一種伊馬替尼雜質(zhì)d的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說涉及一種伊馬替尼制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì)的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊馬替尼（Imatinib)在中國商品名稱為"格列衛(wèi)"，它是一種由瑞士諾華公司研 制銷售，治療慢性骨髓性白血病、胃腸道基質(zhì)腫瘤等癌癥的標靶藥物的口服藥物。該藥物于 2001年由美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準，到2011年，該藥已被FDA批準用于治療10個 不同的癌癥。伊馬替尼使慢性顆粒性細胞白血病患者的十年生存率從以前的不到50%，增 加到了現(xiàn)在的90%左右，并且絕大多數(shù)患者可以正常工作和生活，因此具有良好的市場前 景。為了保證伊馬替尼的用藥安全性和質(zhì)量，就需要對相關(guān)的雜質(zhì)進行嚴謹?shù)难芯?，將雜質(zhì) 控制在安全、合理的限度范圍之內(nèi)。
[0003]
[0004] EP標準中的伊馬替尼雜質(zhì)有十幾個，雜質(zhì)D是其中的一種。伊馬替尼雜質(zhì)D，化學 名稱：1-甲基-1，4-雙[4-[4_甲基-3-[[4-(吡啶-3-基）嘧啶-2基]氨基]苯基]氨 基甲?；鵠芐基哌嗪鐵鹽；分子式：C53H51N1202，分子量：888. 05 ;化學結(jié)構(gòu)式如下所不。
[0005]
[0006] 伊馬替尼雜質(zhì)D的產(chǎn)生是由于在伊馬替尼的合成過程中，起始原料中的雜質(zhì)在反 應(yīng)過程中與其他反應(yīng)的原料和中間體反應(yīng)產(chǎn)生的。此種雜質(zhì)不僅分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，而且在哌 嗪結(jié)構(gòu)上面有一甲基基團形成的鑰鹽，因此在合成上具有很高的技術(shù)難度。通過文獻查閱 發(fā)現(xiàn)，沒有文獻報道此化合物的具體合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是填補伊馬替尼雜質(zhì)D合成方面的空白，提供一種伊馬替尼雜質(zhì)D 的制備方法。該方法無需苛刻的反應(yīng)條件，產(chǎn)物純度高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。合成的雜質(zhì)D可 以用于雜質(zhì)的定性及定量分析，從而可以提高了伊馬替尼的用藥安全性。
[0008] EP標準中雜質(zhì)D的合成具有很高的技術(shù)難度，通過合成酰胺的一般方法，用酰 氯與伊馬胺反應(yīng)不能夠得到對應(yīng)的化合物。本發(fā)明再采用另一種方法：首先制備1，4-雙 [4-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基）嘧啶-2基]氨基]苯基]氨基甲?；鵠芐基哌嗪，然后 通過在哌嗪分子結(jié)構(gòu)上甲基化上甲基形成鑰鹽也不能夠得到所需的雜質(zhì)D。我們通過分析、 總結(jié)，首先進行氮甲基化形成鑰鹽，從而避免了甲基化時與其他氮原子之間的相互作用；之 后制備雙羧酸化合物，將羧酸活化之后與伊馬胺反應(yīng)、純化后得到了雜質(zhì)D，從而避免了產(chǎn) 生大量的一取代的酰胺化合物。通過反應(yīng)能夠得到符合研究標準的雜質(zhì)D對照品。反應(yīng)方 程式如下所示。
[0009]
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，它是以1，4-雙 (4-羧基芐基）-1_甲基哌嗪-1-鑰鹽（化合物5)為原料，在N，N-二異丙基碳二亞胺（DIC)、 1-羥基苯并三唑（HOBT)、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)存在的條件下與伊馬胺（化合物6) 進行反應(yīng)得到伊馬替尼雜質(zhì)D。
[0011] 所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜、乙腈、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選二甲基 亞砜。
[0012] 所述化合物5與伊馬胺的摩爾比為1:2. 0~3. 0。
[0013] 所述以化合物5的用量計，N，N-二異丙基碳二亞胺的用量為0. 5~0. 7g/g;1_羥 基苯并三唑的用量為〇. 5~0. 8g/g;N，N-二異丙基乙胺的用量為0. 8~I.lg/g。
