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一類含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物、其制備方法及應(yīng)用

文檔序號:9283732閱讀:613來源:國知局
一類含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物、其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域,尤其涉及含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物、其制 備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 表皮生長因子受體和同源HER-2/ErbB-2蛋白激酶屬于I型或者ErbB/HER受體酪 氨酸激酶家族,與細胞的增值、存活、黏附、迀移和分化有密切聯(lián)系。已成為在家族四名成員 中最可行的抗腫瘤分子靶點,其他的分別是ffiR_3andHER-4。在乳腺、卵巢、非小細胞肺癌 中經(jīng)常能發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體和HER-2過度表達或者激活突變,使得它們成為這些癌癥 的治療目標。表皮生長因子受體以及ffiR-2成為當(dāng)前研究熱點,它們的過度表達以及異常 激活通常能導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)化。并且它們與術(shù)后不良、放療和化療耐受以及腫瘤血管生成 有關(guān)。EGFR和ErbB-2的封鎖已被臨床驗證成為腫瘤治療的一個有吸引力的方法。
[0003] 在以前的研究中,甲硝唑,一種硝基咪唑類藥物,由于它對低氧腫瘤或者實體腫瘤 低氧區(qū)的分子標記的親和力,已被廣泛研究作為放射增敏劑使用。2-硝基咪唑衍生物,比如 米索硝唑、依他硝唑,已被報道具有有效的放射增敏作用。在機制層面,硝基咪唑類衍生物 表現(xiàn)出在腫瘤區(qū)滲透和積累的傾向,并可以進行還原反應(yīng)產(chǎn)生可以破壞蛋白質(zhì)和核酸的親 電物質(zhì),這引起相當(dāng)大的關(guān)注。據(jù)我們所知,一些文獻報告中描述的合成和具有EGFR抑制 活性的化合物在硝基咪唑環(huán)的2位修飾已被發(fā)表。很明顯,甲硝唑羥基和硝基的代謝活化 中發(fā)揮關(guān)鍵作用。甲硝唑衍生物取代的羥基可能有希望成為開發(fā)新的,有效的和安全的導(dǎo) 向化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一類作為EGFR/HER-2抑制劑的含甲硝唑骨架的吡唑硝基 咪唑衍生物、其制備方法及其在抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0005] 技術(shù)方案:一類含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物,其結(jié)構(gòu)如式所示,
[0006]
[0007]其中,R1選自 H、CH3、Br、CF3、0CH3、N02、0CH2CH3、Cl、F、I。
[0008] -種制備含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物的方法,所述含甲硝唑骨架的吡唑 硝基咪唑衍生物的結(jié)構(gòu)如式所示,
[0009]
[0010] 其中,R1選自H、CH3、Br、CF3、0CH3、N02、0CH2CH3、Cl、F、I。
[0011] 制備方法包括如下步驟:
[0012] 步驟1.室溫條件下,向反應(yīng)容器中依次加入結(jié)構(gòu)如式A所示的化合物,結(jié)構(gòu)如式 B所示的化合物以及無水乙醇反應(yīng)。然后迅速加入NaOH攪拌,TLC跟蹤反應(yīng),充分反應(yīng)后, 得到結(jié)構(gòu)如式C所示的化合物。
[0013] 步驟2.依次向反應(yīng)容器中加入冰醋酸,水合肼以及結(jié)構(gòu)如式C所示的化合物, 120°C回流,TLC跟蹤反應(yīng),充分反應(yīng)后,得到結(jié)構(gòu)如式D所示的化合物。
[0014] 步驟3.依次向反應(yīng)容器中加入二氯甲烷溶液,結(jié)構(gòu)如式D所示的化合物,甲硝唑, 以及催化劑EDC,DMAP。TLC跟蹤反應(yīng),充分反應(yīng),得到結(jié)構(gòu)如式E所示的化合物。
[0015]
[0016] 式A~E中,R1 選自H、CH3、Br、CF3、0CH3、N02、0CH2CH3、Cl、F、I。
[0017] 含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用,其結(jié)構(gòu)如式所示
