專利名稱：硝基咪唑類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，更具體而言，涉及一類新型硝基咪唑類化合物及其制備方法和在治療感染性疾病、特別是結(jié)核桿菌引起的感染性疾病藥物中的用途。結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起的，是人類最古老的疾病之一，時(shí)至今日，結(jié)核仍嚴(yán)重危害著人類的健康。根據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)，世界約有1/3 的人感染過結(jié)核桿菌，結(jié)核是導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的感染性疾病。目前結(jié)核疾病的治療主要采用幾種一線藥物如異煙胼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺聯(lián)合用藥的方法。這種治療方法存在以下缺點(diǎn)治療周期長，通常需要半年以上；不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，如利福平和異煙胼聯(lián)合用藥有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝病，乙胺丁醇可導(dǎo)致視神經(jīng)損害；對(duì)耐藥性結(jié)核桿菌特別是多藥耐藥結(jié)核桿菌(MDR-TB)效果不好甚至無效。W09701562公布了一類硝基咪唑類化合物，尤其是PA-8M，具有全新的作用機(jī)制， 可用于治療結(jié)核。然而，PA-824由于其水溶解性低，生物利用度低，口服給藥時(shí)需要制成復(fù)雜的片劑配方，且需要進(jìn)一步提高其抗結(jié)核活性[Bioorg. Med. Chem. Lett, 2008，18 (7)， 2256-2262.]。日本大冢制藥株式會(huì)社(Otsuka Pharmaceutical Co. , Ltd)也合成了許多硝基咪唑化合物，尤其是 0PC-67683[Journal of Medicinal Chemistry 2006,49(26), 78M-7860]，作用機(jī)制類似于PA-8M，用于治療結(jié)核，但具有和PA-8M同樣的問題，尤其是水溶解性問題，限制其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，具有進(jìn)一步完善的空間。鑒于以上情形，本領(lǐng)域目前迫切需要開發(fā)出新型的抗結(jié)核藥物。這種新型的藥物應(yīng)當(dāng)具有以下特征對(duì)耐藥菌，特別是多藥耐藥菌有效；與目前使用的一線抗結(jié)核藥物可以聯(lián)合用藥；具有理想的代謝性質(zhì)，能夠口服給藥
發(fā)明內(nèi)容
.本發(fā)明的目的是提供一類新型的、具有較好抗結(jié)核活性且適合口服的藥物及其制法和用途。在本發(fā)明的第一方面，提供了結(jié)構(gòu)如通式(I)所示的新型抗結(jié)核化合物，或其光學(xué)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽類(無機(jī)或有機(jī)鹽)、水合物或溶劑合物；
背景技術(shù)：
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示的化合物，或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2代表取代或未取代的芐基；和/或R3代表取代或未取代的苯基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2選自對(duì)三氟甲氧基芐基，對(duì)甲基芐基，4-(異丙氧基)芐基或4-( 二氟甲氧基)芐基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R3選自對(duì)三氟甲氧基苯基， 2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基，3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基，3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基，3-氟-4-(三氟甲基)苯基，3，5_ 二氟-4-(三氟甲氧基)苯基，4-(2，2，2_三氟乙氧基)苯基，4-( 二氟甲氧基)苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)苯基，4-(2-乙氧基乙氧基)苯基， 442-(2，2，2_三氟乙氧基)乙氧基)苯基，4-異丙氧基苯基，4-異丁氧基苯基或4-(環(huán)丙氧基)乙氧基)苯基。
5.一種藥物組合物，其特征在于，它含有藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，以及作為活性成分的權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的組合物為口服劑型。
7.—種權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、 水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備抑制結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)生長的組合物。
8.—種權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防或治療感染的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的感染是肺結(jié)核感染。
10.一種制備式I-a所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟(a)在惰性的極性非質(zhì)子溶劑中和堿性條件下，使化合物1-8與式ΙΙ-b所示化合物反應(yīng)，生成式I-a所示化合物，
全文摘要
本發(fā)明涉及硝基咪唑類化合物、其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明提供了一類新型硝基咪唑類化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、制備方法和其在制備治療結(jié)核桿菌感染性疾病、特別是多藥耐藥結(jié)核桿菌引起的感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明硝基咪唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有很好的體外抗結(jié)核桿菌活性，特別是對(duì)耐藥結(jié)核桿菌具有很強(qiáng)的活性。
文檔編號(hào)C07D498/04GK102234287SQ201010155859
公開日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2010年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月26日
發(fā)明者樊后興, 王天才, 辛婷, 陳義朗 申請(qǐng)人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司