[0014] 所述反應(yīng)溫度為35~80 °C。
[0015] 所述反應(yīng)時間優(yōu)選為7~15h。
[0016] 所述化合物5可以通過以下方法獲得：對氯甲基苯甲酸甲酯（化合物1)在三乙胺 存在的條件下與哌嗪（化合物2)反應(yīng)，然后純化得到純品1，4-雙（4-(甲氧羰基）芐基） 哌嗪（中間體3);中間體3與碘甲烷進行甲基化反應(yīng)制備了 1，4-雙（4-(甲氧羰基）芐 基）-1_甲基哌嗪-1-鑰鹽（中間體4)，然后水解得到化合物5。
[0017] 本發(fā)明的制備方法具體包括以下步驟：將化合物5和溶劑加入反應(yīng)容器中，再加 入1-羥基苯并三唑、N，N-二異丙基碳二亞胺；攪拌條件下加入N，N-二異丙基乙胺，升溫攪 拌至全部溶解；再加入伊馬胺恒溫攪拌反應(yīng)至反應(yīng)完全；反應(yīng)完成后倒入到冰水中，析出 黃色固體，抽濾、干燥后采用甲醇-二氯甲烷（體積比1:1)進行重結(jié)晶，得到雜質(zhì)D。
[0018] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的制備方法簡單，反應(yīng)條件要求低，產(chǎn)品的純度高， 收率高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。合成的雜質(zhì)D可以用于雜質(zhì)的定性及定量分析，從而可以提高了 伊馬替尼的用藥安全性。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1
[0020] 將26.Og對氯甲基苯甲酸甲酯溶于400ml二氯甲烷中，室溫下攪拌條件下加入55g 三乙胺，加畢之后緩慢加入6.Ig哌嗪，加畢后緩慢升溫至回流，并進行回流反應(yīng)4h。降溫、 分別用200ml純化水洗體系三次，無水硫酸鈉干燥后旋干，分離得到24g中間體3。中間體 3溶于240ml二氯甲烷中，室溫條件下滴加8. 8g碘甲烷，室溫反應(yīng)4h后抽濾得到16. 2g中 間體4。將16. 2g氫氧化鈉溶解于320ml水中，加入16. 2g中間體4,升溫60°C攪拌反應(yīng)到 體系溶清，調(diào)節(jié)pH= 2~3析出淺黃色固體，抽濾干燥得到13. 5g化合物5,按純度100% 進行下步反應(yīng)。
[0021] 實施例2
[0022] 將6. 5g中間體5和IOOmL二甲基亞砜加入圓底燒瓶中，再加入1-羥基苯并三 P坐4. 2g，N，N-二異丙基碳二亞胺4. 5g，攪拌條件下加入N,N-二異丙基乙胺6. 6g，升溫至 60°C，攪拌至全部溶解。加入10.Sg伊馬胺（化合物6)恒溫攪拌反應(yīng)至不再變化，降至室 溫，將反應(yīng)液倒入到冰水中，析出黃色固體，抽濾得到黃色固體。干燥之后用甲醇-二氯甲 烷=1:1進行重結(jié)晶得到12. 5g，摩爾收率79. 6%，純度97. 4%。
[0023] 實施例3
[0024] 將6. 5g中間體5和IOOmL二甲基亞砜加入圓底燒瓶中，再加入1-羥基苯并三 P坐3. 8g，N，N-二異丙基碳二亞胺4. 2g，攪拌條件下加入N,N-二異丙基乙胺5. 2g，升溫至 60°C，攪拌至全部溶解，再加入10.Sg伊馬胺（化合物6)恒溫攪拌反應(yīng)至不再變化，降至室 溫，將反應(yīng)液倒入到冰水中，析出黃色固體，抽濾得到黃色固體。干燥之后用甲醇-二氯甲 烷=1:1進行重結(jié)晶得到11. 8g，摩爾收率75. 4%，純度96. 5%。
[0025] 實施例4
[0026] 將6. 5g中間體5和IOOmL二甲基亞砜加入圓底燒瓶中，再加入1-羥基苯并三 P坐4. 2g，N，N-二異丙基碳二亞胺4. 8g，攪拌條件下加入N, N-二異丙基乙胺6. 6g，升溫至 60°C，攪拌至全部溶解，再加入9. Sg伊馬胺（化合物6)恒溫攪拌反應(yīng)至不再變化，降至室 溫，將反應(yīng)液倒入到冰水中，析出黃色固體，抽濾得到黃色固體。干燥之后用甲醇-二氯甲 烷=1:1進行重結(jié)晶得到11. 5g，摩爾收率73. 8%，純度96. 4%。
[0027]雜質(zhì)D的譜圖數(shù)據(jù)，MS-API: (M+2H)/2 = 445!1HNMR(600MHz，DMSO) :10. 408 (s， 1H)，10. 241 (s，1H)，9. 281 (d，J= 2. 4Hz，2H)，9. 013 (d，J= 6. 0, 2H)，8. 685 (d，J= 4. 8Hz， 2H)，8. 516 (d，J= 4. 8, 2H)，8. 479 (d，J= 7. 8, 2H)，8. 103-8. 082 (m，4H)，7. 973 (d，J= 7. 8， 2H)，7.720(d，J= 8.4,2H)，7.535-7.432(m，8H)，7.221(t，J= 7.8,2H)，4.739(s，2H)， 3. 726 (s，2H)，3. 610-3. 551 (m，2H)，3. 378 (d，J= 8. 4, 2H)，3. 005 (s，3H)，2. 904 (m，2H)， 2. 743 (m，2H)，2. 460 (m，6H)。
