反應(yīng)，其中具體地， 路易斯酸如例如三氟化硼二乙基醚合物或四氯化錫存在，尤其是存在于溶 劑如例如戊烷或二氯乙烷中。優(yōu)選的中間體是5-環(huán)丙基-2-苯基-2，4- 二氫-卩比唑-3-酮(5-cyclopr叩yl-2-phenyl-2，4-dihy dro-pyrazol-3 -one);5-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮；4_溴-5-環(huán)丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氫-口比唑-3-酮；5-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮；5-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮；4- 溴-5-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-P比唑-3-酮；5- 環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-2,4-二氫-口比唑-3-酮； 5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮；4- 溴-5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；5- 環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮； 5-環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-P比唑-3-酮；4- 溴-5-環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮；5- 環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮； 5-環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮； 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮； 2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-2,4-二氫-吡唑-3-酮； 2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-口比唑-3-酮；4-溴-2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮；2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-2,4-二氫-吡唑-3-酮；2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮；4- 溴-2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；5- 環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮； 5-環(huán)丙基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮；4- 溴_5-環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮；5- 環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-P比唑-3-酮； 5-環(huán)丙基-i-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-妣唑-3-酮；4- 溴-5-環(huán)丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮；5- 環(huán)丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氫-卩比唑-3-酮； 5-環(huán)丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮； 4_溴_5-環(huán)丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)小甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮; 5-環(huán)丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮；4- 溴-5-環(huán)丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮；5- 環(huán)丙基-2-萘-l-基-2,4-二氫-吡唑-3-酮； 5-環(huán)丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；4- 溴-5-環(huán)丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮；5- 環(huán)丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4- 溴-5-環(huán)丙基-l-乙基-2-(4-氟-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮；5- 環(huán)丙基-l-乙基-2-(3-氟-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮； 4_溴-5-環(huán)丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮； 2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-乙基-l,2-二氫-妣唑-3-酮； 4-溴-2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-乙基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮； 2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-乙基-l，2-二氫-口比唑-3-酮；4- 溴-2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-1-乙基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；5- 環(huán)丙基-l-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4-溴-5-環(huán)丙基-l-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮； i-芐基-5-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)^，2—二氫-敗唑-3-酮； l-芐基-4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮；5-環(huán)丙基-l-環(huán)丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基H,2-二氫-吡唑-3-酮；4- 溴-5-環(huán)丙基-l-環(huán)丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮； 2-芐基-5-環(huán)丙基-2，4-二氫-P比唑-3-酮； 2_芐基_5_環(huán)丙基_1_甲基_1，2_二氫_批唑_3_酮；2- 芐基-4-溴-5-環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮；3- 環(huán)丙基-6，7,8，9-四氫-5H-吡唑并[l,2-a][l,2]二氮雜萆-l-酮；2- 溴-3-環(huán)丙基-6,7,8,9-四氫-5H-吡唑并[l，2-a][l，2]二氮雜萆-l-酮；5- 環(huán)丁基-2-苯基-2，4-二氫-吡唑-3-酮； 5-環(huán)丁基小甲基-2-苯基-l，2二氫—批唑-3-酮；4- 溴-5-環(huán)丁基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-口比唑-3-酮；5- 環(huán)丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮； 5-環(huán)丁基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮；4- 溴_5-環(huán)丁基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮；5- ("甲基—環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮； "甲基-5-(l-甲基—環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮；4- 溴-1-甲基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮；5- 叔-丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-口比唑-3-酮； 5-叔-丁基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4- 溴-5-叔-丁基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮；3- (2，2-二甲基-環(huán)丙基)-3-氧代-丙酸乙酯；5- (2，2-二甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-口比唑-3-酮； 5-(2，2-二甲基-環(huán)丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-卩比唑-3-酮；4- 溴-5-(2，2-二甲基-環(huán)丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮；1- 苯基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[l,5-a]吡啶-2-酮；3- 溴-l-苯基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-酮；4- 環(huán)丙基-1,5_二甲基-2-苯基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；5- 溴甲基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮；2- (4-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氫-吡唑-3-酮； 2-(4-氟-苯基)-l,5-二甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮；4-溴-2-(4-氟-苯基)-1 ，5-二甲基-1 ，2-二氫-卩比唑-3-酮；4- 環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-l，5-二甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮；5- 溴甲基-4-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-P比唑-3-酮； 2-(2-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氫-卩比唑-3-酮； 2-(2-氟-苯基)-1,5-二甲基-1 ，2-二氫-口比唑-3-酮； 4-溴-2-(2-氟-苯基)-l,5-二甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮；4- 環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-l，5-二甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮；5- 溴甲基-4-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-批唑-3-酮； 5-(4-氟-苯基)-3-氧代-戊酸甲酯；2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4_二氫-吡唑-3-酮； 2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4-溴-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4-二氫-卩比唑-3-酮； 2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4-溴-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；1- 乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮 4-溴-l-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮4- 環(huán)丙基-l-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮5- 溴甲基-4-環(huán)丙基-l-乙基-2-(4-氟-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮2- ( 1 ，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1 ]庚-2-基)-l ，2，4,5,6，7-六氫』引唑-3-酮； 2-(2,4-二氯-苯基)-l,2，4,5，6，7-六氫』引唑-3-酮；2- (2-三氟甲基-苯基)-l,4,5，6,7，8-六氫-2H-環(huán)庚三烯并吡唑-3-酮；4- 金剛烷-1-基-5-環(huán)丙基-1,2-二氫-口比唑-3-酮； 1 -芐基-2,5-二甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；5- 甲基-l-吡啶-2-基-l,2-二氫-吡唑-3-酮； 5，6，7,8-四氫-4H-吡唑并[l,5-a]氮雜萆-2-酮； 4,5,6，7-四氫-吡唑并[l,5-a]吡啶-2-酮；禾口3- 金剛垸-l-基-5，6,7，8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a]氮雜萆-2-酮。用作治療活性物質(zhì)的如上所述的式I的化合物是本發(fā)明的另一個目的。用作治療活性物質(zhì)的選自3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-甲基-l-苯基-3-吡唑啉 -5-酮；1,2-二氫-5-甲基-4-三環(huán)(3.3.1.13,7)癸-l-基-3H-吡唑-3-酮； 1,2,3，4,6，7，8，9-八氫-10H,12H-吲唑并(l,2-a)吲唑-10，12-二酮；1,2，4,5，6，7-六 氫-l-甲基-2-苯基-3H-卩引唑-3-酮；1，4，5，6-四氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二 烯并吡唑啉酮；1,4,5，6-四氫-l-芐基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮； 1，4，5，6-四氫-l-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1,4,5,6-四氫-l-乙基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；或1，4，5，6，7，8-六氫-1-甲 基-2—苯基-3(2H)-環(huán)庚三烯并吡唑啉酮的化合物也是本發(fā)明的目的。本發(fā)明的另外的目的是用于制備預(yù)防和治療疾病的藥物的如上所述 的化合物，所述疾病由與酶lip-羥基類固醇脫氫酶1 (llbHSDl灘關(guān)的紊亂引起。本發(fā)明的另外的目的是用于制備預(yù)防和治療疾病的藥物的選自3-環(huán) 丙基-4-異丙基-2-甲基-l-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1,2-二氫-5-甲基-4-三環(huán) (3.3.1.13,7)癸-l-基-3H-吡唑-3-酮； 1，2,3，4,6,7,8，9-八氫-10H,12H-卩引唑并 (1,2-a)吲唑-10,12-二酮；1,2，4，5,6,7-六氫-l-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮； 1,4，5，6-四氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5,6-四氫-1-芐 基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5,6-四氫-1-乙基-2-(4-甲基)-苯 基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氫-l-乙基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二 烯并吡唑啉酮；或1,4,5,6，7,8-六氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)庚三烯并吡唑 啉酮的化合物，所述疾病由與酶11(3-羥基類固醇脫氫酶1 (llbHSDl)相關(guān) 的紊亂引起。另外，本發(fā)明的目的是藥物組合物，其包含如上所述的式I的化合物 和治療惰性載體。而且，本發(fā)明的目的是藥物組合物，其包含選自3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-甲基-l-苯基-3-吡唑啉-5-酮；l，2-二氫-5-甲基-4-三環(huán)(3.3.1.13,7)癸-l-基-3H-吡唑-3-酮；1,2,3，4,6，7,8，9-八氫-10H,12H-吲唑并(l,2-a)吲唑-10,12-二酮； 1，2，4,5,6,7-六氫-l-甲基-2-苯基-3H-卩引唑-3-酮1,4,5,6-四氫-1-甲基-2-苯基 -3(2印-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5,6-四氫-l-芐基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯 并吡唑啉酮；1,4,5,6-四氫-l-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑 啉酮；1，4,5,6-四氫-l-乙基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；或1，4,5，6，7，8-六氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)庚三烯并吡唑啉酮的化合物和治療惰性載體。本發(fā)明另外優(yōu)選的實施方案是如上所述的式I的化合物用于制備藥物 的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血 癥和高血壓。本發(fā)明的另外優(yōu)選的實施方案是選自3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-甲基-l-苯 基_3_吡唑啉_5-酮；1，2-二氫-5-甲基-4-三環(huán)(3.3丄13，7)癸-1-基-3}1-吡唑-3-酮；1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-10H,12H-吲唑并(l，2-a)吲唑-10,12-二酮;1，2，4,5,6，7-六氫-l-甲基-2-苯基-3H』引唑-3-酮；1,4,5，6-四氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊 二烯并吡唑啉酮；1，4，5,6-四氫-l-節(jié)基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮； 1，4，5，6-四氫-l-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5,6-四氫-l-乙基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；或1，4,5,6，7,8-六氫-1-甲 基-2-苯基-3(2H)-環(huán)庚三烯并吡唑啉酮的化合物用于制備藥物的用途，所 述藥物用于治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓。特別優(yōu)選的是如上所述的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥 物用于治療和預(yù)防II型糖尿病。優(yōu)選的是選自3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氫-5-甲基-4-三環(huán)(3.3丄13，7)癸-l-基-3H-吡唑-3-酮；1，2，3，4,6，7,8,9-八氫 -10&1211-吲唑并(1,2^)吲唑-10，12-二酮；1，2,4,5，6,7-六氫-1-甲基-2-苯基 -3H-卩引唑-3-酮；1，4，5，6-四氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮； 1，4，5，6-四氫-l-節(jié)基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1,4，5，6-四氫-1-乙 基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1,4，5，6-四氫-1-乙基-2-苯 基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；或1，4，5，6,7，8-六氫-1-甲基-2-苯基-3(2印-環(huán)庚三烯并吡唑啉酮的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和 預(yù)防II型糖尿病。