制備喹諾酮類化合物的工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗感染化合物的合成領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及用作抗感染試劑的喹 諾酮（quinolone)類化合物的合成。本發(fā)明包括一種制備喹諾酮化合物的工藝，其中，產(chǎn)生 的喹諾酮二聚物雜質(zhì)低于約〇. 40%。
【背景技術(shù)】
[0002] 從本世紀(jì)20年代發(fā)現(xiàn)青霉素以及40年代發(fā)現(xiàn)鏈霉素以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或者專 門研制了多種用作抗菌劑的新藥。人們?cè)?jīng)相信，使用這類治療試劑能夠完全控制 或者根除傳染性疾病。已經(jīng)形成了革蘭氏陽性菌的耐藥菌株，例如，抗甲氧西林的葡 萄球菌、抗青霉素的鏈球菌以及抗萬古霉素的腸球菌，這可能會(huì)給感染了此類抗藥性 細(xì)菌的患者帶來嚴(yán)重或者致命的結(jié)果。已經(jīng)形成了對(duì)大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素（例如，基 于14-16員環(huán)的內(nèi)酯環(huán)的抗菌素）具有抗性的細(xì)菌。同樣地，已鑒定出革蘭氏陰性菌 的抗藥性菌株，例如流感嗜血桿菌（H.influenzae)和卡他莫拉菌（M.catarrhalis), 參見F.D.Lowry,"AntimicrobialResistance:TheExampleofStaphylococcus aureus, "J.Clin.Invest. ,2003, 7/7 (9)，1265-1273;andGold,H.S?和Moellering，R. C.，Jr.，"Antimicrobial-DrugResistance，〃N.Engl.J.Med，1996, 335, 1445-53〇
[0003] 盡管存在抗生素耐藥性不斷增強(qiáng)這一問題，但自從美國于2000年批準(zhǔn)了含惡 挫焼酮（oxazolidinone)環(huán)的抗生素N-[[(5S)-3-[3-fluoro_4-(4-morpholinyl)phen yl]-2-〇xo_5-〇xazolidinyl]-methylacetamide，也被稱為利奈挫胺（Iinezolid)并 以商標(biāo)名(見化合物A)進(jìn)行銷售以來，還沒有開發(fā)出新的用于臨床應(yīng)用的主 要類別的抗生素，參見R.C.Moellering，Jr.，''Linezolid:TheFirstOxazolidinone Antimicrobial，"AnnalsofInternalMedicine，2003,735(2)， 135-142〇
[0004]
[0005] 利奈唑胺被批準(zhǔn)用于具有抗革蘭氏陽性有機(jī)體的活性的抗菌劑。遺憾的是，已經(jīng) 有報(bào)道發(fā)現(xiàn)了抗利奈唑胺的有機(jī)體菌屬，參見Tsioctasetal.，Lancet，2001，358,207;Gonzalesetal.，Lancet，2001，357, 1179;Zurenkoetal. ,ProceedingsOfThe39th AnnualInterscienceConferenceOnAntibacterialAgents和Chemotherapy(ICAAC); SanFrancisco,CA,USA，（September26-29, 1999)〇
[0006] 盡管有上述描述，但現(xiàn)在仍需要開發(fā)新型抗感染劑以及其制備方法。
【附圖說明】
[0007] 圖1示出了乙酸乙酯（EtOAc)為溶劑時(shí)，二聚物雜質(zhì)4的數(shù)量的預(yù)測(cè)分析器。該圖 是基于實(shí)驗(yàn)的初步設(shè)計(jì)。每幅圖的中線示出了預(yù)測(cè)值，以及中線兩側(cè)的兩條線表示了大約 ±95%的置信度。水平虛線預(yù)示在0. 235094%下的二聚物4的水平。垂直虛線預(yù)示17°C時(shí) 在1. 05等量N-氯代琥珀酰亞胺（NCS)、硫酸的摩爾百分率為3. 5、溶劑中水含量為0. 05% 以及NCS的添加速率為每分鐘0. 1體積時(shí)的變量。上述語句中指明的95%的置信限的值為 ±0. 040991。
[0008] 圖2示出了H2SO4和時(shí)間對(duì)二聚物雜質(zhì)4的水平的影響。
[0009] 圖3示出了對(duì)于DoE穩(wěn)健度（即第二實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）的二聚物雜質(zhì)4的數(shù)量在預(yù)測(cè) 分析器中的最壞情形。每幅圖的中線示出了預(yù)測(cè)值，并且中線兩側(cè)的兩條線表示了大約 ±95%的置信度。水平的虛線表示0.1045%下的二聚物4的水平。垂直的虛線表示了在 21°C時(shí)，1. 04等量N-氯代琥珀酰亞胺（NCS)、硫酸的摩爾百分率為0. 8以及30分鐘的NCS 的添加速率時(shí)的變量。上述語句中指明的95%的置信度的值為±0.009339。
[0010] 圖4示出了初步實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)表格。
[0011] 圖5a示出了圖4中初步實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的預(yù)測(cè)圖的實(shí)際情況。
[0012] 圖5b示出了圖4中初步實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的擬合總結(jié)（summaryoffit)。
[0013] 圖5c示出了圖4中初步實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方差分析。
[0014] 圖5d示出了圖4中初步實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的參數(shù)估計(jì)。
[0015] 圖5e示出了圖4中初步實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的預(yù)測(cè)圖的殘差（residual)。
[0016] 圖5f示出了圖4中初步實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類參數(shù)估計(jì)。
[0017] 圖6a示出了圖4中初步實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的預(yù)測(cè)分析器。
[0018] 圖6b示出了圖4中初步實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的相互作用概況。
