專利名稱：新型二氮雜萘衍生物一水合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型二氮雜萘衍生物一水合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在醫(yī)療實(shí)踐中，已經(jīng)使用多種抗生素和合成的抗菌劑來(lái)治療感染性疾病。然而，最 近出現(xiàn)了耐藥性菌，諸如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)和 耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)。感染這樣的耐藥菌的患者的治療已經(jīng)成為一個(gè)重要的課題。 另外，出現(xiàn)了對(duì)多種藥物取得抗性的多藥耐藥菌。由多藥耐藥菌引起的感染性疾病作為難 治性疾病已經(jīng)成為世界性的重大問(wèn)題。已經(jīng)強(qiáng)烈地期望針對(duì)這些耐藥菌有效的抗微生物劑的出現(xiàn)，并且，例如在WO 99/07682 (專利文獻(xiàn)1)中公開(kāi)了被認(rèn)為對(duì)MRSA有效的喹諾酮化合物。另外，在WO 2004/002490 (專利文獻(xiàn)2)和W02004/002992 (專利文獻(xiàn)3)中公開(kāi)的化合物被認(rèn)為是與現(xiàn) 有藥物具有不同作用機(jī)制的化合物。專利文獻(xiàn)1 國(guó)際專利公開(kāi)WO 99/07682小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2 國(guó)際專利公開(kāi)WO 2004/002490小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3 國(guó)際專利公開(kāi)WO 2004/002992小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的顆題期望開(kāi)發(fā)出具有高安全性和對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌和耐藥菌具有強(qiáng)抗菌 活性的藥物。另外，非常期待可用于制備這種藥物的有用的方法和有用的制備中間體。解決顆題的手段在這種情況下，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1-(2-(4-((2，3_ 二氫(1， 4) 二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1，5-二氮雜 萘-2 (IH)-酮一水合物(1)具有強(qiáng)的抗菌活性和高的安全性，(2)不表現(xiàn)出潮解性或吸濕 性，(3)容易操作，(4)使用對(duì)人體安全的溶劑制備，(5)在較小環(huán)境負(fù)荷的條件下制備，和 (6)可以大量生產(chǎn)。另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)1-(2-(4-((2，3-二氫(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲 基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2 (IH)-酮一水合物可以如下所述 容易地制備(1)使式[1]表示的吡啶衍生物[式1] 與丙烯酸酯反應(yīng)，得到通式[2]表示的丙烯酸衍生物
[式2] 其中R1表示烷基，然后將得到的丙烯酸衍生物還原/環(huán)化，得到式[3]表示的二氫-1，5-二氮雜萘 衍生物[式3] 然后使得到的二氫-1，5- 二氮雜萘衍生物與通式[4]表示的化合物反應(yīng)[式4] 其中L1表示離去基團(tuán)，Y表示被保護(hù)的羰基，得到通式[5]表示的二氫-1，5- 二氮雜萘衍生物[式5] 其中Y如上述所定義，然后將得到的二氫-1，5-二氮雜萘衍生物氧化，得到通式[6]表示的1，5_ 二氮雜 萘衍生物[式6] 其中Y如上述所定義，然后將得到的1，5-二氮雜萘衍生物脫保護(hù)，得到式[7]表示的1，5-二氮雜萘衍 生物[式7]
(2)使通式[8]表示的曲酸衍生物 [式8]
其中R2表示羥基保護(hù)基， 與通式[9]表示的化合物反應(yīng) [式9]
其中L2表示離去基團(tuán)，X表示離去基團(tuán)， 得到通式[10]表示的曲酸衍生物 [式 10]
其中R2和X如上述所定義，
然后將得到的曲酸衍生物脫保護(hù)，得到通式[11]表示的曲酸衍生物 [式 11]
其中X如上述所定義，