本發(fā)明的另外的目的包括根據(jù)上述方法中的任一種制備的上述根據(jù) 式I的化合物。再有，本發(fā)明的目的是治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂 肪血癥和高血壓的方法，該方法包括給藥有效量的上述式I化合物。本發(fā)明的另一個目的是治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓的方法，所述方法包括給藥有效量的選自3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-甲基-l-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氫-5-甲基-4-三環(huán)(3.3.1.13，7)癸 -1-基-311-吡唑-3-酮；1，2，3，4,6，7，8,9-八氫-10H,12H-吲唑并(l,2-a)吲唑 -10,12-二酮；1，2,4，5,6，7-六氫-l-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1,4,5,6-四氫-1-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5,6-四氫-1-芐基-2-苯基 -3(21^)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氫-l-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氫-l-乙基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑 啉酮；或1，4，5,6,7，8-六氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)庚三烯并吡唑啉酮的化 合物。特別優(yōu)選的是用于治療和預(yù)防II型糖尿病，所述方法包括給藥有效 量的上述依照式I的化合物。另外優(yōu)選的是治療和預(yù)防II型糖尿病的方法，所述方法包括給藥有 效量的選自3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1,2-二氫-5-甲基-4-三環(huán)(3.3丄13,7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮；1，2,3，4，6，7,8，9-八氫 -10H,12H-吲唑并(l，2-a)吲唑-10,12-二酮；1,2，4,5，6，7-六氫-1-甲基-2-苯基 一3H-卩引唑-3-酮；1，4,5，6-四氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮； 1，4,5,6-四氫-l-節(jié)基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氫-1-乙 基_2_(4_甲基)—苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1,4，5，6-四氫-1-乙基-2-苯 基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；或1,4,5，6,7,8-六氫-1-甲基-2-苯基-3(2印-環(huán)庚三烯并吡唑啉酮的化合物。試驗程序瞬時表達和部分純化將編碼人11J3-HSD1蛋白的cDNA克隆到表達載體pcDNA3 (Stratagene)中。利用脂轉(zhuǎn)染胺，將該構(gòu)建體(詳見Alex Odermatt等；J Biol Chem.， 1999, Vol. 274， Issue 40, 28762-28770)用于在HEK293細(xì)胞(ATCC 編號CRL-1573,描述于Graham, F. L.， Smiley， J., Russell, W.C.， Nairn, R.; (1977)中)瞬時表達該蛋白。轉(zhuǎn)染48h后，用冰冷的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水) 洗滌細(xì)胞兩次。向1倍體積的細(xì)胞在PBS中的混懸液中加入2倍體積的 冰冷的裂解緩沖液(50mMTris; pH7.5; lmMEDTA; 100mMNaCl)。采用Potter均化器(20次振動)裂解細(xì)胞。將得到的勻漿用尖端超聲波儀(10%輸 出；2x30秒)超聲處理，并且通過低速離心(10minx 9000g; 4。C)使其清 澈。通過高速離心(60minx 110'000g)收集微粒體部分。將得到的沉淀重懸 浮在儲存緩沖液中(20mMTrispH7.5; 1 mM EDTA; 10%甘油)，并且重 復(fù)離心。將得到的含有微粒體部分的沉淀再次置于儲存緩沖液，分成等份 在液氮中冷凍保存直至使用。表達11P-HSD1的穩(wěn)定細(xì)胞系的產(chǎn)生將用于瞬時表達人11(3-HSDl的相同構(gòu)建體也用于建立穩(wěn)定表達該蛋 白的細(xì)胞系。簡言之，根據(jù)制造商的說明使用脂轉(zhuǎn)染胺試劑(GibcoBRL)， 用ll卩-HSDl構(gòu)建體轉(zhuǎn)染(HEK293)細(xì)胞。轉(zhuǎn)染2天后，進行遺傳霉素選擇 (0.8mg/ml)，分離數(shù)個穩(wěn)定克隆。將一個克隆進一步用于藥理學(xué)表征。微粒體試驗將由瞬時表達人11P-HSD1的HEK293細(xì)胞分離的微粒體(詳見上文) 在試驗緩沖液(100mMNaCl; lmMEDTA; lmMEGTA; lmMMgCl; 250 mM蔗糖；20 mM Tris pH 7.4;可的松50-200nM和NADPH lmM)中與不 同濃度的測試物質(zhì)一起溫育。在37°C溫育60分鐘后，通過加熱到80°C (5 分鐘)并且加入抑制劑生胃酮(l pM)終止試驗。使用可商購的基于ELISA 的皮質(zhì)醇檢測試劑盒(由Assay Design, Inc.銷售)測定該試驗中產(chǎn)生的皮質(zhì) 醇的量。抑制劑用IC50值表征，即皮質(zhì)醇的生成減少50%的濃度。在該測試中，優(yōu)選的上述化合物的IC50值小于1000 nM;更優(yōu)選的 化合物的IC50值小于100 nM。最優(yōu)選的化合物的IC50值小于10nM。細(xì)胞試驗為了測量抑制劑在完整細(xì)胞中的作用，在96孔板上將穩(wěn)定表達人 11(3-HSDl的HEK293細(xì)胞(見上)在DMEM中培養(yǎng)。向細(xì)胞中加入第一抑 制劑，60分鐘后加入可的松。在5。/。CO2氣氛中于37。C溫育60分鐘后， 除去部分培養(yǎng)基，并且使用可商購的ELISA試劑盒(由Assay Design, Inc.銷售)測量可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化。在使用本發(fā)明代表性化合物作為測試化合物的微粒體試驗中獲得的 結(jié)果示于下表中化合物/zll-卩-HSDl IC50 (nM)實施例121實施例51133上述化合物的ICs。值小于1000 nM;優(yōu)選化合物的ICs。值小于100 nM。 更優(yōu)選化合物的IC5o值小于10nM。這些結(jié)果是釆用上述試驗獲得的。式I化合物及它們的藥用鹽和酯可以用作藥物(例如，以藥物制劑的形 式)。藥物制劑可以內(nèi)服，如口服(例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和 軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式)，經(jīng)鼻給藥(例如以鼻腔噴霧劑 的形式)或者直腸給藥(例如以栓劑的形式)。然而，還可以腸胃外實施給藥， 如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥(例如以注射液的形式)。式I化合物及它們的藥用鹽和酯可以與藥學(xué)上惰性的、無機或有機輔 料一起加工，用于生產(chǎn)片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊。可以將乳 糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作例如片劑、糖錠劑 和硬明膠膠囊的輔料。軟明膠膠囊的合適輔料為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質(zhì)和液 體多元醇等。制造溶液和糖漿的合適輔料為，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡 萄糖等。注射液的合適輔料為，例如水，醇類，多元醇，甘油，植物油等。 栓劑的合適輔料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多 元醇等。此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、增加粘度的物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療學(xué)上有價值的物質(zhì)。 根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及它們的藥用鹽可以用于預(yù)防和治療關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，并且特別是攝食障礙和肥胖。劑量可以在 寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。通常，在口服給藥的情形中，約0.1 mg至20 mg/kg體重、優(yōu)選約0.5 mg至4 mg/kg 體重(例如，約300mg/人)的日劑量應(yīng)當(dāng)是適當(dāng)?shù)?，該日劑量分成?yōu)選l-3 個單獨劑量，其可以例如由相同量組成。但是，當(dāng)顯示需要治療時，很清 楚可以超過如上給出的上限。以下通過實施例舉例說明本發(fā)明，這些實施例沒有限制特性。實施例 實施例14，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮步驟A] 5-環(huán)丙基-2-苯基-2,4-二氫-吡唑-3-酮在氬氣下向圓底燒瓶中的甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯(17 g)的乙酸 溶液(40 mL)中加入苯肼(12.93 g)。將混合物浸入到油浴中，并加熱到 12(TC，過夜。然后將反應(yīng)容器冷卻，并在真空中蒸發(fā)乙酸，將剩余的固 體溶解在EtOAc和水中。分離各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用鹽 水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)，并與甲苯(2x) 共沸。然后通過用1 : 1的乙醚/戊垸混合物研制來純化粗制的殘余物，以 提供所需的5-環(huán)丙基-2-苯基-2,4-二氫-吡唑-3-酮(20.8 g)，為淺褐色固體。 MS (ESI十):201.3 ([M+H]+)。步驟B]5-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮向5-環(huán)丙基-2-苯基-2，4-二氫-吡唑-3-酮(5 g)的DMF (25 mL)溶液中 加入碘代甲烷(1.56mL)，將混合物置于高壓瓶(pressure bomb)中，并密 封。然后將反應(yīng)容器在油浴中加熱至IO(TC，歷時兩天。然后將反應(yīng)容器 冷卻，并在真空中蒸發(fā)DMF。將剩余物溶解在EtOAc中，用飽和的碳酸 氫鈉溶液飽和并洗滌。分離各相，并在中性pH下用EtOAc另外萃取水 溶液兩次。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中蒸 發(fā)，以提供粗制的剩余物。利用ISCO combiflash色譜和用EtOAc/庚烷和 3。/。AcOH洗脫的在硅膠上進行的快速柱色譜提供需要的5-環(huán)丙基-l-甲基 -2-苯基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮(3.35 g)，為淺褐色固體。MS (ESI+): 215.3 ([M+H]十)。步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮向5-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮(3.35 g)的二氯甲烷 (80 mL)溶液中添加N-溴丁二酰亞胺(2.78 g)。將反應(yīng)容器包裹在鋁箔 中，并攪拌24小時。在真空中蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶解在EtOAc和水 中。分離各相，并用更多的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中減壓處理，以提供粗制的殘余物。利用iscocombiflash色譜和用EtOAc/庚烷洗脫的在硅膠上進行的快速柱色譜提供 需要的4-溴-5-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮(3.89 g)，為淺褐 色固體。MS (ESI+): 293.1 ([M+H]+)。步驟D] 4，5-二環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-P比唑-3-酮氬氣下，向可密封管中加入4-溴-5-環(huán)丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮(2.59 g)，環(huán)丙基硼酸(1.23g)，磷酸鉀(8.18g)，三環(huán)己基膦(0.30 g)，甲苯(50 mL)和水(3.2 mL)。向其中加入乙酸鈀(0.11 g)，將管密封， 并在10(TC下攪拌4天。然后將反應(yīng)容器冷卻，并用水/EtOAc稀釋。分離 各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉 干燥，并在真空中蒸發(fā)，以提供粗制的殘余物。利用ISCO combiflash色 譜和用EtOAc/庚烷洗脫的在硅膠上進行的快速柱色譜提供需要的4，5-二 環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l,2-二氫-吡唑-3-酮，將其通過從EtOAc/庚烷 (pentante)結(jié)晶來進一步純化，以提供U2 g需要的標(biāo)題化合物，為白色結(jié) 晶固體。MS (ESI+): 255.3 ([M+H]+)。實施例24，5-二環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用2-氟苯肼鹽酸化物氫氯化物(步驟A)，通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 273.3 ([M+H]+)。實施例34，5-二環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用4-氟苯肼氫氯化物(步驟A)，通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-2,4-二氫-妣唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-P比唑-3-酮步驟C] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 273.1 ([M+H]+)。實施例44，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用4-氟苯肼氫氯化物(步驟A)，通過下述中間 體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫—批唑_3-酮，為淺褐色固體。(ESI+): 291.1 ([M+H]+)。實施例54，5-二環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例l，利用3-氟苯肼(步驟A)，通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-l-甲基-l;二氫-P比唑d-酮步驟C] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 273.0 ([M+H]+)。實施例62-(2-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例l，利用2-氯苯肼(步驟A〗，通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-2，4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮步驟C] 4-溴-2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物2-(2-氯-苯基)-4,5-二環(huán)丙基-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 289.0 ([M+H]+)。實施例72-(3-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例l，利用3-氯苯肼(步驟A)，通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-2,4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟c] 4-溴-2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物2-(3-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 289.1 ([M+H〗+)。實施例84，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例l，利用2-三氟甲基苯肼(步驟A)，通過下述中間體獲 得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮 步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮 步驟0后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 323.5 ([M+H]+)。實施例94，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例l，利用3-三氟甲基苯肼(步驟A)，通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-l-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟C] 4-溴-5-環(huán)丙基-l-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 323.5 ([M+H]+)。實施例104，5-二環(huán)丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例l，利用4-氟-3-三氟甲基苯肼(類似于WO 2004/056324， 從4-氟-2-三氟甲基-苯胺制得)(步驟A)，通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮 步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-l-甲 基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 341.2 ([M+H]+)。實施例114，5-二環(huán)丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例l，利用2-甲氧基l苯胼(步驟A)，通過下述中間體獲 得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3國酮步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為淺橙色固體。MS (ESI+): 285.1 ([M+H]+)。實施例124，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用萘-l-基-肼(步驟A)，通過下述中間體獲得該 物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-萘-l-基-2,4-二氫-口比唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-l-甲基-2-萘-l-基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-l-甲基-2-萘-l-基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟D，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為米色固體。MS (ESI+): 305.4 ([M+H]+)。實施例134，5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用4-氟苯肼(步驟A)和碘乙垸(步驟B)，通過下 述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-l-乙基-2-(4-氟-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-l-乙基-2-(4-氟-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(4-氟-苯基)-1，2-二氫-吡唑_3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 287.1 ([M+H]+)。