專利名稱：：一種改進的地西他濱制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物的制備方法。具體涉及一種改進的制備抗腫瘤細(xì)胞生長藥物地西他濱的制備方法。爾抆不地西他濱是一種能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長的2'-脫氧胞苷類似物，化學(xué)名為5-氮雜-2'-脫氧胞苷，結(jié)構(gòu)式如下式I:式I地西他濱(Decitabine)是由美國SuperGen公司開發(fā)的2'-脫氧胞苷類似物，分別于2006年4月和5月由歐洲EMEA和美國FDA批準(zhǔn)上市，是用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性骨髓增生異常綜合征(MDS)的藥物，它能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-單磷酸脫氧胞苷類似物，在DNA聚合酶作用下?lián)饺隓NA中，抑制DNA合成，抑制DNA甲基化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，有抗腫瘤作用。目前對此藥物的研究受到極大關(guān)注。文獻(xiàn)(NuclAcidRes.l978，54:109-113)對地西他濱合成方法進行了報道，以l-氯-3，5-二對甲苯甲?；?2-脫氧-D-核糖為起始原料，在四氯化錫的存在下，與2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶(式m)反應(yīng)得到3'，5'-二對甲苯甲酰基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷，最后脫保護基得到產(chǎn)物地西他濱。該制備方法存在的問題是反應(yīng)中使用的無水四氯化錫，導(dǎo)致最終產(chǎn)品中的重金屬錫較難除干凈，引起重金屬及灼燒殘渣超標(biāo)。文獻(xiàn)(J.Org.Chem1986，51(16)3211-3213)報道了地西他濱的另一合成方法，以l-甲基-2-脫氧-D-核糖為起始原料，經(jīng)羥基保護得到"甲基-3,5-二芴甲氧羰基-2-脫氧-D-核糖(式V)，式V通入干燥氯化氫氣體得到l-氯-3，5-二芴甲氧羰基-2-脫氧-D-核糖(式VI)，然后在四氯化錫的存在下，與2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶(式in)反應(yīng)得到3',5'-二芴甲氧羰基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式W)，最后脫保護基得到產(chǎn)物地西他濱(式I)。式m該制備方法存在的問題是(l)保護基團芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)價格貴；(2)反應(yīng)中使用無水四氯化錫，導(dǎo)致終產(chǎn)品中重金屬錫較難除干5凈，引起重金屬超標(biāo)和灼燒殘渣超標(biāo)；(3)脫保護基收率低(36%)，成本高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于設(shè)計一種改進的地西他濱制備方法，不僅步驟短、反應(yīng)條件簡單、原料易得，還可以得到高純度產(chǎn)本發(fā)明提供了一種改進的地西他濱(式I)制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟a)l-a-氯-3，5-二對鹵苯甲酰基-2-脫氧-D-核糖(式II)與2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶(式m)縮合反應(yīng)式II化合物與式III化合物在有機溶劑中回流狀態(tài)下反應(yīng)2-8小時，得到3'，5'-二對鹵苯甲酰基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV);X"O^O^^z0、隨MSX"(Q^o^^^Q丫Y、.—、i;n人n_^、.o々+丄l」-"一O、、X=Cl,BrX=Cl,Br式n式m式iv式n或式iv化合物中x為ci或Br，優(yōu)選ci;式n化合物與式in化合物的摩爾比為1:12，優(yōu)選l:l;溶劑為二氯甲垸、氯仿，、1，2-二氯乙垸，優(yōu)選氯仿。b)式IV化合物在堿性醇溶液回流反應(yīng)2-8小時脫保護得到地西他濱(式I);6式中堿為甲醇鈉、乙醇鈉，優(yōu)選甲醇鈉；醇作為溶劑，醇為甲醇或乙醇，優(yōu)選甲醇式IV化合物與堿的摩爾比1:0.05~1，優(yōu)選l:0.05。本發(fā)明的制備方法未見文獻(xiàn)報道，本發(fā)明所使用的原料均可通過市售方便購得，起始原料l-a-氯代-3，5-二對鹵苯甲酰基-2-脫氧-D-核糖(式II)也可以參照文獻(xiàn)(Og.丄成，2007，9(25),pp5311-5314)自行制備。本發(fā)明的制備方法不使用無水四氯化錫和芴甲氧羰酰氯，原料易得，價格低廉，工藝操作簡便、反應(yīng)收率高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式通過以下實施例對本發(fā)明作進一步的闡述。實施例1制備3'，5'-二對氯苯甲酰基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=C1)1000ml的三頸瓶中，加入5-氮雜胞嘧啶(131克，1.17mol)，六甲基二硅胺烷(731ml，3.51mol)，硫酸銨(2g)，氮氣下加熱回流5小時，減壓蒸掉溶劑得2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶(式m)。然后將式III溶于氯仿(2.4L)中。l-(x-氯-3，5-二對氯苯甲?；?2-脫氧-D-核糖(式n，X=C1)(480g，1.12mol)加入至上述溶液中，氮氣保護，5055度回流4小時。