【主權(quán)項】
1. 一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，它是以1，4-雙（4-羧基芐基）-1-甲基 哌嗪-1-鑰鹽為原料，在N，N-二異丙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、N，N-二異丙基乙胺存 在的條件下與伊馬胺進行反應(yīng)得到伊馬替尼雜質(zhì)D。2. 如權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶 劑為二甲基亞砜、乙腈、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺。3. 如權(quán)利要求2所述的一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶 劑為二甲基亞砜。4. 如權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，所述1，4-雙（4-羧 基芐基）-1-甲基哌嗪-1-鑰鹽與伊馬胺的摩爾比為1:2. O~3. O。5. 如權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，所述以1，4-雙 (4-羧基芐基）-1_甲基哌嗪-1-鑰鹽的用量計，N，N-二異丙基碳二亞胺的用量為0.5~ 0? 7g/g。6. 如權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，所述以1，4-雙 (4-羧基芐基）-1-甲基哌嗪-1-鑰鹽的用量計，1-羥基苯并三唑的用量為0. 5~0. 8g/g。7. 如權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，所述以1，4-雙 (4-羧基芐基）-1_甲基哌嗪-1-鑰鹽的用量計，N，N-二異丙基乙胺的用量為0.8~I. Ig/ g°8. 如權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，所述反應(yīng)溫度為 35 ~80°C。9. 如權(quán)利要求1所述的一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，所述反應(yīng)時間為 7 ~15h〇10. 如權(quán)利要求1-9中任意一項所述的一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法，其特征是，所 述1，4-雙（4-羧基芐基）-1-甲基哌嗪-1-鑰鹽通過以下方法獲得：對氯甲基苯甲酸甲酯 在三乙胺存在的條件下與哌嗪反應(yīng)，然后純化得到純品1，4-雙（4-(甲氧羰基）芐基）哌 嗪；1，4-雙（4-(甲氧羰基）芐基）哌嗪與碘甲烷進行甲基化反應(yīng)制備得到1，4-雙（4-(甲 氧羰基）芐基）-1_甲基哌嗪-1-鑰鹽，然后水解得到1，4-雙（4-羧基芐基）-1-甲基哌 嘆 _1_鐵鹽。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種伊馬替尼雜質(zhì)D的制備方法。它是以1,4-雙(4-羧基芐基)-1-甲基哌嗪-1-鎓鹽為原料，在N，N-二異丙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、N，N-二異丙基乙胺存在的條件下與伊馬胺進行反應(yīng)得到伊馬替尼雜質(zhì)D。本發(fā)明的制備方法簡單，反應(yīng)條件要求低，產(chǎn)品的純度高，收率高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。合成的雜質(zhì)D可以用于雜質(zhì)的定性及定量分析，從而可以提高了伊馬替尼的用藥安全性。
【IPC分類】C07D401/14
【公開號】CN105001205
【申請?zhí)枴緾N201510387975
【發(fā)明人】周學文, 楊慶坤, 楊波勇, 李保勇, 吳柯, 張兆珍, 董廷華, 張雷雷, 周先國, 江海平, 高大龍, 趙雪寧
【申請人】齊魯天和惠世制藥有限公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年7月3日