實施例144，5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，，利用3-氟苯肼(步驟A)和碘乙烷(步驟B)，通過 下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-l-乙基-2-(3-氟-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-l-乙基-2-(3-氟-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 287.0 ([M+H]+)。實施例152-(2-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-l-乙基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例l，利用2-氯苯肼(步驟A)和碘乙烷(步驟B)通過下述 中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-2,4-二氫-妣唑-3-酮步驟B] 2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-乙基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟C] 4-溴-2-(2-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-乙基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物2-(2-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-1-乙基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 303.1 ([M+H]+)。實施例162-(3-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-l-乙基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用3-氯苯肼(步驟A)和碘乙烷(步驟B)，通過下 述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-2,4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-乙基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟c] 4-溴-2-(3-氯-苯基)-5-環(huán)丙基-l-乙基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物2-(3-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-1-乙基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 303.1 ([M+H]+)。實施例174，5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用3-三氟甲基苯肼(步驟A)和碘乙烷(步驟B) 通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-l-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-妣唑-3-酮 步驟q 4_溴_5_環(huán)丙基_1_乙基_2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮 步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 337.4 ([M+H]+)。實施例18l-芐基-4，5-二環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用3-三氟甲基苯肼(步驟A)和芐基溴(步驟B灘 過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] l-芐基-5-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟C] l-芐基-4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟D后，獲得標(biāo)題化合物1-芐基-4，5-二環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 399.1 ([M+H]+)。實施例194，5-二環(huán)丙基-1-環(huán)丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用3-三氟甲基苯肼(步驟A)和溴甲基-環(huán)丙烷(步 驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-l-環(huán)丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-l-環(huán)丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-1-環(huán)丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-P比唑-3-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 363.3 ([M+H]+)。實施例202-芐基-4，5-二環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用芐基肼(步驟A)和碘甲烷(步驟B)通過下述 中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 2-芐基-5-環(huán)丙基-2,4-二氫-口比唑-3-酮步驟B] 2-芐基-5-環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟C] 2-芐基-4-溴-5-環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物2-芐基-4,5-二環(huán)丙基-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 269.5 ([M+H]+)。實施例212，3-二環(huán)丙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡唑并l，2-a][l，2二氮雜萆-l-酮步驟A] 3-環(huán)丙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡唑并[l，2-a][l，2]二氮雜萆-l-酮類似于實施例49，利用5-環(huán)丙基-l，2-二氫-吡唑-3-酮(見實施例52, 步驟A)和1，5-二溴戊烷獲得該物質(zhì)，以提供3-環(huán)丙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡 唑并[l，2-a][l,2]二氮雜萆-l-酮，為白色固體。MS(ESI+): 193.5[M+H]+)。步驟B] 2-溴-3-環(huán)丙基-6，7,8,9-四氫-5H-吡唑并[l,2-a][l，2]二氮雜萆-l-酮類似于實施例1步驟C，利用3-環(huán)丙基-6,7,8，9-四氫-5H-吡唑并 [1，2-a][l，2]二氮雜萆-l-酮獲得該物質(zhì)，以提供2-溴-3-環(huán)丙基-6，7，8，9-四氫 -5H-吡唑并[l,2-a][l，2]二氮雜萆-l-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 271.3[M+H]+)。步驟C] 2，3-二環(huán)丙基-6，7，8,9-四氫-5H-吡唑并[l,2-a][l,2]二氮雜萆-l-酮類似于實施例1，步驟D，利用2-溴-3-環(huán)丙基-6,7，8，9-四氫-5H-吡唑 并[l,2-a][l，2]二氮雜萆-l-酮獲得該物質(zhì)，以提供2,3-二環(huán)丙基-6，7，8，9-四氫 -511-吡唑并[1，2^][1，2]二氮雜萆-1-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 233.2[M+H]+)。實施例225-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用3-環(huán)丁基-3-氧-丙酸甲酯(步驟A)通過下述中 間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丁基-2-苯基-2，4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丁基-l-甲基-2-苯基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丁基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-P比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物5-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為淺黃色固體。MS(ESI+):269.5([M+H]+)。實施例235-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用3-環(huán)丁基-3-氧-丙酸甲酯和2-三氟甲基苯肼(步 驟A)通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丁基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟c] 4-溴-5-環(huán)丁基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟D后，獲得標(biāo)題化合物5-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯 基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 337.4 ([M+H]+)。實施例244- 環(huán)丙基-1-甲基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用3-(l-甲基-環(huán)丙基)-3-氧-丙酸甲酯(依照^m. 5bc. 1968，卯，2882-2889獲得)和2-三氟甲基苯肼(步驟A)通過下述 中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-(l-甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 1-甲基-5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-妣唑-3-酮步驟C] 4-溴-l-甲基-5-(l-甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡 唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4-環(huán)丙基-l-甲基-5-(l-甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟 甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 337.3 ([M+H]+)。實施例255- 叔-丁基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1 ，利用4，4-二甲基-3-氧-戊酸甲酯和2-三氟甲基苯肼(步 驟A)通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-叔-丁基-2-(2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-卩比唑-3-酮步驟B] 5-叔-丁基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟C] 4-溴-5-叔-丁基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物5-叔-丁基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯 基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 339.2 ([M+H]+)。實施例264-環(huán)丙基-5-(2，2-二甲基-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡 唑-3-酮步驟A]3-(2,2-二甲基-環(huán)丙基)-3-氧代-丙酸乙酯類似于《/ Ozew. Soc. 1968，卯，2882-2889，利用l-(2,2-二甲基-環(huán) 丙基)-乙酮(依照7 Org. C7^w, 1970, W， 374_379獲得)制備該化合物，以 提供3-(2，2-二甲基-環(huán)丙基)-3-氧代-丙酸乙酯的外消旋混合物，為淺黃色 油。步驟B] 4-環(huán)丙基-5-(2,2-二甲基-環(huán)丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用3-(2,2-二甲基-環(huán)丙基)-3-氧代-丙酸甲酯和2-三氟甲基苯肼(步驟A)通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 5-(2，2-二甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-(2,2-二甲基-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑 陽3-酮步驟q 4-溴-5-(2，2-二甲基-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫 _敗唑_3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4-環(huán)丙基-5-(2,2-二甲基-環(huán)丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮，為黃色固體。MS (ESI+): 351.4 ([M+H]+)。實施例273-環(huán)丙基-l-苯基-4，5，6，7-四氫-吡唑并l，5-a吡啶-2-酮步驟A]7-溴-3-氧代-庚酸甲酯在-78"C下，用氬氣沖洗安裝有磁性攪拌棒的圓底燒瓶，并充滿THF (40 mL)和LDA溶液(17.2 mL在THF中的2M溶液)。向其中逐滴加入溶 解在THF(5mL)中的3-氧代-丁酸甲酯(2g)。然后將該溶液回暖至0°C ，并通過注射器加入1,3-二溴丙烷(3.47g)的THF(5mL)溶液。將反應(yīng)攪拌 l小時，然后用10mL2N的HCl水溶液淬滅，并用乙醚萃取，用水、碳 酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機相。硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中 蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，以提供粗制的油。通過ISCO Combiflash色譜(EtOAc/ 庚烷)的快速柱色譜提供需要的7-溴-3-氧代-庚酸甲酯(0.9 g)，為黃色油。 MS (ESI+): 251.1 [M+H]+)。步驟B] l-苯基-4,5，6，7-四氫-口比唑并[l，5-a]吡啶-2-酮在氬氣下，向圓底燒瓶中的7-溴-3-氧-庚酸甲酯(0.35g)的乙醇(80mL) 溶液中加入苯肼(0.16g)。將該混合物浸入到油浴中，并加熱到120。C，過 夜。然后將反應(yīng)容器冷卻，并在真空中蒸發(fā)乙酸，將剩余的固體溶解在 EtOAc和水中。分離各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合 并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)，并與甲苯(2x)共沸。然 后通過用1 : 1的乙醚/戊烷混合物研制來純化粗制的殘余物，以提供所需 的l-苯基-4,5，6,7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-酮(0.21 g)，為淺褐色固體。 MS (ESI+):215.4 ([M+H]+)。步驟c] 3-溴-l-苯基-4,5，6，7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-酮向l-苯基-4,5，6,7-四氫-吡唑并[l,5-a]吡啶-2-酮(0.21 g)的二氯甲垸(4 mL)溶液中加入N-溴丁二酰亞胺(0.18 g)。將反應(yīng)容器包裹在鋁箔中，并 攪拌24小時。在真空中蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶解在EtOAc和水中。分離 各相，并用更多的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉 干燥，過濾并在真空中減壓處理，以提供粗制的殘余物。利用ISCO combiflash色譜和用EtOAc/庚烷洗脫的在硅膠上進行的快速柱色譜提供 需要的3-溴-l-苯基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-酮(0.15 g)，為淺褐 色固體。MS (ESI+): 295.2 ([M+H]+)。步驟D] 3-環(huán)丙基-l-苯基-4,5，6，7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-酮氬氣下，向可密封管中加入3-溴-l-苯基-4,5，6,7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡 啶-2-酮(0.11 g)，環(huán)丙基硼酸(0.064g)，磷酸鉀(0.43g)，三環(huán)己基膦(0.016g)和甲苯(l mL)和水(O.l mL)。向其中加入乙酸鈀(0.006 g)，將管密封， 并在10(TC下攪拌2天。然后將反應(yīng)容器冷卻，并用水/EtOAc稀釋。分離 各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉 干燥，并在真空中蒸發(fā)，以提供粗制的殘余物。利用ISCO combiflash色 譜和用EtOAc/庚烷洗脫的在硅膠上進行的快速柱色譜提供需要的3-環(huán)丙 基-l-苯基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 255.4 ([M+H]+)。實施例284-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟A] 4-環(huán)丙基-l，5-二甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例29(步驟A和B)，利用3-氧-丁酸甲酯和苯肼(步驟A) 獲得該化合物，以提供4-環(huán)丙基-l，5-二甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮， 為淺黃色固體。MS (ESI+): 229.5 ([M+H〗+)。步驟B] 5-溴甲基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮在氬氣下，向圓底燒瓶中的4-環(huán)丙基-l，5-二甲基-2-苯基-l,2-二氫-吡 唑-3-酮(0.081 g)二噁烷(1.5mL)溶液中添加溴(0.057 g)。在環(huán)境溫度下將 反應(yīng)攪拌2天。用水和EtOAc稀釋反應(yīng)，并且分離各相。用更多的EtOAc 萃取水相，并用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中 蒸發(fā)。通過ISCO combiflash色譜(EtOAc/庚烷)純化粗制的物質(zhì)，以提供 需要的5-溴甲基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮，為淺褐色固 體。MS (ESI+): 307.1 ([M+H]+)。步驟C] 4-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-1-甲基-2_苯基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮 向5-溴甲基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮(0.094 g)的 乙腈(5mL)溶液中添加4-氟苯酚(0.034 g)，碳酸銫(O.l g)和碘化鉀(3個晶 體)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)攪拌過夜，然后用水和EtOAc稀釋。分離各相， 并用另外的EtOAc萃取水相。用另外的HC1溶液、鹽水洗滌合并的有機 相，并用硫酸鈉干燥。過濾并在真空總蒸發(fā)揮發(fā)物，提供需要的4-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮(0.023 g)，為淺米 色固體。MS (ESI+): 339.1 ([M+H]+)。