反應(yīng)液冷至室溫，減壓蒸干溶劑。向殘余物中中加入甲基叔丁基醚(2.4升)，加熱回流l小時。冷至室溫，抽濾，45度鼓風(fēng)干燥得到類白色固體即為標(biāo)題化合物(式IV)(423.0g)，收率75%。iH-NMR(DMSO-d6)8.4(s,lH)，8.0(d,2H),7.8(d,2H),7.6(d,2H),7.5(d,2H)，7.4(s，lH)，7.2(s,lH),6.1(d,lH),5.5(d,2H)，5.1(t,lH),4.4(d，2H)，2.8(m，lH),2.5(d,lH)液相色譜條件<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例2-6制備3',5'-二對鹵苯甲酰-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=C1，Br)操作同實施例l，結(jié)果見表一。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>19.8mmol)，氮氣下回流3小時。冷卻至0。C攪拌2小時，抽濾，用冷甲醇(200ml)洗滌，真空干燥得白色固體式I(47.1g)，收率52%。熔點190-192°C;(XI22D+69.5'(C=1,H20);純度99.77%!H-NMR(DMSO-d6)8.50(s,lH),7,46(bs,2H)，6.01(t，lH),5.20(bs，lH),5.00(bs,lH),4.22(s,lH),3.80(bs,lH),3.51-3.61(m,2H)，2.10-2.21(m，2H)液相色譜條件相關(guān)物質(zhì)保留時間(min)含量地西他濱(式I)10.4099.77°/。地西他濱異構(gòu)體8.030.10%5-氮雜胞嘧啶3.640.02%總雜質(zhì)/0.23%色譜柱SupelcosilLC18(4.6x250mm，5|im);流動相磷酸鹽緩沖溶液(200mMol，PH=6.8);流速1.7ml/min;檢測波長220nm;進樣量2(^1(流動相溶解)實施例8-13制備地西他濱(式I)操作同實施例7，結(jié)果見表二。表二地西他濱(式I)的制備10實施例底物及投料量溶劑堿收率83'，5'-二對氯苯甲?；?5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=C1)(200.0g，396mmo1)乙醇乙醇鈉43%93',5'-二對溴苯甲酰基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式rV，X=Br)(235.3g，396mmo1)甲醇甲醇鈉46%103'，5'-二對溴苯甲?；?5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=Br)(235.3g，396mmo1)乙醇乙醇鈉42%113',5'-二對氯苯甲酰基-5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=C1)(200.0g，396mmo1)乙醇乙醇鈉43%123',5'-二對溴苯甲?；?5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=Br)(235.3g，396mmo0甲醇甲醇鈉46%133',5'-二對溴苯甲?；?5-氮雜-2'-脫氧胞苷(式IV，X=Br)(235.3g，396mmo1)乙醇乙醇鈉42%1權(quán)利要求1、一種改進的地西他濱制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟a)1-α-氯-3，5-二對鹵苯甲酰基-2-脫氧-D-核糖式II與2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶式III縮合反應(yīng)式II化合物與式III化合物在有機溶劑中回流狀態(tài)下反應(yīng)2-8小時，得到3′，5′-二對鹵苯甲?；?5-氮雜-2′-脫氧胞苷式IVX＝Cl，BrX＝Cl，Br式II式III式IV；b)式IV化合物在堿性醇溶液回流反應(yīng)2-8小時脫保護得到地西他濱式IX＝Cl，Br式IV式I。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進的地西他濱式I制備方法，其特征在于所述步驟(a)中，式II或式IV化合物中X為Cl或Br;式II化合物與式III化合物的摩爾比為1:12;溶劑為二氯甲垸、氯仿或l,2-二氯乙院o3、根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述步驟(a)式II或式IV化合物中x為ci;式n化合物與式m的摩爾比為1:1;溶劑為氯仿。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進的地西他濱(式I)制備方法，其特征在于所述步驟(b)中的堿為甲醇鈉或乙醇鈉；有機溶劑為甲醇或乙醇；式W化合物與堿的摩爾比為1:0.051。5、根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述步驟(b)中的堿為甲醇鈉；有機溶劑為甲醇；式IV化合物與堿的摩爾比為1:0.05。全文摘要本發(fā)明公開了一種改進的地西他濱(式I)制備方法。該方法以1-α-氯-3，5-二對鹵代苯甲?；?2-脫氧-D-核糖(式II)為原料，經(jīng)過與2，4-二-(三甲基硅)-5-氮雜胞嘧啶(式III)縮合，然后脫保護基得到式I。本發(fā)明的制備方法原料易得，價格便宜，操作簡便、反應(yīng)收率高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號C07H19/12GK101560232SQ20091005131公開日2009年10月21日申請日期2009年5月15日優(yōu)先權(quán)日2009年5月15日發(fā)明者健張,磊張,楊琍蘋,譚宙宏申請人:上海清松制藥有限公司