[0019] 圖7示出了用于第二實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的穩(wěn)健度實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)表格。
[0020] 圖8a示出了圖7中第二實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的預(yù)測(cè)圖的實(shí)際情況。
[0021] 圖8b示出了圖7中第二實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的擬合總結(jié)。
[0022] 圖8c示出了圖7中第二實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方差分析。
[0023] 圖8d示出了圖7中第二實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的擬合不足（lackoffit)。
[0024] 圖Se示出了圖7中第二實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的參數(shù)估計(jì)。
[0025] 圖8f示出了圖7中第二實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的預(yù)測(cè)圖的殘差。
[0026] 圖Sg示出了圖7中第二實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的預(yù)測(cè)分析器。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0027] 本發(fā)明涉及抗感染化合物的合成領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及用作抗感染劑的喹諾 酮（quinolone)類化合物的合成。
[0028] 本發(fā)明涉及一種制備喹諾酮化合物的工藝，包括以下步驟：將脫氯喹諾酮化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯與氯化劑以及酸進(jìn)行反應(yīng)，其中，通過分析性高效液相色譜 所量化的面積百分比，生成了低于約〇. 40%的喹諾酮二聚物雜質(zhì)。
[0029] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中脫氯喹諾酮化合物為1-(6-氨 基-3, 5-二氟吡啶-2-基）-6-氟-7-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基）-4-氧-1，4-二氫喹 P林-3-駿酉愛（I-(6_amin〇-3, 5-difluor〇-pyridin_2-yl)-6-fluoro_7-(3-hydroxy-azetid in-l-yl)-4-〇x〇-l, 4-dihydroquinoline-3_carboxylicacid)或者其藥學(xué)上可接受的鹽 或酯，喹諾酮化合物為I-(6-氨基-3, 5-二氟吡啶-2-基）-8-氯-6-氟-7-(3-羥基-氮 雜環(huán)丁烷-1-基）-4-氧-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
[0030] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中二聚物雜質(zhì)為1-氨基-3-(氮雜環(huán)丁 燒-3-基氧基）_2_ 丙醇-二（N,N'-喹諾酮駿酸）（l_amin〇-3-(azetidin-3-yloxy)-prop an-2_ol-bis(N，N'-quinolonecarboxylicacid))，或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。在其 他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中二聚物雜質(zhì)為單酯。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及 一種工藝，其中二聚物雜質(zhì)為雙酯。
[0031] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中氯化劑為N-氯代琥珀酰亞胺 (N-chlorosuccinimide)〇
[0032] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中酸選自硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、三 氟乙酸、三氟甲磺酸（triflicacid)、甲磺酸、P-甲苯亞磺酸或高氯酸，以及其混合物。
[0033] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中酸為硫酸。
[0034] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中反應(yīng)是在約0°C至約30°C的溫度范 圍內(nèi)進(jìn)行。
[0035] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中反應(yīng)是在約15°C至約25°C的溫度范 圍內(nèi)進(jìn)行。
[0036] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中反應(yīng)是在約13°C至約21°C的溫度范 圍內(nèi)進(jìn)行。
[0037] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中N-氯代琥珀酰亞胺與脫氯喹諾酮的 摩爾比大于約1。
[0038] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中N-氯代琥珀酰亞胺與脫氯喹諾酮的 摩爾比為約1. 05至約1. 2。
[0039] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中N-氯代琥珀酰亞胺與脫氯喹諾酮的 摩爾比為約1. 04至約1. 07。
[0040] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中硫酸與脫氯喹諾酮的摩爾比為約 0? 005 至約 0? 05。
[0041] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中硫酸與脫氯喹諾酮的摩爾比為約 0. 007 至約 0. 02。