實施例294-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮步驟a] 2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氫-吡唑-3-酮在氬氣下向圓底燒瓶中的3-氧-丁酸甲酯(2.8 g)的乙酸溶液(6.5 mL) 中加入4-氟苯肼(3.05 g)。將混合物浸入到油浴中，并加熱到120°C，過夜。 然后將反應(yīng)容器冷卻，并在真空中蒸發(fā)乙酸，將剩余的固體溶解在EtOAc 和水中。分離各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有 機相，硫酸鈉干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)，并與甲苯(2x)共沸。然后通過 利用EtOAc/庚烷作為洗脫劑的ISCO Combiflash色譜來純化粗制的殘余 物，以提供需要的2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2,4-二氫-吡唑-3-酮(3.2 g)，為米 色固體。MS (ESI+): 193.3 ([M+H]+)。步驟B] 2-(4-氟-苯基)-l,5-二甲基-l,2-二氫-口比唑-3-酮向2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4-二氫-吡唑-3-酮(1 g)的DMF (5 mL)溶液 中加入碘代甲烷(0.33mL)，將混合物置于高壓瓶中，并密封。然后將反應(yīng) 容器在油浴中加熱至IO(TC，歷時兩天。然后將反應(yīng)容器冷卻，并在真空 中蒸發(fā)DMF。將剩余物溶解在EtOAc中，用飽和的碳酸氫鈉溶液飽和并 洗滌。分離各相，并在中性pH下用EtOAc另外萃取水溶液兩次。用鹽 水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)，以提供粗制 的剩余物。利用ISCO combiflash色譜和用EtOAc/庚烷和3% AcOH洗脫 的在硅膠上進行的快速柱色譜提供需要的2-(4-氟-苯基)-l,5-二甲基-l，2-二 氫_批唑_3-酮(0.5 g)，為淺褐色固體。MS (ESI+): 207.1 ([M+H]+)。步驟q 4-溴-2-(4-氟-苯基)-l,5-二甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮向2-(4-氟-苯基)-l,5-二甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮(0.5 g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中添加N-溴丁二酰亞胺(0.43 g)。將反應(yīng)容器包裹在鋁箔中，并 攪拌24小時。在真空中蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶解在EtOAc和水中。分離各相，并用更多的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中減壓處理，以提供粗制的殘余物。利用iscocombiflash色譜和用EtOAc/庚烷洗脫的在硅膠上進行的快速柱色譜提供 需要的4-溴-2-(4-氟-苯基)-l，5-二甲基-l,2-二氫-P比唑-3-酮(0.43 g)，為灰白 色固體。MS (ESI+): 287.0 ([M+H]+)。步驟D] 4-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-l,5-二甲基-l,2-二氫-批唑-3-酮氬氣下，向可密封管中加入4-溴-2-(4-氟-苯基)-1，5-二甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮(0.439 g)，環(huán)丙基硼酸(0.265 g)，磷酸鉀(1.75 g)，三環(huán)己基膦 (0.065 g)，甲苯(3mL)和水(0.35mL)。向其中加入乙酸鈀(0.024 g)，將管 密封，并在IO(TC下攪拌2天。然后將反應(yīng)容器冷卻，并用水/EtOAc稀釋。 分離各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，硫 酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)，以提供粗制的殘余物。利用ISCO combiflash 色譜和用EtOAc/庚烷洗脫的在硅膠上進行的快速柱色譜提供需要的4-環(huán) 丙基-2-(4-氟-苯基)-l,5-二甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮，為米色固體。MS (ESI+): 247.1 ([M+H]+)。步驟E] 5-溴甲基-4-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-批唑-3-酮在氬氣下，向圓底燒瓶中的4-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1,5-二甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮(0.32g)的二噁垸(5mL)溶液中添加溴(0.20g)。在環(huán)境溫 度下將反應(yīng)攪拌2天。用水和EtOAc稀釋反應(yīng)，并分離各相。用更多的 EtOAc萃取水相，并用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾，并在 真空中蒸發(fā)。通過ISCO combiflash色譜(EtOAc/庚垸)純化粗制的物質(zhì)， 以提供需要的5-溴甲基-4-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 327.1 ([M+H]+)。步驟F] 4-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡 唑-3-酮向5-溴甲基-4-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1_甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮 (0.130 g)的乙腈(5 mL)溶液中添加4-氟苯酚(0.045 g)，碳酸銫(0.13 g)和碘化鉀(3個晶體)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)攪拌過夜，然后用水和EtOAc稀 釋。分離各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用另外的HC1溶液、鹽水 洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥。過濾，并在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，通過ISCO Combiflash色譜(利用EtOAc/庚烷)純化殘余物，以提供需要的4-環(huán)丙基 -5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮(0.023 g)， 為淺米色固體。MS (ESI+): 357.0 ([M+H]+)。實施例30N書-4-環(huán)丙基-l-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-3-基甲氧基卜苯基卜乙酰胺類似于實施例29，利用N-(4-羥基-苯基)-乙酰胺(步驟F)獲得該物 質(zhì)，以提供N-(4-[4-環(huán)丙基-l-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-lH-吡唑 -3-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺，為米色固體。MS (ESI+): 396.3[M+H]+)。實施例31N—(4-[4-環(huán)丙基-l-(2-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-lH-吡唑-3-基甲氧基卜苯基}-乙酰胺類似于實施例29，利用2-氟苯肼(步驟A)和N-(4-羥基-苯基)-乙酰胺(步驟F)通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 2-(2-氟-苯基)-5-甲基-2,4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 2-(2-氟-苯基)-l,5-二甲基-l,2-二氫-口比唑-3-酮步驟q 4-溴-2-(2-氟-苯基)-l,5-二甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟D] 4-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-l,5-二甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟E] 5-溴甲基-4-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮步驟F后，獲得標(biāo)題化合物N書-[4-環(huán)丙基-l-(2-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2，5-二氫-lH-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺，為米色固體。MS (ESI+):396.3[M+H]+)。實施例324-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(2-氟-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例29，利用2-氟苯肼(步驟A)獲得該物質(zhì)，以提供標(biāo)題 化合物4-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(2-氟-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-吡唑 -3-酮，為米色固體。MS(ESI+):357.1[M+H]+)。實施例334扁環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-5-2-(4-氟-苯基)-乙基-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3曙酮歩驟A]5-(4-氟-苯基)-3-氧代-戊酸甲酯在-78"C下，向在用氬氣沖洗的干燥圓底燒瓶中的二異丙氨基鋰溶液 (17.2 mL在THF/己垸/乙苯的2 M溶液)和THF (50 mL)的溶液中逐滴添加 溶解在THF (5 mL)中3-氧代-丁酸甲酯(2.0 g)。然后將該溶液回暖至0°C ， 并通過注射器將4-氟芐基溴的溶液快速添加到THF (5 mL)中。將反應(yīng)在 (TC另外攪拌1小時，然后用1NHC1水溶液淬滅。用EtOAc(3x)提取混 合物，并用水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干 燥。過濾，和在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，以提供粗制的殘余物，將其通過ISCO combiflash色譜純化，以通過需要的5-(4-氟-苯基)-3-氧代-戊酸甲酯(0.87 g)，為淺黃色油。MS(ESI+):225.3[M+H]+)。步驟B] 2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4-二氫-卩比唑-3-酮在可密封管中向5-(4-氟-苯基)-3-氧-戊酸甲酯(0.43 g)的乙酸(5 mL) 溶液中添加4-氟苯肼鹽酸(0.31 g)。將反應(yīng)容器密封，并浸入到IO(TC的油 浴中18小時。將反應(yīng)容器冷卻至環(huán)境溫度，打開容器，并將內(nèi)容物倒入 EtOAc和水的混合物中。用EtOAc萃取水相，并用水洗滌合并的有機相， 硫酸鈉干燥。過濾，并在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，提供粗制的結(jié)晶物質(zhì)。用 乙醚洗滌粗制的產(chǎn)物，以提供需要的2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙 基]-2，4-二氫-吡唑-3-酮(0.37 g)，為米色結(jié)晶固體。MS (ESI+): 301.1[M+H]+)。步驟C] 2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基〗-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮向2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4-二氫-卩比唑-3-酮(0.34 g) 的DMF (2 mL)溶液中添加碘代甲烷(0.07 mL)，并將混合物置于高壓瓶中密封。然后肼反應(yīng)容器在油浴中加熱至10(TC，歷時2天。然后將反應(yīng)容器冷卻，并在真空中蒸發(fā)DMF。將剩余物溶解在EtOAc中，并用飽和的 碳酸氫鈉溶液飽和并洗滌。分離各相，并在中性pH下用EtOAc另外提 取水溶液兩次。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾并在真空中 蒸發(fā)，以提供粗制的殘余物。利用ISCO combiflash色譜和EtOAc/庚烷洗 脫在硅膠上進行的快速柱色譜提供需要的2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]小甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮(0.296 g)，為淺褐色固體。MS (ESI+): 315.1 ([M+H]+)。步驟D] 4-溴-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-l-甲基-l,2-二氫-吡唑 -3曙酮向2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮 (0.296 g)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入N-溴丁二酰亞胺(0.168 g)。將反應(yīng) 容器包裹在鋁箔中，并攪拌24小時。在真空中蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶解 在EtOAc和水中。分離各相，并用更多的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌 合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾并在真空中減壓處理，以提供粗制的殘 余物。利用ISCOcombiflash色譜和用EtOAc/庚烷洗脫的在硅膠上迸行的 快速柱色譜提供需要的4-溴-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-l-甲基 -1,2-二氫-卩比唑-3-酮(0.312 g)，為白色固體。MS (ESI+): 395.0 ([M+H]+)。步驟E] 4-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮氬氣下，向可密封管中加入4-溴-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙 基]-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮(0.312 g)，環(huán)丙基硼酸(0.139g)，磷酸鉀 (0.924 g)，三環(huán)己基膦(0.034g)，甲苯(3.0mL)。向其中加入乙酸鈀(0.013 g)，將管密封，并在10(TC下攪拌20小時。然后將反應(yīng)容器冷卻，并用水 /EtOAc稀釋。分離各相，并用另外的EtOAc'萃取水相。用鹽水洗滌合并 的有機相，硫酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)，以提供粗制的殘余物。利用ISCO combiflash色譜和用EtOAc/庚烷洗脫的在硅膠上進行的快速柱色譜提供 需要的4-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-l-甲基-l,2-二氫-妣唑-3-酮(0.055 g)，為白色結(jié)晶固體。MS (ESI+): 315.1 ([M+H]+)。 實施例344-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基-l-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例33，利用2-氟苯肼(步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟B] 2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，4-二氫-卩比唑-3-酮步驟C] 2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮步驟D] 4-溴-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-l-甲基-l，2-二氫-口比唑-3-酮步驟E后，獲得標(biāo)題化合物4-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙 基]-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS(ESI+):355.1[M+H]+)。實施例354- 環(huán)丙基-l-乙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例29，利用碘代乙垸(步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟B] l-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-l，2-二氫-口比唑-3-酮 步驟C] 4-溴-l-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-l，2-二氫-口比唑-3-酮 步驟D] 4-環(huán)丙基-l-乙基-2-(4-氟-苯基)-5-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮 步驟E] 5-溴甲基-4-環(huán)丙基-l-乙基-2-(4-氟-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟F后，獲得標(biāo)題化合物4-環(huán)丙基-1-乙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮，為米色固體。MS(ESI+):371.4[M+H]+)。實施例365- (4-氯-苯氧基甲基)-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟A] 5-溴甲基-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮在氬氣下，向圓底燒瓶中的4-異丙基-l，5-二甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡 唑-3-酮(0.8g)的二噁烷(15mL)溶液中添加溴(0.55g)。在環(huán)境溫度下將反 應(yīng)攪拌5小時。用水和EtOAc稀釋反應(yīng)，并且分離各相。用更多的EtOAc萃取水相，并用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中蒸發(fā)。通過ISCO combiflash色譜(EtOAc/庚烷)純化粗制的物質(zhì)，以提供 需要的5-溴甲基-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮，為淺褐色固 體。MS (ESI+): 309.3 ([M+H]+)。步驟b] 5-(4-氯-苯氧基甲基)-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3畫酮在0。C下向氫化鈉(0.023 g的在礦物油中的50%分散體)的DMF (2 mL) 混懸液中加入4-氯苯酚(0.042 g)。向其中加入5-溴甲基-4-異丙基-l-甲基 -2-苯基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮(O.lOg)的DMF(l mL)溶液，并將反應(yīng)混合物 在環(huán)境溫度下放置18小時。然后用水和EtOAc稀釋反應(yīng)。分離各相，并 用另外的EtOAc萃取水相。用另外的鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干 燥。過濾，并在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，通過ISCO Combiflash色譜(利用EtOAc/ 庚烷)純化殘余物，提供5-(4-氯-苯氧基甲基)-4-異丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮(0.020 g)，為淺黃色固體。MS(ESI+):357.1[M+H]+)。實施例375-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l,2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例36，利用2，4-二氯苯酚(步驟b)獲得該化合物，以提供 5-(2,4-二氯-苯氧基甲基)-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮，為 白色固體。MS (ESI+): 392.0[M+H]+)。