然后使得到的曲酸衍生物與氨反應(yīng)，得到式[12]表示的吡啶衍生物 [式 12]
然后將得到的吡啶衍生物氧化，得到式[13]表示的吡啶衍生物 [式 13]



然后使得到的吡啶衍生物與通式[14]表示的哌啶衍生物反應(yīng) [式 14]
其中R3表示亞胺基保護(hù)基， 得到通式[15]表示的哌啶衍生物 [式 15]
其中R3如上述所定義，
然后將亞氨基保護(hù)起來(lái)，得到通式[16]表示的哌啶衍生物 [式 16]
其中R4表示亞胺基保護(hù)基，R3如上述所定義，
然后將得到的哌啶衍生物脫保護(hù)，得到通式[17]表示的哌啶衍生物反應(yīng) [式 17]
其中R4如上述所定義；
(3)使所述式[7]表示的1，5-二氮雜萘衍生物與所述通式[17]表示的哌啶衍生 物反應(yīng)，得到通式[18]表示的1，5_ 二氮雜萘衍生物[式18] 其中R4如上述所定義，然后將得到的1，5- 二氮雜萘衍生物脫保護(hù)。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了通式[19]表示的曲酸衍生物是重要的制備中間體。[式19] 其中R2a表示氫原子或羥基保護(hù)基，X表示離去基團(tuán)，發(fā)明效果本發(fā)明的1-(2-(4-((2，3_ 二氫(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)氨基) 哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2 (IH)-酮一水合物(1)具有強(qiáng)的抗菌活性和高 的安全性，(2)不表現(xiàn)出潮解性或吸濕性，(3)容易操作，(4)使用對(duì)人體安全的溶劑制備， (5)在較小環(huán)境負(fù)荷的條件下制備，和(6)可以大量生產(chǎn)，因此可用作原料藥物。本發(fā)明的制備方法具有如下特征，諸如(1)收率高，(2)不需要硅膠柱色譜，(3)因 此廢產(chǎn)物少，和(4)不使用有毒的或不穩(wěn)定的試劑，因此可用于制備1-(2-(4-((2，3-二氫 (1,4) 二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮雜 萘-2 (IH)-酮一水合物。另外，通式[19]表示的曲酸衍生物是一種有用的制備中間體。 其中R2a和X如上述所定義。


圖1 示出了 1-(2-(4-((2，3-二氫(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶 _7_ 基甲基)氨 基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1，5-二氮雜萘-2(1H)_酮一水合物的粉末X射線衍射圖。
具體實(shí)施例方式以下詳細(xì)描述本發(fā)明。在本說(shuō)明書(shū)中，除非另作說(shuō)明，鹵素原子是指例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原 子。烷基是指例如直鏈或支鏈。烷基，諸如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，異丁 基，叔丁基和戊基。芳烷基是指例如芳-(V6烷基，諸如芐基，二苯基甲基，三苯甲基，苯乙基 和萘基甲基。烷氧基烷基是指例如(V6烷氧基Cp6烷基，諸如甲氧基甲基和ι-乙氧基乙基。 芳烷氧基烷基是指例如芳Cp6烷氧基CV6烷基，諸如芐基氧基甲基和苯乙基氧基甲基。烷基 磺?；侵咐鏑p6烷基磺酰基，諸如甲基磺?；?，三氟甲磺?；鸵一酋；７蓟酋；?是指例如苯磺酰基和甲苯磺?；然鶊F(tuán)。烷基磺酰氧基是指例如Cp6烷基磺酰氧基，諸如 甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基和乙磺酰氧基。芳基磺酰氧基是指例如苯磺酰氧基和甲苯磺 酰氧基等基團(tuán)。?；侵咐缂柞；?，直鏈或支鏈C2_6烷酰基，諸如乙?；?、丙?；?、丁酰基、異戊 酰基和新戊?；?，芳Cp6烷基羰基，諸如芐基羰基，環(huán)烴羰基，諸如苯甲?；洼良柞；?，和雜環(huán)羰基，諸如煙?；⑧绶约柞；⑦量┩榛驶瓦秽柞；Ｍ檠豸驶侵咐缰辨?或支鏈CV6烷氧羰基，諸如甲氧羰基，乙氧羰基，1，1- 二甲基丙氧羰基，異丙氧羰基，2-乙基 己氧羰基，叔丁氧羰基和叔戊氧羰基。芳烷氧羰基是指例如芳Cp6烷氧羰基，諸如芐氧羰基 和苯乙氧羰基。含氧雜環(huán)基是指例如四氫吡喃基和四氫呋喃基等基團(tuán)。含硫雜環(huán)基是指例如四 氫噻喃基等基團(tuán)。