[0022] 其中,R1選自H、CH3、Br、CF3、0CH3、N02、0CH2CH3、Cl、F、I。
[0023] 本發(fā)明對人肝癌細胞(HEPG2),人乳腺癌細胞(MCF-7),人宮頸癌細胞系(HeLa細 胞)以及小鼠黑色素瘤細胞(B16-F10)有明顯的抑制作用,因此本發(fā)明的含甲硝唑骨架的 吡唑硝基咪唑衍生物可以應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
【具體實施方式】
[0024] 在某個具體的實施例中,本發(fā)明的制備過程和相關(guān)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下所述:
[0025]
[0026] -種制備上述含甲硝唑骨架的吡唑硝基咪唑衍生物的方法,它包括以下步驟:
[0027] 步驟1.在室溫下,向圓底燒瓶中加入20ml無水乙醇,再依次加入化合物 2a_j(5mmol),4_甲酰基苯甲酸(5mmol)和Na0H/H20(l: 10) (5ml),在室溫下攪拌8小時。 形成沉淀物,滴加鹽酸(IM)到反應(yīng)溶液后濾出。從乙醇中重結(jié)晶,并用冰冷水(25mL)三次 洗滌,得到純產(chǎn)物3a-j。
[0028] 步驟2.向圓底燒瓶中加入冰醋酸20ml,再加入合成的化合物3a_j(Immol),與水 合肼(4mmol)。在120°C下攪拌反應(yīng),回流12小時,得到化合物4a-j。
[0029] 步驟3.向圓底燒瓶中加入二氯甲烷溶液10ml,再加入合成的化合物 4a-j(2_〇1),甲硝唑(2mmol),EDC.HCl(3_〇1)和DMAP(Immol)。攪拌溶液 56°C過夜,TLC 跟蹤反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,過濾,固體用蒸餾水洗滌,最后真空干燥,將得到的固體溶于無水乙 醇重結(jié)晶提純得到目標化合物5a-j。
[0030] 實施例一:2-(2-甲基-5-硝基咪唑)乙基-4-(1-乙酰基-3-苯基-4, 5-二氫吡 P坐)苯甲酸甲酯(5a)的制備
[0031]
[0032] 在室溫下,向圓底燒瓶中加入20ml無水乙醇,再依次加入化合物2a(5mmol),4-甲 酰基苯甲酸(5111111〇1)和似011/1120(1:10)(51111),在室溫下攪拌8小時。形成沉淀物,滴加 鹽酸(IM)到反應(yīng)溶液后濾出。從乙醇中重結(jié)晶,并用冰冷水(25mL)三次洗滌,得到化合物 3a。向干凈的圓底燒瓶中加入冰醋酸20ml,再加入上述合成的化合物3a(Immol),與水合肼 (4mmol)。在120°C下攪拌反應(yīng),回流12小時,得到化合物4a。向干凈的圓底燒瓶中加入二 氯甲燒溶液l〇ml,再加入合成的化合物4a(2mmol),甲硝唑(2mmol),EDC?HCl(3mmol)和 DMP(Imm0I)。攪拌溶液56°C過夜,TLC跟蹤反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,過濾,固體用蒸餾水洗滌, 最后真空干燥,將得到的固體溶于無水乙醇重結(jié)晶提純得到目標化合物。得淡黃色固體,產(chǎn) 率 67%,m.p. 134 ~136。(: ;1HNMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.05(s,lH,CH),7.84 ~7.77(m, 4H,ArH),7. 50 ~7. 45 (m,3H,ArH),7. 35 (d,J= 6. 10Hz,2H,ArH),5. 65 ~5. 59 (m,1H,CH), 4. 73 (t,J= 3. 70Hz,2H,CH2),4. 63 (t,J= 3. 60Hz,2H,CH2),3. 95 ~3. 85 (m,1H,CH2), 3. 20 ~3. 13 (m,1H,CH2),2. 46 (s,3H,CH3),2. 33 (s,3H,CH3) ?ESI-MS:m/z461. 5 (M+) ?
[0033] 實施例二:2-(2-甲基-5-硝基咪唑)乙基-4-(1-乙?;?3-(4-溴苯基)-4,5-二 氫吡唑)苯甲酸甲酯(5b)的制備
[0034]
[0035] 制備方法參考實施例一。得白色固體,產(chǎn)率58%,m.p. 88~91°C1HNMR(DMS0-d6, 300MHz)S:8. 05(s,1H,CH),7. 81(d,J= 6. 30Hz,2H,ArH),7. 71(q,J= 6. 60Hz,4H,ArH), 7. 35(d,J= 6. 20Hz,2H,ArH),5. 65 ~5. 59(m,1H,CH),4. 73(t,J= 3. 80Hz,2H,CH2), 4. 63(t,J= 3. 90Hz,2H,CH2),3. 94 ~3. 84(m,1H,CH2),3. 20 ~3. 13(m,1H,CH2),2. 46(s, 3H,CH3),2. 33 (s,3H,CH3) ?ESI-MS:m/z540. 4 (M+) ?