實施例385-(4-氟-苯氧基甲基)-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-P比唑-3-酮類似于實施例36,利用4-氟苯酚(步驟8)獲得該化合物，以提供5-(4-氟-苯氧基甲基)-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮，為白色固體。 MS(ESI+):341.3[M+H]+)。實施例395-(2-氯-苯氧基甲基)-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例36，利用2-氯苯酚(步驟b)獲得該化合物，以提供5-(2-氯-苯氧基甲基)-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮，為淺褐色固 體。MS(ESI+):357.0[M+H]+)。實施例405-異丙氧基甲基-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例36，利用丙-2-醇(步驟B)獲得該化合物，以提供5-異 丙氧基甲基-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮，為淺褐色固體。 MS (ESI+): 289.2[M+H]+)。實施例41l-乙基-2-苯基-l，2，4，5，6，7-六氫』引唑-3-酮步驟A] 2-苯基-l，2,4，5,6,7-六氫』引唑-3-酮向圓底燒瓶中的環(huán)己酮-2-羧酸乙酯(0.6 g)的乙酸(l mL)溶液中加入 苯肼(0.38g)。將混合物浸入到油浴中，加熱至120。C過夜。然后冷卻反應(yīng) 容器，在真空中蒸發(fā)乙酸，將剩余的固體溶解在EtOAc和水中。分離各 相，并用另外的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干 燥，過濾并在真空中蒸發(fā)，與甲苯(2x)共沸。然后通過ISCO Combiflash 色譜(用EtOAc/庚烷洗脫)純化粗制的殘余物，以提供需要的2-苯基 -1，2,4，5,6，7-六氫-卩引唑-3-酮(0.56 g)，為淺褐色固體。MS (ESI+):215,4 ([M+H]+)。步驟B] l-乙基-2-苯基-l,2,4，5,6,7-六氫』引唑-3-酮向2-苯基-l，2，4,5,6，7-六氫-口引唑-3-酮(0.1 g)的DMF (1 mL)溶液中加 入碘乙烷(0.073 mL)，并將混合物置于高壓瓶中，并密封。然后將反應(yīng)容 器在油浴中加熱至IO(TC，歷時3天。然后冷卻反應(yīng)容器，在真空中蒸發(fā) DMF。將殘余物溶解在EtOAc中，并用飽和的碳酸氫鈉溶液飽和和洗滌。 分離各相，并將水溶液在中性pH下用EtOAc另外萃取兩次。用鹽水洗滌 合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)，以提供粗制的殘余物。 利用ISCO combiflash色譜及EtOAc/庚烷和3% AcOH洗脫在硅膠上進行 快速柱色譜提供需要的1-乙基-2-苯基-1,2，4,5，6,7-六氫-卩引唑-3-酮(0.084g)，為淺褐色固體。MS (ESI+): MS (ESI+): 243.4[M+H]+)。 實施例421- 甲基-2-苯基-l，4,5，6，7，8-六氫-2H-環(huán)庚三烯并吡唑-3-酮類似于實施例41利用2-氧代-環(huán)庚烷羧酸甲酯(步驟A)和碘代甲垸 (步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 2-苯基-l,4,5,6,7,8-六氫-2H-環(huán)庚三烯并吡唑-3-酮 步驟B后，獲得標(biāo)題化合物l-甲基-2-苯基-l，4,5，6,7,8-六氫-2H-環(huán)庚三烯 并吡唑-3-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 243.4 [M+H]+)。實施例431_甲基_2-(1，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1庚-2-基)-1，2，4，5，6，7-六氫』引唑-3-酮類似于實施例41，利用2-氧代-環(huán)己烷羧酸甲酯(步驟A)和碘代甲烷 (步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 2-(1,7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-l,2，4，5，6，7-六氫』引唑-3-酮 步驟B后，獲得標(biāo)題化合物1-甲基-2-(1,7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-l,2，4,5，6,7-六氫』引唑-3-酮，為米色固體。MS (ESI+): 289.4 [M+H]+)。實施例442- (2，4-二氯-苯基)-l-甲基-l，2，4，5，6，7-六氫-卩引唑-3-酮類似于實施例41 ，利用2-氧-環(huán)己垸羧酸甲酯和2，4-二氯苯肼(步驟A) 和碘代甲烷(步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 2-(2，4-二氯-苯基)-l，2,4,5，6,7-六氫』引唑-3-酮 步驟B后，獲得標(biāo)題化合物2-(2,4-二氯-苯基)-l-甲基-l，2,4,5,6，7-六氫』引 唑-3-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 297.4 [M+H]+)。實施例45l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，4，5，6，7，8-六氫-2H-環(huán)庚三烯并吡唑-3-酮類似于實施例41，利用2-氧代-環(huán)庚烷羧酸甲酯和2-三氟甲基苯肼(步 驟A)和碘代甲烷(步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 2-(2-三氟甲基-苯基)-l，4，5，6，7，8-六氫-2H-環(huán)庚三烯并吡唑-3-酮 步驟B后，獲得標(biāo)題化合物l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，4，5,6，7,8-六氫 -2^環(huán)庚三烯并吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 311.3 [M+H]+)。實施例464-叔-丁基-l，5-二甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮向叔-丁醇(800 pL)和1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮(0.150 g) 的二氯乙烷(lmL)溶液中加入三氟化硼二乙基醚合物(400 pL)，將反應(yīng) 加熱至40'C，歷時7天。然后冷卻反應(yīng)混合物，并倒入冰/水混合物中， 利用氫氧化鈉溶液堿化至pH 10，并用EtOAc萃取。用AcOH將溶液酸化 至pH-4并且用EtOAc進一步萃取。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉 千燥。過濾并在真空中蒸發(fā)揮發(fā)物提供粗制的殘余物，其通過快速柱色譜 純化，以提供4-叔-丁基-l，5-二甲基-2-苯基-l,2-二氫-吡唑-3-酮(0.025 mg)，為白色固體。MS(ESI+):245.4[M+H]+)。實施例474-叔-丁基-2，5-二甲基-l-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟A] 2,5-二甲基-1-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例61，利用5-甲基-l-苯基-l,2-二氫-P比唑-3-酮(&"Ae^ 1979，《283-287)獲得該化合物，以提供2,5-二甲基-1-苯基-1，2-二氫-卩比唑 -3-酮，為白色固體。MS(ESI+): 189.4[M+H]+)。 步驟B] 4-叔-丁基-2，5-二甲基-l-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮 獲得該化合物，類似于實施例46利用2,5-二甲基-1-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮以提供4-叔-丁基-2，5-二甲基-l-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮，為淺褐色固 體。MS (ESI+): 245.4 [M+H]+)。實施例484-金剛烷-l-基-5-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮用冰/水浴將圓底燒瓶中的5-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮(4.0 g)和金剛 烷-l-醇(5.6 g)冷卻至0°C。向冷卻的混懸液中加入三氟化硼乙基醚合物(9.2 mL)，歷時10分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度，并攪拌24 小時。然后將混懸液再次冷卻至OX:,并用50% KOH溶液淬滅。然后用 2NHC1水溶液酸化混合物，并用EtOAc稀釋。然后提供過濾收集得到的 白色沉淀，并用乙醚洗滌固體。在干燥器中干燥白色固體，以提供需要的 4畫金剛垸-l-基-5-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮(9.2 g)，為白色固體。MS(ESI+): 233.3 [M+H]+)。實施例492-金剛烷-l-基-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡唑并[l，:Z-a吡唑-l-酮在可密封的壓力容器中放置4-金剛垸-1-基-5-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮(3.5g)(如實施例48所述)以及l(fā)，3-二溴丙烷(6.1g)禾DDMF0OmL)和 l當(dāng)量的固體碳酸鉀。將反應(yīng)容器密封，并將溶液加熱至10(TC，歷時20 小時。然后將反應(yīng)冷卻，并用EtOAc和飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋。分離 各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉 干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。獲得的殘余物通過ISCOCombiflash色譜(硅 膠柱，用EtOAc/庚烷洗脫)純化，以提供2-金剛烷-l-基-3-甲基-6,7-二氫 -5&卩比唑并[1，2^]吡唑-1-酮(0.821 g)，為白色固體。MS (ESI+): 273.0 [M+H]+)。實施例502-金剛垸-l-基-3-甲基-5，6，7，8-四氫-卩比唑并[l，2-a噠嗪小酮類似于實施例49利用1，4-二溴-丁烷獲得該化合物，以提供2-金剛烷 —l-基-3-甲基-5,6，7,8-四氫-卩比唑并[l，2-a]噠嗪-l-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 287.3 [M+H]+)。實施例512-金剛垸-l-基-3-甲基-6，7，8，9-四氫-5H-吡唑并[l，2-al，2二氮雜萆-l-酮類似于實施例49，利用1,4-二溴-戊烷獲得該化合物，以提供2-金剛 烷-l-基-3-甲基-6,7，8,9-四氫-5H-吡唑并[l，2-a][l,2]二氮雜萆-l-酮，為灰白 色固體。MS (ESI十)301.3 [M+H]+)。實施例522-金剛烷-l-基-3-環(huán)丙基-6，7-二氫-5H-吡唑并[l，2-a吡唑-l-酮步驟A] 5-環(huán)丙基-2，4-二氫-吡唑-3-酮氬氣下，向圓底燒瓶中的甲基-3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸酯(10 g)和乙酸(28 mL)的溶液中加入水合肼(2.25g)。將混合物浸入到油浴中，并加熱至IOO °C，過夜。然后冷卻反應(yīng)容器，并在真空中蒸發(fā)乙酸，將剩余的固體加入 到1 N氫氧化鈉水溶液中。通過過濾收集得到的沉淀，并用水和冷乙醚 洗滌，以提供需要的5-環(huán)丙基-2，4-二氫-吡唑-3-酮(8.2 g)，為米色固體。步驟B] 4-金剛垸-l-基-5-環(huán)丙基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例48，禾U用5-環(huán)丙基-2，4-二氫-吡唑-3-酮獲得該化合物， 以提供4-金剛烷-l-基-5-環(huán)丙基-;i,2-二氫-吡唑-3-酮，為白色固體。MS (ESr):259.1[M誦HD。部分C] 2-金剛烷-l-基-3-環(huán)丙基-6，7-二氫-5H-吡唑并[l,2-a]吡唑-l-酮類似于實施例49，利用4-金剛烷-l-基-5-環(huán)丙基-l，2-二氫-吡唑-3-酮獲 得該化合物，以提供2-金剛烷-l-基-3-環(huán)丙基-6，7-二氫-5H-吡唑并[l,2-a] 吡唑-l-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 299.3[M+H]+)。實施例534-金剛烷-l-基-l，2，5-三甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例48，利用1,2,5-三甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮(如通過v. Auwers和Niemeyer在J:Ozem. 1925, //(9， 179中所述制備)獲得該化 合物，以提供4-金剛烷-l-基-l，2,5-三甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色 固體。MS (ESI+): 261.4 [M+H]+)。實施例544-金剛垸-l-基-l-芐基-2，5-二甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮步驟A] l-芐基-2，5-二甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例55，利用2，5-二甲基-2,4-二氫-吡唑-3-酮和節(jié)基溴獲得 該物質(zhì)，以提供l-芐基-2,5-二甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。步驟B] 4-金剛烷-l-基-l-芐基-2,5-二甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例48，利用l-芐基-2，5-二甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮獲得該 物質(zhì)，以提供需要的4-金剛垸-1-基-1-芐基-2,5-二甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 337.4 [M+H〗+)。實施例554-金剛烷-l-基-l-異丙基-5-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮向可密封管中加入4-金剛垸-l-基-5-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮(0.05 g)， 2-溴丙烷(0.026g)和DMF，用氬氣清洗，并密封。將反應(yīng)容器浸入到 在ll(TC下加熱的油浴中48小時。然后將反應(yīng)容器冷卻，并小心打開。 用EtOAc和NaHC03水溶液稀釋反應(yīng)混合物，并分離各相。用另外的 EtOAc萃取水層，并用硫代硫酸鈉洗滌合并的有機層。然后用硫酸鈉干 燥各相，過濾并在真空中減壓處理。通過吸附到硅膠上和進行Isco combiflash色譜將粗制的樹膠層析。蒸發(fā)需要的級分提供需要的產(chǎn)物4-金 剛烷-l-基-l-異丙基-5-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮(O.Olg)，為灰白色物質(zhì)。 MS (ESI+): 275.3 [M+H]+)。實施例564-金剛垸-l-基-5-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例48，利用5-甲基-2-苯基-2,4-二氫-吡唑-3-酮獲得該化合 物，以提供4-金剛烷-l-基-5-甲基-2-苯基-l,2-二氫-吡唑-3-酮，為淺黃色固 體。MS (ESI+): 309.3 [M+H]+)。實施例574-金剛烷-l-基-l，5-二甲基-2-苯基-l,2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例48，利用1,5-二甲基-2-苯基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮獲得該 化合物，以提供4-金剛烷-l-基-l,5-二甲基-2-苯基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 323.1 [M+H]+)。 實施例584-金剛烷-l-基-2，5-二甲基-l-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮■類似于實施例61 ，利用4-金剛浣-1-基-5-甲基-1-苯基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮(見實施例59)獲得該化合物，以提供4-金剛烷-l-基-2，5-二甲基-l-苯 基-l，2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 323.3 [M+H]+)。實施例594-金剛烷-l-基-5-甲基-l-苯基-l，2-二氫-枇唑-3-酮類似于實施例48，利用5-甲基-l-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮 1979,《283-287)獲得該化合物，為白色固體。MS (ESI+): 309.4[M+H]+)。實施例604-金剛烷-l-基-l-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例48，利用l-苯基-l,2-二氫-吡唑-3-酮獲得該化合物，以 提供4-金剛烷-l-基-l-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮，為白色固體。MS(ESI+): 295.3 [M+H〗+)。實施例614-金剛烷-l-基-2-甲基-l-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮向可密封管中加入4-金剛垸-l-基-l-苯基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮(0.05 g)，碘代甲垸(0.036 g)和DMF(lmL)，用氬氣清洗，并密封。將反應(yīng)容器 浸入到在ll(TC下加熱的油浴中16小時。然后將反應(yīng)容器冷卻，并小心 打開。用EtOAc和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物，并分離各相。用另 外的EtOAc萃取水層，并用硫代硫酸鈉洗滌合并的有機層。然后用硫酸 鈉干燥各相，過濾并在真空中減壓處理。通過吸附到硅膠上和進行Isco combiflash色譜將粗制的樹膠層析。蒸發(fā)需要的級分提供需要的產(chǎn)物4-金 剛烷-l-基-2-甲基-l-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮(0.035 mg)，為白色固體。 MS (ESI+): 309.4 [M+H]+)。實施例624-金剛烷-l-基-5-甲基-l-吡啶-2-基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟A] 5-甲基-l-吡啶-2-基-l,2-二氫-P比唑-3-酮在30'C下向吡啶-2-基-肼(1 g)的叔-丁醇(15mL)溶液中加入丁-2-炔酸甲酯(lg)。然后在冰浴中冷卻反應(yīng)容器，用叔丁醇鉀(patssiumtert butoxide) (2g)分批處理。將得到的混懸液在環(huán)境溫度下攪拌16小時。在 真空中減壓處理叔-丁醇，并將殘余物吸收在水中。用DCM萃取水層一次。 然后用AcOH將水層酸化至pH-3，并通過過濾收集得到的沉淀，用水洗 滌。收集固體，并在干燥器中用？205干燥，以提供5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氫-吡唑-3-酮(0.3 g)，為白色固體。MS (ESI+): 176.3 [M+H]+)。步驟B] 4-金剛烷-l-基-5-甲基-l-吡啶-2-基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例48，利用5-甲基-l-吡啶-2-基-l，2-二氫-吡挫-3-酮獲得該 化合物，以提供4-金剛烷-l-基-5-甲基-l-吡啶-2-基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮， 為白色固體。MS(ESI+):310.3[M+H]+)。實施例634-金剛烷-l-基-2，5-二甲基-l-吡啶-2-基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例61，利用4-金剛烷-1-基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1,2-二氫-吡唑-3-酮獲得該化合物，以提供4-金剛垸-l-基-2，5-二甲基-l-吡啶-2-基 -1，2-二氫-口比挫-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 324.5 [M+H]+)。實施例644-金剛垸-l-基-l-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例62和61，利用4-氟苯肼(實施例62)以及利用碘代甲烷 和4-金剛烷-l-基-l-(4-氟-苯基)-5-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮(實施例61)以 兩個步驟獲得該化合物，以提供4-金剛垸-l-基-l-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基 -1,2-二氫-卩比唑-3-酮，為黃色固體。