被保護(hù)的羰基是指例如由羰基和醇形成的基團(tuán)，諸如(羥基)(甲氧基) 亞甲基，(羥基)(乙氧基)亞甲基，(羥基)(丙氧基)亞甲基，(羥基)(異丙氧基)亞甲 基，(羥基)(丁氧基)亞甲基，(羥基)(戊氧基)亞甲基，(羥基)(己氧基)亞甲基，(羥 基)(庚氧基)亞甲基，(羥基)(辛氧基)亞甲基，(羥基)(1，1-二甲基丙氧基)亞甲基， 二甲氧基亞甲基，二乙氧基亞甲基，二丙氧基亞甲基，二異丙氧基亞甲基，二丁氧基亞甲基， 雙(芐氧基)亞甲基，1，3- 二氧雜環(huán)戊烷-2-亞基和1，3- 二噁烷-2-亞基；由羰基和硫醇 形成的基團(tuán)，諸如雙(甲硫基)亞甲基，雙(乙硫基)亞甲基，雙(芐硫基)亞甲基，1，3-二 硫雜環(huán)戊烷-2-亞基和1，3- 二噻烷-2-亞基，和諸如噁唑啉-2-亞基，咪唑烷-2-亞基和 噻唑烷-2-亞基等基團(tuán)。離去基團(tuán)是指例如鹵原子，烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。羥基保護(hù)基包括可用作通常的羥基保護(hù)基的所有基團(tuán)，其實(shí)例包括在“Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis，，，M. Wuts 禾口 W.Greene, 第 4 版，John ffiley&Sons, INC.，2006年，第16-366頁(yè)中描述的基團(tuán)。具體的實(shí)例包括?；?，烷氧羰基， 芳烷氧基羰基，烷基，芳烷基，含氧雜環(huán)基，含硫雜環(huán)基，烷氧基烷基，芳烷氧基烷基，烷基磺 ?；?，和芳基磺?；?。亞胺基保護(hù)基包括可用作通常的亞氨基保護(hù)基的所有基團(tuán)，其實(shí)例包括在 "Greene‘ s Protective Groups in Organic Synthesis，，，Μ· Wuts 禾口 W. Greene,第 4 版， John Wiley&Sons，INC.，2006年，第696-926頁(yè)中描述的基團(tuán)。具體的實(shí)例包括?；?，烷氧
羰基，芳烷氧基羰基，芳烷基，烷基磺?；头蓟酋；Ｓ糜诒景l(fā)明的優(yōu)選的1-(2-(4-((2，3-二氫(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基 甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1，5-二氮雜萘-2(1H)_酮一水合物為以下化合 物。優(yōu)選粉末X射線衍射圖中衍射角2Θ為6.8°、8.2°、14.2°、和15. 7 °的 1-(2-(4-((2，3-二氫(1,4) 二噁英并(2,3-c)吡啶_7_基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙 基-7-氟-1，5- 二氮雜萘-2 (IH)-酮一水合物的結(jié)晶。另外，粉末X射線衍射的特征峰可以根據(jù)測(cè)量條件而變化。因此，本發(fā)明化合物的 粉末χ射線衍射中的峰不應(yīng)嚴(yán)格地解釋。在本發(fā)明中，優(yōu)選的制備方法包括以下方法。優(yōu)選其中R1為乙基，丙基或丁基的制備方法，更優(yōu)選其中R1為丁基的制備方法。優(yōu)選其中R2為?；纪榛蚝蹼s環(huán)基的制備方法，更優(yōu)選其中R2為含氧雜環(huán) 基的制備方法，進(jìn)一步優(yōu)選其中R2為四氫吡喃基的制備方法。優(yōu)選其中R3為酰基，烷氧羰基或芳烷基的制備方法，更優(yōu)選其中R3為芳烷基的制 備方法，進(jìn)一步優(yōu)選其中R3為芐基的制備方法。優(yōu)選其中R4為?；?，烷氧羰基或芳烷基的制備方法，更優(yōu)選其中R4為酰基或烷氧 羰基的制備方法，進(jìn)一步優(yōu)選其中R4為烷氧羰基的制備方法。

其中R1如上述所定義 (1-1)通式[2]的化合物可以如下制備使式[1]的化合物與丙烯酸酯在催化劑的存在 下、在有或沒(méi)有堿的存在下、以及在有或沒(méi)有配體的存在下反應(yīng)。所述反應(yīng)可以通過(guò)例如在 "Chem. Rev.，，，I. P. Beletskaya 和 Α. V. Chepr akov, 2000 年，第 100 卷，第 3009-3066 頁(yè)中 描述的方法進(jìn)行，或者通過(guò)根據(jù)其的任意方法進(jìn)行。(1-2)式[3]的化合物可以如下制備在催化劑的存在下將通式[2]的化合物還原/環(huán) 化。所述還原反應(yīng)可以通過(guò)例如在 “Compr ehensive OrganicTransformations”， Richard C. Larock, VCH Publishers, INC.