[0036] 實施例三:2-(2-甲基-5-硝基咪唑)乙基-4-(I-乙?;?3-(4-(三氟甲基)苯 基)-4, 5-二氫吡唑)苯甲酸甲酯(5c)的制備
[0037]
[0038] 制備方法參考實施例一。得白色固體,產(chǎn)率70 %,m.p.107~109°C;1H NMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.05(s,lH,CH),8.00(d,J= 6.3Hz,2H,ArH),7.83(t,J= 7.00Hz,4H,ArH),7.37(d,J= 6.39Hz,2H,ArH),5.69 ~5.63(m,lH,CH),4.73(t,J= 3. 75Hz,2H,CH2),4. 63 (t,J= 3. 83Hz,2H,CH2),3. 99 ~3. 90 (m,1H,CH2),3. 27 ~3. 19 (m, 1H,CH2),2. 46 (s,3H,CH3),2. 35 (s,3H,CH3)? ESI-MS:m/z529. 5 (M+)?
[0039] 實施例四:2-(2-甲基-5-硝基咪唑)乙基-4-(1-乙?;?3-(4-甲氧基苯基)-4, 5-二氫吡唑)苯甲酸甲酯(5d)的制備
[0040]
[0041] 制備方法參考實施例一。得奶油色結(jié)晶,產(chǎn)率62%,m.p. 94~96°C;1H NMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.04(s,lH,CH),7.81(d,J= 6.18Hz,2H,ArH),7.73(d,J= 6. 57Hz,2H,ArH),7. 34 (d,J= 6. 18Hz,2H,ArH),7. 02 (d,J= 6. 60Hz,2H,ArH),5. 62 ~ 5.56(m,lH,CH),4.73(t,J= 3.77Hz,2H,CH2),4.63(t,J= 3.85Hz,2H,CH2),3.91 ~ 3. 84 (m,1H,CH2),3. 81 (s,3H,CH3),3. 17 ~3. 09 (m,1H,CH2),2. 46 (s,3H,CH3),2. 31 (s,3H, CH3).ESI-MS:m/z491. 5(M+).
[0042] 實施例五:2-(2-甲基-5-硝基咪唑)乙基-4-(I-乙?;?3-(4-硝基苯基)-4, 5-二氫吡唑)苯甲酸甲酯(5e)的制備
[0043]
[0044]制備方法參考實施例一。得黃色的固體,產(chǎn)率66%,m.p.205~207°C;1H NMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.30(d,J= 6.69Hz,2H,ArH),8.02(d,J= 7.32Hz,3H,CHand ArH),7. 81 (d,J= 6. 18Hz,2H,ArH),7. 37 (d,J= 6. 24Hz,2H,ArH),5. 70 ~5. 63 (m,1H,CH), 4. 72(t,J= 3. 61Hz,2H,CH2),4. 62(t,J= 3. 60Hz,2H,CH2),4. 00 ~3. 90(m,1H,CH2), 3. 28 ~3. 20 (m,1H,CH2),2. 45 (s,3H,CH3),2. 35 (s,3H,CH3) ?ESI-MS:m/z506. 5 (M+) ?
[0045] 實施例六:2-(2-甲基-5-硝基咪唑)乙基-4-(1-乙?;?3-對甲苯基-4, 5-二 氫吡唑)苯甲酸甲酯(5f)的制備
[0046]
[0047]制備方法參考實施例一。得奶油色固體,收率65%,m.p.105~108°C;1H NMR(DMS0-d6,300MHz)S:8.05(s,lH,CH),7.81(d,J= 6.27Hz,2H,ArH),7.68(d,J= 6. 09Hz,2H,ArH),7. 34 (d,J= 6. 27Hz,2H,ArH),7. 28 (d,J= 6. 06Hz,2H,ArH),5. 63 ~ 5.57(m,lH,CH),4.73(t,J= 3.63Hz,2H,CH2),4.63(t,J= 3.63Hz,2H,CH2),3.92 ~ 3. 82 (m,1H,CH2),3. 17 ~3. 10 (m,1H,CH2),2. 46 (s,3H,CH3),2. 35 (s,3H,CH3),2
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