MS (ESI+): 341.3 [M+H]+)。實施例654-金剛垸-l-基-2-乙基-5-甲基-l-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例61，利用4-金剛垸-1-基-5-甲基-1-苯基-1,2-二氫-吡唑-3-酮(實施例59)和碘乙烷以兩個步驟獲得該化合物，以提供4-金剛烷-l-基 -2-乙基-5-甲基-1-苯基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 337.5 [M+H]十)。實施例663-金剛烷-l-基-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a氮雜萆-2誦酮步驟A]8-溴-3-氧-辛酸甲酯在-78"C下，用氬氣沖洗安裝有磁性攪拌棒的圓底燒瓶，并充滿THF (35mL)和LDA溶液(17.2 mL的在THF中的2M溶液)。向其中逐滴加 入溶解在THF (5 mL)中的3-氧-丁酸甲酯(2 g)。然后將該溶液回暖至0°C ， 并通過注射器加入溶解在THF (5 mL)的1，4-二溴丁烷(3.72)。將反應(yīng)攪拌 l小時，然后用10mL2N的HCl水溶液淬滅，并用乙醚萃取，用水、碳 酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機相。硫酸鈉干燥，過濾，并在真空中 蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，以提供粗制的油。通過ISCO Combiflash色譜(EtOAc/ 庚垸)的快速柱色譜提供需要的8-溴-3-氧-辛酸甲酯(1.5 g)，為黃色油。 MS (ESI+): 251.1 [M+H]+)。步驟B] 5，6,7，8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a]氮雜萆-2-酮在氬氣下，向圓底燒瓶中的8-溴-3-氧-辛酸甲酯(0.05g)的乙醇(2mL) 溶液中加入水合肼(O.Ol mL)。將該混合物浸入到油浴中，并加熱到ll(TC， 過夜。然后將反應(yīng)容器冷卻，并在真空中蒸發(fā)乙醇，將剩余的固體溶解在 EtOAc和硫酸鈉水溶液中。分離各相，并用另外的EtOAc萃取水相。用 鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。然后通過用 1 : 1的乙醚/戊烷混合物研制來純化粗制的殘余物，以提供所需的5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[l,5-a]氮雜萆-2-酮(0.02 g)，為白色固體。MS (ESr): 153.1 ([M-H]-)。步驟C] 3-金剛烷-l-基-5，6,7,8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a]氮雜簟-2-酮類似于實施例48，利用5，6,7，8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a]氮雜萆-2-酮獲 得該化合物，以提供3-金剛烷-l-基-5，6,7,8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a]氮雜 萆-2-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 287.3 [M+H]+)。實施例673-金剛烷-l-基-l-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并fl，5-a氮雜萆-2-酮類似于實施例61，利用3-金剛烷-l-基-5,6，7，8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a] 氮雜萆-2-酮獲得該化合物，以提供3-金剛烷-1-基-1-甲基-5，6,7，8-四氫-4& 吡唑并[l，5-a]氮雜萆-2-酮，為淺黃色固體。MS (ESI+): 301.5 [M+H]+)。實施例683-金剛垸-l-基-l-甲基-4，5，6，7-四氫-吡唑并[l，5-a吡啶-2-酮步驟A]7-溴-3-氧代-庚酸甲酯在實施例27，步驟A中描述該化合物。步驟B] 4，5，6,7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-酮類似于實施例66步驟B，利用7-溴-3-氧-庚酸甲酯獲得該化合物， 以提供4，5，6,7-四氫-吡唑并[l，5-a]吡啶-2-酮，為淺褐色固體。步驟C] 3-金剛烷-l-基-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a]氮雜萆-2-酮類似于實施例66步驟C，利用4，5，6，7-四氫-吡唑并[1，5^]吡啶-2-酮獲得該化合物，以提供3-金剛垸-l-基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[l,5-a]氮 雜萆-2-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 273.5 [M+H]+)。步驟D] 3-金剛烷-l-基-l-甲基-4，5,6,7-四氫-卩比唑并[l,5-a]吡啶-2-酮類似于實施例61，利用3-金剛烷-l-基-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a] 氮雜萆-2-酮獲得該化合物，以提供3-金剛烷-l-基-l-甲基-4，5,6,7-四氫-吡 唑并[l,5-a]吡啶-2-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 287.3 [M+H]+)。實施例693-金剛烷-l-基-l-乙基-4，5，6，7-四氫-卩比唑并l，5-a]吡啶-2-酮類似于實施例61，利用3-金剛垸-l-基-5,6，7，8-四氫-4H-吡唑射l，5-a] 氮雜萆-2-酮和碘乙烷獲得該化合物，以提供3-金剛烷-1-基-1-乙基-4,5,6，7-四氫-P比唑并[l，5-a]吡啶-2-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 301.5 [M+H]+)。實施例701，5-二甲基-4-(4-甲基-雙環(huán)[2.2.21辛-l-基)-2-苯基-l，2-二氫-P比唑-3-酮類似于實施例71步驟B，利用1,5-二甲基-2-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮獲得該化合物，以提供1，5-二甲基-4-(4-甲基-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-苯基 -1,2-二氫-卩比唑-3-酮，為白色固體。MS(ESI+):311.3[M+H]+)。實施例712，5-二甲基-4-(4-甲基-雙環(huán)[2.2.2辛-l-基)-l-苯基-l，2-二氫-B比唑-3-酮步驟A] 2,5-二甲基-1-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例61，利用5-甲基-1-苯基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮(&"/Zze^ 1979，《283-287)獲得該化合物，為白色固體。MS (ESI+): 189.4[M+H]+)。步驟B] 2，5-二甲基-4-(4-甲基-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)隱1-苯基-1，2陽二氫-卩比唑 -3-酮用冰/水浴將圓底燒瓶中的2,5-二甲基-l-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮 (0.15g)和金剛烷-l-醇(0.1 g)冷卻至0。C。向冷卻的混懸液中加入三氟化硼 乙基醚合物(0.18mL)，歷時10分鐘。然后將反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度， 并攪拌20天。然后將混懸液再次冷卻至0。C，并用50。/。KOH溶液淬滅。 然后用EtOAc酸化混合物至pH6，并稀釋。分離各相，并用另外的EtOAc 萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，硫酸鈉干燥。過濾并在真空中去 除揮發(fā)物，提供粗制的殘余物，其通過ISCO Combiflash色譜(EtOAc/庚 烷)純化，以提供需要的2，5-二甲基-4-(4-甲基-雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)-l-苯基 -1,2-二氫-卩比唑-3-酮(0.032 g)，為白色固體。MS (ESI+): 311.4 [M+H]+)。實施例724，5-二環(huán)丙基-2-(2，3-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，禾l」用(2，3-二氯-苯基)-肼(步驟A)通過下述中間體獲 得該物質(zhì) . 步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2，3-二氯-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2，3-二氯-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮 步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2,3-二氯-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮 步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(2,3-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 323.3 ([M+H]+)。實施例73l-芐基-4，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l,2-二氫-P比唑-3-酮類似于實施例1，禾擁(2,4-二氟-苯基)-肼(步驟A)和芐基溴(步驟B) 通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2，4-二氫-妣唑-3-酮步驟B] l-芐基-5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l，2-二氫-妣唑-3-酮步驟C] l-芐基-4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物1-芐基-4，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 367.1 ([M+H]+)。實施例744，5-二環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-(2-氟-芐基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用(2，4-二氟-苯基)-肼(步驟A)和1-溴甲基-2-氟-苯(步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l-(2-氟-芐基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮 步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-(2-氟-芐基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-(2-氟-芐 基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 385.1 ([M+H]+)。實施例754，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-芐基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，禾擁(2,4-二氟-苯基)-肼(步驟A)和1-溴甲基-4-氟-苯(步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-2，4-二氫-口比唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l-(4-氟-芐基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-芐基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(4-氟-芐 基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 385.3 ([M+H]+)。實施例764，5-二環(huán)丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-肼涉驟A)通過下述 中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-卩比唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲 基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 341.1 ([M+H]+)。實施例77l-芐基-4，5-二環(huán)丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-l，2-二氫-P比唑-3-酮類似于實施例1，利用(2，5-二氟-苯基)-肼(步驟A)和芐基溴 (benzlbromide)(步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2,5-二氟-苯基)-2,4-二氫-P比唑-3-酮 步驟B] l-節(jié)基-5-環(huán)丙基-2-(2,5-二氟-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟C] l-芐基-4-溴匿5-環(huán)丙基陽2-(2,5-二氟陽苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物1-芐基-4,5-二環(huán)丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 367.1 ([M+H]+)。實施例784，5-二環(huán)丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用(2，5-二氟-苯基)-肼(步驟A)通過下述中間體獲 得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2,5-二氟-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-口比唑-3-酮步驟C] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 291.1 ([M+H]+)。實施例794，5-二環(huán)丙基-2-(2-甲磺?；?苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3畫酮類似于實施例l，利用(2-甲磺?；?苯基)-肼(步驟A)通過下述中間獲 得該物質(zhì)體步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2-甲磺?；?苯基)-2，4-二氫-口比唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2-甲磺?；?苯基)-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮 步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2-甲磺酰基-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-口比唑-3-酮 步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(2-甲磺?；?苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 333.3 ([M+H]+)。實施例804，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用(2-三氟甲氧基-苯基)-肼(步驟A)通過下述中 間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-2,4-二氫-卩比唑-3-酮步驟B] 5-環(huán)丙基-l-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟C] 4-溴-5-環(huán)丙基-l-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯 基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 339.1 ([M+H]+)。實施例814，5-二環(huán)丙基-1-(2，4-二氟-芐基)-2-(2，5-二氟-苯基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用(2，5-二氟-苯基)-肼(步驟A)和1-溴甲基-2，4-二氟-苯(步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2,5-二氟-苯基)-2，4-二氫-妣唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-l-(2，4-二氟-芐基)-2-(2，5-二氟-苯基)-l，2-二氫-妣唑-3-酮 步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-l-(2，4-二氟-芐基)-2-(2，5-二氟-苯基)-l,2-二氫-吡唑 -3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-1-(2,4-二氟-芐基)-2-(2，5-二氟-苯基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 403.4 ([M+H]+)。實施例824，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例l，利用(2，4-二氟-苯基)-肼(步驟A)和3-溴-l,l,l-三氟 -丙垸(步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2,4-二氫-口比唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1,2-二氫-卩比唑-3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l-(3,3，3-三氟隱丙基)-l，2-二氫-吡 唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3,3,3-三氟-丙基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 373.1 ([M+H〗+)。實施例834，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1，利用(2，4-二氟-苯基)-肼(步驟A)和2-溴甲基-吡啶 (步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮
步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l-吡啶-2-基甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮
步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-l-吡啶-2-基甲基-l,2-二氫-吡唑
-3-酮
步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-吡啶-2-基甲 基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮，為淺褐色固體。MS (ESI+): 368.1 ([M+H]+)。
實施例84
4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-鄰-甲苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮
類似于實施例1，利用鄰-甲苯基-肼(步驟A)通過下述中間體獲得該 物質(zhì)
步驟A] 5-環(huán)丙基-2-鄰-甲苯基-2,4-二氫-吡唑-3-酮
步驟B] 5-環(huán)丙基-l-甲基-2-鄰-甲苯基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮
步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-l-甲基-2-鄰-甲苯基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮
步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-鄰-甲苯基-1,2-二氫-
吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 269.5 ([M+H]+)。
實施例85
2-苯并噻唑-2-基-4，5-二環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮
類似于實施例1，利用苯并噻唑-2-基-肼(步驟A)通過下述中間體獲 得該物質(zhì)
步驟A] 2-苯并噻唑-2-基-5-環(huán)丙基-2，4-二氫-吡唑-3-酮
步驟B] 2-苯并噻唑-2-基-5-環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮
步驟C]2-苯并噻唑-2-基-4-溴-5-環(huán)丙基-l-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮
步驟D后，獲得標(biāo)題化合物2-苯并噻唑-2-基-4,5-二環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二
氫-卩比唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 312.4 ([M+H]+)。
實施例86
4，5-二環(huán)丙基-2-(2，3-二甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮
類似于實施例1，利用(2，3-二甲基-苯基)-肼(步驟A)通過下述中間體獲得該物質(zhì)
步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2,3-二甲基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2，3-二甲基-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2，3-二甲基-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮 步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(2,3-二甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 283.4 ([M+H]+)。
實施例87
4，5-二環(huán)丙基-2-(2-乙基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮
類似于實施例1，利用(2-乙基-苯基)-肼(步驟A)通過下述中間體獲 得該物質(zhì)
步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2-乙基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮
步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2-乙基-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-敗唑-3-酮
步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2-乙基-苯基)-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮
步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-2-(2-乙基-苯基)-1-甲基-1,2-二氫
-吡唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 283.5 ([M+H]+)。
實施例88
4，5-二環(huán)丙基-2-(2，5-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮
類似于實施例1，利用(2，5-二氯-苯基)-胼(步驟A)通過下述中間體獲 得該物質(zhì)
步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2,5-二氯-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮
步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2,5-二氯-苯基)-l-甲基-U-二氫-口比唑-3-酮
步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2，5-二氯-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮
步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4，5-二環(huán)丙基-2-(2,5-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-
二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 323.4 ([M+H]+)。
實施例89
4，5-二環(huán)丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮
類似于實施例1，禾U用(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-肼(步驟A)通過下述中間體獲得該物質(zhì)
步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-l-甲基-l，2-二氫-口比唑 -3-酮
步驟C] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮
步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯 基)-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮，為白色固體。MS (ESI+): 355.3 ([M+H]+)。
實施例90
4-環(huán)丙基-l-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮
類似于實施例1 (除了步驟B)，禾1」用(2-三氟甲基-苯基)-肼和4，4,4-三 氟-3-氧-丁酸乙酯(步驟A)通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮
步驟B] l-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮
在反應(yīng)容器中向19.5 ml (50.7 mmol)硫酸二甲酯加入1.5 g (5.1 mmol) l-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮，并攪拌，然 后將反應(yīng)在120°C回流15分鐘。然后將反應(yīng)混合物用(2 x 40 ml)水和(2 x 50 ml)乙酸乙酯后處理，從水層中分離有機溶液，干燥(Na2S04)并濃縮。 分離合并的有機成分，并通過柱色譜(AcOEt 95:5庚烷)純化，以產(chǎn)生1-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-P比唑-3-酮(918 mg, 58% 產(chǎn)率)，為灰白色固體。MS (ESI+): 311.0 ([M+H]+)。
步驟C]4-溴-l-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮
步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4-環(huán)丙基-1-甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮，為黃色樹膠。MS (ESI+): 351.1 ([M+H]+)。
實施例914-環(huán)丙基-5-(2，2-二氟-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑 -3-酮
步驟A] 2，2-二氟-環(huán)丙垸碳酰氯
向可商購的2,2-二氟環(huán)丙酸(1.0 g, 8.2 mmol)的DCM (27.3 ml)溶液中 加入1滴DMF，并將混合物在惰性的氬氣氣氛中攪拌，并在冰浴中冷卻 至0°C。然后注射草酰氯(l當(dāng)量)，并將該浴緩慢加熱至環(huán)境溫度，并將 溶液攪拌8小時。然后真空減壓蒸發(fā)該溶液，將剩余的殘余物無需進一步 純化用于下面的反應(yīng)。
步驟B]3-(2，2-二氟-環(huán)丙基)-3-氧代-丙酸乙酯
在惰性氬氣氣氛下，向圓底燒瓶中的丙二酸一乙酯(2.164 g, 16.4 mmol)中加入60 ml THF，并將容器冷卻至-78。C。向其中加入正-丁基鋰 溶液(20.48 ml， 1.6M的己烷溶液，32.8 mmol)，并將溫度逐漸升高直至 達到0。C，持續(xù)15分鐘。然后再次將鋰化的丙二酸酯溶液冷卻至-78。C， 并逐滴加入粗制的溶解在THF (10 mL)的2,2-二氟-環(huán)丙烷羰基氯，歷時20 分鐘，將反應(yīng)混合物加熱至0°C，這時反應(yīng)完成，如通過TLC(高錳酸鉀 染色)所示。然后將反應(yīng)混合物用(2x20ml)飽和的碳酸氫鈉溶液和(1 x20 ml)飽和的鹽溶液后處理。然后將其用(2 x 20ml)乙酸乙酯萃取，然后將 反應(yīng)混合物的有機部分在真空中減壓處理，隨后吸附到硅石上，并進行層 析(AcOEt 10:90庚烷)。合并需要的級分，并進行蒸發(fā)，提供3-(2，2-二氟 -環(huán)丙基)-3-氧-丙酸乙酯(678 mg, 43%產(chǎn)率)，為無色液體。
MS (ESI+): 193.3， 4 ([M+H]+)。
步驟C] 5-(2,2-二氟-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-P比唑-3-酮
類似于實施例l，利用3-(2,2-二氟-環(huán)丙基)-3-氧-丙酸乙酯和(2-三氟甲 基-苯基)-肼(步驟A)獲得該物質(zhì)。MS (ESI+): 305.1 ([M+H]+)。
步驟D] 5-(2,2-二氟-環(huán)丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-卩比唑 -3-酮
類似于實施例89(步驟B)，利用5-(2，2-二氟-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮和利用5分鐘的反應(yīng)時間獲得該物質(zhì)。MS (ESI+): 319.1 ([M+H]+)。
步驟E] 4-溴-5-(2,2-二氟-環(huán)丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮
類似于實施例l(步驟C)，利用5-(2,2-二氟-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2-三氟 甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮獲得該物質(zhì)。
步驟F] 4-環(huán)丙基-5-(2,2-二氟-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二 氫_批唑_3_酮
類似于實施例l(步驟D)，利用4-溴-5-(2，2-二氟-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2陽 三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮獲得該物質(zhì)，以提供需要的4-環(huán)丙基 -5-(2，2-二氟-環(huán)丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-妣唑-3-酮，為 灰白色固體。MS (ESI+): 359.1 ([M+H]+)。
實施例92
4-環(huán)丙基-5-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑 -3-酮
步驟A]3-(3，3-二氟-環(huán)丁基)-3-氧代-丙酸乙酯
將鋅金屬(0.558 g， 10微米粉劑，8.5mmol)在THF(2.5ml)中攪拌， 并加入甲磺酸(0.04 mmol)，在76"回流10分鐘。向其中加入3，3-二氟-環(huán)丁烷腈(500 mg， 4.3 mmol,按照Elend et al. 6V"A Co畫,2005， 35, 657
制備)，并將反應(yīng)混合物另外加熱10分鐘。然后用注射泵歷時2小時的 時間注射溶解在THF (0.5 mL)的溴乙酸乙酯(0.751 ml, 6.8 mmol)，加入 后，將混合物另外攪拌30分鐘。在0"C下逐滴加入HC1水溶液(3 ml， 3 M 溶液)，然后在0-2(TC下將反應(yīng)混合物攪拌17小時。通過顯示產(chǎn)物形成 和原料消耗的MS和TLC分析反應(yīng)混合物，用(2 x 20 ml)水和(2 x 20 ml) 乙酸乙酯后處理反應(yīng)，然后干燥有機部分(Na2S04)并在真空中減壓處理。 利用快速色譜(AcOEt 7:93庚烷)分離和純化產(chǎn)物，獲得3-(3，3-二氟-環(huán)丁 基)-3-氧代-丙酸乙酯(599 mg, 68%產(chǎn)率)，為無色液體。MS (ESI+): 207.1([M+H]+)。步驟B] 5-(3，3-二氟-環(huán)丁基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1步驟A，利用3-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-3-氧-丙酸乙酯和 (2-三氟甲基-苯基)-肼獲得該物質(zhì)。MS (ESI+): 319.0 ([M+H]+)。步驟C] 5-(3，3-二氟-環(huán)丁基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡唑 -3-酮類似于實施例1步驟B，利用5-(3，3-二氟-環(huán)丁基)-2-(2-三氟甲基-苯 基)-2,4-二氫-卩比唑-3-酮獲得該物質(zhì)。MS (ESI+): 333.1 ([M+H]+)。步驟d] 4-溴-5-(3，3-二氟-環(huán)丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮類似于實施例1步驟C，利用5-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-l-甲基-2-(2-三氟 甲基-苯基)-l,2-二氫-口比唑-3-酮獲得該物質(zhì)。MS (ESI+): 410.9 ([M+H]+)。步驟E] 4-環(huán)丙基-5-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二 氫-吡唑-3-酮類似于實施例1步驟D，利用4-溴-5-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-妣唑-3-酮獲得該物質(zhì)，以提供需要的4-環(huán)丙基 -5-(3，3-二氟-環(huán)丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為 黃色樹膠。MS (ESI+): 373.1 ([M+H]+)。實施例934，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用(2，4-二氟-苯基)-肼(步驟A)和三氟-甲磺酸 2,2,2-三氟-乙酯(步驟B)通過下述中間體獲得該物質(zhì) 步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-2,4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2，2，2_三氟-乙基)-1，2-二氫-卩比唑陽3-酮步驟c] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l-(2,2，2-三氟-乙基)-l，2-二氫-口比 唑-3-酮步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-l,2-二氫-吡唑-3-酮，為黃色油。MS (ESI+): 359.0 ([M+H]+)。實施例944，5-二環(huán)丙基-2-(2，2-二甲基-丙基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮類似于實施例1，利用(2，2-二甲基-丙基)-肼(步驟A)通過下述中間體 獲得該物質(zhì)步驟A] 5-環(huán)丙基-2-(2，2-二甲基-丙基)-2，4-二氫-吡唑-3-酮 步驟B] 5-環(huán)丙基-2-(2,2-二甲基-丙基)-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮 步驟C] 4-溴-5-環(huán)丙基-2-(2，2-二甲基-丙基)-l-甲基-l，2-二氫-吡唑-3-酮 步驟D后，獲得標(biāo)題化合物4,5-二環(huán)丙基-2-(2,2-二甲基-丙基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮，為灰白色固體。MS (ESI+): 249.3 ([M+H]+)。實施例A可以采用本身已知的方式，使用式I化合物作為活性成分制備具有如下組成的片劑:每個片劑活性成分200 mg微晶纖維素155 mg玉米淀粉"mg滑石25 mg羥基丙基甲基纖維素20 mg425 mg實施例B可以采用本身己知的方式，使用式I化合物作為活性成分制備具有如下組成的膠囊每個膠囊活性成分100.0 mg玉米淀粉20.0 mg乳糖95.0 mg滑石《5 mg硬脂酸鎂0.5220.0 mg
權(quán)利要求
1.下式的化合物其中R1是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳烷基，鹵代烷基，芳基，吡啶基甲基或雜環(huán)基；條件是當(dāng)R1是氫時，R3是金剛烷基或被1-3個獨立地選自烷基，羥基，鹵素和鹵代烷基的取代基所取代的金剛烷基；R2是氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，苯并噻唑基，雙環(huán)(2.2.1)庚基或雙環(huán)(2.2.2)辛基，其中雙環(huán)(2.2.1)庚基和雙環(huán)(2.2.2)辛基任選地被1-3個獨立選自烷基，羥基，鹵素和鹵代烷基的取代基所取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成吡唑烷，六氫-噠嗪，(1，2)二氮雜環(huán)庚烷或2，3，4，5，四氫-1H-苯并(c)(1，2)二氮雜，其中吡唑烷，六氫-噠嗪，(1，2)二氮雜環(huán)庚烷和2，3，4，5，四氫-1H-苯并(c)(1，2)二氮雜任選地被1-3個烷基所取代；或R1和R4一起形成-(CH2)m-；m是3，4，5或6；R3是環(huán)丙基，芳基環(huán)丙基，異丙基，叔-丁基，金剛烷基或雙環(huán)(2.2.2)辛基，其中金剛烷基和雙環(huán)(2.2.2)辛基任選地被1-3個獨立選自烷基，羥基，鹵素和鹵代烷基的取代基所取代；R4是氫，烷基，環(huán)烷基，芳氧基烷基，烷基羰基氨基芳氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基或鹵代環(huán)烷基；或R3和R4一起形成-(CH2)n-；n是3，4，5或6；及其藥用鹽和酯；條件是當(dāng)R3和R4一起形成-(CH2)n-時，R1是烷基和R2不是氫或烷基；條件是當(dāng)R4是氫或烷基時，R3不是異丙基；并且條件是不包括3-環(huán)丙基-4-異丙基-2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氫-5-甲基-4-三環(huán)(3.3.1.13，7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮；1，2，3，4，6，7，8，9-八氫-10H，12H-吲唑并(1，2-a)吲唑-10，12-二酮；1，2，4，5，6，7-六氫-1-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1，4，5，6-四氫-1-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氫-1-芐基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氫-1-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氫-1-乙基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；和1，4，5，6，7，8-六氫-1-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)庚三烯并吡唑啉酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中W是氫，垸基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳烷基，卣代烷基，芳基或雜環(huán) 基；條件是當(dāng)R'是氫時，W是金剛烷基或被l-3個獨立選自垸基， 羥基，鹵素和鹵代烷基的取代基所取代的金剛垸基；R2是氫，垸基環(huán)烷基，芳基，芳垸基雙環(huán)(2.2.1)庚基或雙環(huán)(2.2.2) 辛基，其中雙環(huán)(2.2.1)庚基和雙環(huán)(2.2.2)辛基任選地被1-3個獨立 選自烷基，羥基，鹵素和鹵代烷基的取代基所取代； 或R'和W與它們所連接的氮原子一起形成吡唑烷，六氫-噠嗪,(1,2) 二氮雜環(huán)庚烷或2,3,4,5,四氫-lH-苯并(c)(l,2口氮雜萆，其中吡唑 烷，六氫-噠嗪，(1,2)二氮雜環(huán)庚烷和2,3,4,5，四氫-lH-苯并(c)(1,2) 二氮雜萆任選地被1-3個院基所取代； 或R1和R4 —起形成-(CH2)m-; m是3， 4， 5或6;R4是氫，烷基，環(huán)垸基，芳氧基垸基，烷基羰基氨基芳氧基垸基，烷 氧基烷基，芳基，芳垸基或卣代烷基； 或R3和R4 —起形成-(CH2V;和 n是3， 4， 5或6。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是環(huán)丙基，異丙基，叔-丁基， 金剛烷基或4-甲基-雙環(huán)(2.2.2)辛基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項的化合物，其中113是環(huán)丙基或金剛烷基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項的化合物，其中W是環(huán)丙基，環(huán)丁基，1-甲基-環(huán)丙基，叔-丁基，2,2-二甲基-環(huán)丙基,氟-苯氧基甲基，氟-苯基-乙基，氯-苯氧基甲基，二氯-苯氧基甲基，異丙氧基甲基，甲基，氫或三 氟甲基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項的化合物，其中W是環(huán)丙基，環(huán)丁基，1-甲 基-環(huán)丙基，叔-丁基,2,2-二甲基-環(huán)丙基或4-氟-苯氧基甲基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中RS是金剛垸基和W是氫, 甲基或環(huán)丙基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7任一項的化合物，其中W是氫，甲基，乙基，異丙 基，環(huán)丙基，節(jié)基，環(huán)丙基甲基，苯基，吡啶基或氟苯基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項的化合物，其中Ri是甲基或苯基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l-7任一項的化合物，其中R'和W與它們所連接的氮 原子一起形成吡唑垸，六氫-噠嗪或(l，2)二氮雜環(huán)庚烷。