[0042] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中硫酸與脫氯喹諾酮的摩爾比為約 0? 008 至約 0? 012。
[0043] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中將乙酸酯用作溶劑。
[0044] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中乙酸酯選自乙酸甲酯、乙酸乙酯以及 其混合物。
[0045] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中所述的乙酸酯為乙酸甲酯。
[0046] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中工藝還包括以下步驟：將喹諾酮化合 物與堿進(jìn)行反應(yīng)。
[0047] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中堿為氫氧化物堿。
[0048] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中氫氧化物堿選自氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇以及其混合物。
[0049] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中氫氧化物堿為氫氧化鉀。
[0050] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中將C1-C6的醇和水的混合物用作溶 劑。
[0051] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中C1-C6的醇為異丙醇。
[0052] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝，其中該工藝為工業(yè)規(guī)模工藝。
[0053] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中包含具有低于約0. 40%的喹諾酮 化合物二聚物雜質(zhì)的喹諾酮化合物或其鹽或酯。
[0054] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中喹諾酮化合物為1-(6-氨 基-3, 5-二氟吡啶-2-基）-8-氯-6-氟-7- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基）-4-氧-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
[0055] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中二聚物雜質(zhì)為1-氨基-3-(氮雜環(huán) 丁燒 _3_ 基氧基）_2_ 丙醇-二（N,N'-喹諾酮駿酸）（l_amin〇-3-(azetidin-3-yloxy)-pr opan-2-〇l_bis(N,N'-quinolonecarboxylicacid))，或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
[0056] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中組合物為工業(yè)規(guī)模組合物。
[0057] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0.35%。
[0058] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0. 30%。
[0059] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0.25%。
[0060] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0. 20%。
[0061] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0. 15%。
[0062] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0. 10%。
[0063] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0. 05%。
[0064] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0. 04%。
[0065] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0. 03%。
[0066] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0. 02%。
[0067] 在其他實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種工藝或組合物，其中二聚物雜質(zhì)低于約0. 01%。
【具體實(shí)施方式】
[0068] 喹諾酮類
[0069] 本發(fā)明的工藝和組合物包括喹諾酮化合物。
[0070] 于2000年12月5日發(fā)表的美國專利No. 6156903 (Yazaki等人）及其2001年11 月13日以及2001年12月11日的更正證明書中、于2000年10月17日發(fā)表的美國專利 No. 6133284 (Yazaki等人）中、于1999年12月7日發(fā)表的美國專利5998436 (Yazaki等 人）及其2001年1月23日、2001年10月30日以及2002年12月17日的更正證明書中、 于2006年10月19日公開的PCT申請(qǐng)No.WO2006/042034 (Abbott實(shí)驗(yàn)室）于2006年4月 20日公開的PCT申請(qǐng)No.WO2006/042034 (Abbott實(shí)驗(yàn)室）和2006年2月9日公開的公開 的PCT申請(qǐng)No.TO2006/015194 (Abbott實(shí)驗(yàn)室）中、以及2001年5月17日公開的PCT申 請(qǐng)No.TO01/34595(WakunagaPharmaceuticalCo. ,Ltd.)以及以及 1997年 3 月 27 日公開 的PCT申請(qǐng)No.TO97/11068(WakunagaPharmaceuticalCo. ,Ltd.)中描述了對(duì)本文有用的 喹諾酮化合物，例如，啦酮酸（PyridonecarboxylicAcid)衍生物，其中包括它們的合成、制 劑以及使用。
[0071] 本發(fā)明的吡酮酸衍生物包括對(duì)應(yīng)于以下結(jié)構(gòu)的化合物（吡酮酸衍生物1)
[0072]
[0073] 其中，R1表示氫原子或者羧基保護(hù)