11. 根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項化合物，其中W和R4 —起形成-(CH2)m-， 其中m是4或5。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1,2,8,9和10任一項的化合物，其中113和114一起形 成-(CH2V,其中n是4或5。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-9, 11和12任一項的化合物，其中R 是氫，甲基，乙 基，1,7，7-三甲基-雙環(huán)(2.2.1)庚-2-基，萘基，苯基或取代的苯基，其中 所述取代的苯基是被1-3個獨立選自氟，氯，三氟甲基和羥基的取代 基所取代的苯基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-9和11-13任一項的化合物，其中RS是甲基，氟-苯 基，氯-苯基或三氟甲基-苯基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項的化合物，其選自 4,5-二環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-P比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(3-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 2-(2-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-口比唑-3-酮；2-(3-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-1 -甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1 ，2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-1 -甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3隱酮， 4，5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-萘-1-基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-1 -乙基-2-(4-氟-苯基)-l ，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(3-氟-苯基)-1,2-二氫-吡哇-3-酮； 2-(2-氯-苯基)-4，5-二環(huán)丙基-1-乙基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；2- (3-氯-苯基)-4,5-二環(huán)丙基-l-乙基-l，2-二氫-吡唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-1-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 1_節(jié)基_4,5_二環(huán)丙基_2-(2-三氟甲基-苯基)—1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-1-環(huán)丙基甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-批唑-3-酮；2_節(jié)基-4，5_二環(huán)丙基_1-甲基_1,2-二氫-吡唑-3-酮； 2，3-二環(huán)丙基-6，7，8，9-四氫-5H-吡唑并[l，2-a][l,2]二氮雜罩-l-酮； 5-環(huán)丁基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮； 5_環(huán)丁基_4-環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮；4- 環(huán)丙基-l-甲基-5-(l-甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-卩比 唑-3-酮；5- 叔-丁基-4-環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 冬環(huán)丙基_5_(2，2-二甲基-環(huán)丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二 氫_批唑-3-酮；3- 環(huán)丙基-l-苯基-4，5,6,7-四氫-吡唑并[l,5-a]吡啶-2-酮；4- 環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-1-甲基-2-苯基-1，2-二氫-口比唑-3-酮； 4_環(huán)丙基_5_(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；N、4-[4-環(huán)丙基-l-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-3-基 甲氧基]-苯基}-乙酰胺；N-(4-[4-環(huán)丙基-l-(2-氟-苯基)-2-甲基-5-氧代-2,5-二氫-lH-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺；4-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-l-甲基-l，2-二氫-吡唑 -3-酮；4-環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-l-甲基-l，2-二氫-吡唑 -3-酮；4- 環(huán)丙基-1-乙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(4-氟-苯基)-1,2-二氫-卩比唑-3-酮；5- (4-氯-苯氧基甲基)-4-異丙基-l-甲基-2-苯基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮； 5-(2,4-二氯-苯氧基甲基)-4-異丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；5-(4-氟-苯氧基甲基)-4-異丙基-1-甲基-2-苯基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮； 5-(2-氯-苯氧基甲基M-異丙基-1 -甲基-2-苯基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 5-異丙氧基甲基-4-異丙基-1-甲基-2-苯基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 1-乙基-2-苯基-1，2，4,5，6,7-六氫-卩引唑-3-酮；1- 甲基-2-苯基-l，4,5，6,7,8-六氫-2H-環(huán)庚三烯并吡唑-3-酮；"甲基—2-(l，7，7-三甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-l,2，4,5，6，7-六氫-卩引唑-3-酮；2- (2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1,2，4,5，6,7-六氫-卩引唑-3-酮；1- 甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,4,5，6，7，8-六氫-2&環(huán)庚三烯并吡唑-3-酮；4-叔-丁基-1，5-二甲基-2-苯基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 4-叔-丁基-2，5-二甲基-1-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4-金剛烷-1-基-5-甲基-1，2-二氫-口比唑-3-酮；2- 金剛烷-l-基-3-甲基-6,7-二氫-5H-吡唑并[l,2-a]吡唑-l-酮； 2-金剛烷-l-基-3-甲基-5,6,7,8-四氫-卩比唑并[l，2-a]噠嗪-l-酮； 2-金剛垸-1-基-3-甲基-6,7，8,9-四氫-5&吡唑并[1，2-3][1，2]二氮雜萆-1-酮；(2-金剛垸-l-基-3-環(huán)丙基-6,7-二氫-5H-吡唑并[l,2-a]吡唑-l-酮；4-金剛烷-1-基-1，2,5-三甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛垸-l-基-l-芐基-2,5-二甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛烷-l-基-l-異丙基-5-甲基-l，2-二氫-卩比唑-3-酮；4-金剛烷-1-基-5-甲基-2-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛垸-1-基-1,5-二甲基-2-苯基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛垸-l-基-2，5-二甲基-l-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛垸-1-基-5-甲基-1-苯基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛烷-1-基-1-苯基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮；4-金剛垸-1-基-2-甲基-1-苯基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛烷-1-基-5-甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮；4-金剛烷-1-基-2，5-二甲基-1-吡啶-2-基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮；4-金剛垸-1-基-1-(4-氟-苯基)-2,5-二甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮；4-金剛垸-1-基-2-乙基-5-甲基-1-苯基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；3-金剛烷-l-基-5，6,7，8-四氫-4H-吡唑并[l,5-a]氮雜萆-2-酮；3-金剛烷-l-基-l-甲基-5，6，7，8-四氫-4H-吡唑并[l，5-a]氮雜萆-2-酮；3-金剛垸-l-基-l-甲基-4,5,6，7-四氫-吡唑并[l,5-a]吡啶-2-酮；3- 金剛垸-1-基-l-乙基-4,5,6，7-四氫-卩比唑并[l,5-a]吡啶-2-酮； 1，5-二甲基-4-(4-甲基-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-2-苯基-1,2-二氫-口比唑-3-酮； 禾口2,5-二甲基-4-(4-甲基-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基>1-苯基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項的化合物，其選自4，5-二環(huán)丙基-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-批唑-3-酮； 2-(2-氯-苯基)-4,5-二環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 5_環(huán)丁基_4-環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲基_苯基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮；4- 環(huán)丙基-l-甲基-5-(l-甲基-環(huán)丙基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-l,2-二氫-吡 唑-3-酮；5- 叔-丁基-4-環(huán)丙基-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二氫-吡唑-3-酮； 4-環(huán)丙基-5-(2,2-二甲基-環(huán)丙基)-l-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-l，2-二 氫-吡唑-3-酮；4-環(huán)丙基-5-(4-氟-苯氧基甲基)-2-(2-氟-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3陽 酮；2- 金剛烷-l-基-3-甲基-6，7-二氫-5H-吡唑并[l，2-a]吡唑-l-酮； 4-金剛烷-l-基-2,5-二甲基-l-苯基-l，2-二氫-吡唑-3-酮；禾口3- 金剛烷-l-基-l-甲基-4，5,6，7-四氫-P比唑并[l,5-a]吡啶-2-酮。
17.根據(jù)權(quán)利要求l-15任一項的化合物，其選自4,5-二環(huán)丙基-2-(2,3-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑-3-酮； l-芐基-4，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-(2-氟-芐基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-l-(4-氟-芐基)-l,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮；1- 芐基-4，5-二環(huán)丙基-2-(2，5-二氟-苯基)-l，2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(2,5-二氟-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(2-甲磺?；?苯基)-l-甲基-l，2-二氫-P比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-1-(2,4-二氟-芐基)-2-(2,5-二氟-苯基)-1,2-二氫-卩比唑-3-酮；4，5-二環(huán)丙基-2-(2，4-二氟-苯基)-1-(3，3,3-三氟-丙基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮；4，5-二環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-1-甲基-2-鄰-甲苯基-1,2-二氫-卩比唑-3-酮；2- 苯并噻唑-2-基-4,5-二環(huán)丙基-l-甲基-l,2-二氫-吡唑-3-酮； 4，5-二環(huán)丙基-2-(2,3-二甲基-苯基)-1-甲基-1,2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2-乙基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2，5-二氯-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-吡唑-3-酮； 4,5-二環(huán)丙基-2-(2-氟-3-甲基-6-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1，2-二氫-卩比唑 -3-酮；4- 環(huán)丙基小甲基-5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-卩比唑-3-酮；4-環(huán)丙基-5-(2,2-二氟-環(huán)丙基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡挫-3-酮；4-環(huán)丙基-5-(3,3-二氟-環(huán)丁基)-1-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-1,2-二氫-吡唑-3-酮；4，5-二環(huán)丙基-2-(2,4-二氟-苯基)-1-(2,2，2-三氟-乙基)-1，2-二氫-吡唑-3-酮；禾口4,5-二環(huán)丙基-2-(2,2-二甲基-丙基)-1-甲基-1,2-二氫-妣唑-3-酮。
18.制備根據(jù)權(quán)利要求l-17任一項的下式化合物的方法，<formula>formula see original document page 9</formula>R'. R (l)包括下述反應(yīng)之一 a)在存在下式化合物的條件下，<formula>formula see original document page 9</formula>依照下式的化合物的反應(yīng) O<formula>formula see original document page 9</formula>以獲得式I的化合物； b)在存在R、OH的條件下，下式的化合物的反應(yīng)<formula>formula see original document page 9</formula>以獲得式I的化合物； 其中R'-R"如權(quán)利要求1中所定義，和R'和R"是氫或R'和R"—起形成-(CH2)2-或仰2)3-。
19. 用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求l-17任一項的化合物。
20. 用作治療活性物質(zhì)的化合物，所述的化合物選自3-環(huán)丙基-4-異丙基 -2-甲基-1-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1，2-二氫-5-甲基-4-三環(huán)(3.3丄13，7)癸 -l-基-3H-吡唑-3-酮；1，2，3，4,6，7，8，9-八氫-10H，12H-卩引唑并(l,2-a)fi引唑 隱10，12-二酮；1,2，4,5,6，7-六氫-l-甲基-2-苯基-3H-吲唑-3-酮；1,4,5，6-四氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4,5，6-四氫-1-節(jié)基 一2-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4,5,6-四氫-1-乙基-2-(4-甲基)-苯基-3(2H)-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；1，4,5，6-四氫-1-乙基-2-苯基-3(2印-環(huán)戊二烯并吡唑啉酮；或1，4，5，6，7,8-六氫-l-甲基-2-苯基-3(2H)-環(huán)庚 三烯并吡唑啉酮。
21. 用于制備預(yù)防和治療疾病的藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項的化合 物，所述疾病是由與酶11 P -羥基類固醇脫氫酶1相關(guān)的紊亂引起的。
22. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-17或20任一項的化合物和治療 惰性載體。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1-17或20任一項的化合物在制備用于治療和預(yù)防糖尿 病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓的藥物中的應(yīng)用。
24. 權(quán)利要求23的應(yīng)用，用于制備治療和預(yù)防II型糖尿病的藥物。
25. 按照權(quán)利要求18的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求l-17任一項的化合物。
26. 治療和預(yù)防糖尿病、肥胖、攝食障礙、異常脂肪血癥和高血壓的方法， 所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1-17或20任一項所定義的化 合物。
27. 權(quán)利要求26的方法，用于治療和預(yù)防II型糖尿病。
28. 如前所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，其中R¹-R⁴具有權(quán)利要求1中給出的含義，可以藥物組合物形式使用。
文檔編號C07D471/04GK101243050SQ200680030523
公開日2008年8月13日 申請日期2006年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者丹尼爾·洪齊格, 亞歷山大·V·邁韋格, 庫爾特·阿姆雷因, 維爾納·奈德哈特, 貝恩德·庫恩 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司