，1989 年，第 6-17 頁(yè)中描述的方法進(jìn)行，或者通 過(guò)根據(jù)其的任意方法進(jìn)行。用于該還原反應(yīng)的溶劑可以是任意溶劑，只要它不影響反應(yīng)即可，實(shí)例包括醇類， 諸如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；芳香烴類，諸如苯，甲苯和二甲苯；醚類，諸如 二噁烷，四氫呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，二丁基醚和乙 二醇單甲基醚；亞砜類，諸如二甲亞砜；酯類，諸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；酰胺類，諸如N， N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；酮類，諸如丙酮和2-丁酮； 以及水，這些溶劑可以混合使用。優(yōu)選的溶劑的實(shí)例是甲醇和乙醇。用于還原反應(yīng)的催化劑包括例如鈀碳、醋酸鈀、氧化鉬、銠碳和氯化釕。優(yōu)選的催 化劑為鈀碳。用于還原反應(yīng)的還原劑包括例如氫氣、甲酸、甲酸鹽(諸如甲酸鈉、甲酸銨、和甲 酸三乙基銨)、和環(huán)己烯。優(yōu)選的還原劑包括氫氣和甲酸。催化劑的使用量可以是相對(duì)于通式[2]的化合物為0.001-5倍重量，優(yōu)選為優(yōu)選其中X為氯原子的制備方法。優(yōu)選其中Y為二甲氧基亞甲基，二乙氧基亞甲基，二丙氧基亞甲基，1，3- 二氧雜環(huán) 戊烷-2-亞基或1，3- 二噁烷-2-亞基的制備方法，更優(yōu)選其中Y為二甲氧基亞甲基，二乙 氧基亞甲基或1，3- 二氧雜環(huán)戊烷-2-亞基的制備方法，進(jìn)一步優(yōu)選其中Y為二甲氧基亞甲 基的制備方法。在由通式[19]表示的化合物中，優(yōu)選的化合物包括以下化合物。優(yōu)選其中R2a為氫原子，?；纪榛蚝蹼s環(huán)基的化合物，更優(yōu)選其中R2aSS 原子或含氧雜環(huán)基的化合物，進(jìn)一步優(yōu)選其中R2a為氫原子或四氫吡喃基的化合物，最優(yōu)選 其中R2a為氫原子的化合物。以下描述本發(fā)明的制備方法。[制備方法1]
N T
F
14[7] 已知的通式[4]的化合物是例如2-(2_溴甲基)-1，3_ 二氧雜環(huán)戊烷，2-溴-1， 1- 二乙氧基乙烷和2-溴-1，1- 二甲氧基乙烷。通式[5]的化合物可以如下制備使通式[4]的化合物與式[3]的化合物在堿的 存在下反應(yīng)。用于該反應(yīng)的溶劑可以是任意溶劑，只要它不影響反應(yīng)即可，實(shí)例包括酰胺類，諸 如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；商代烴類，諸如二氯甲 燒，氯仿和二氯乙烷；芳香烴類，諸如苯，甲苯和二甲苯；醚類，諸如二噁烷，四氫呋喃，苯甲 醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇單甲基醚；亞砜類，諸如二甲亞 砜；酯類，諸如乙酸乙酯；以及水，這些溶劑可以混合使用。優(yōu)選的溶劑為N，N-二甲基乙酰 胺和二甲亞砜。用于該反應(yīng)的堿包括例如有機(jī)堿，諸如，吡啶，二甲基氨基吡啶，三乙胺，叔丁醇鈉
15
0. 01-0. 5倍重量。還原劑的使用量可以是相對(duì)于通式[2]的化合物為1-100倍摩爾，優(yōu)選為1-5倍摩爾。還原反應(yīng)可以在-30 150°C、優(yōu)選0 100°C進(jìn)行30分鐘至120小時(shí)。用于環(huán)化反應(yīng)的溶劑可以是任意溶劑，只要它不影響反應(yīng)即可，實(shí)例包括醇類，諸 如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；芳香烴類，諸如苯，甲苯和二甲苯；醚類，諸如二 嚼烷，四氫呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，二丁基醚和乙二 醇單甲基醚；亞砜類，諸如二甲亞砜；酯類，諸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；酰胺類，諸如N，N-二 甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；酮類，諸如丙酮和2-丁酮；以及 7jC，這些溶劑可以混合使用。優(yōu)選的溶劑包括甲苯和二甲苯。環(huán)化反應(yīng)可以在0 200°C、優(yōu)選50 130°C進(jìn)行30分鐘至120小時(shí)。(1-3)式[3]的化合物可以如下制備使式[1]的化合物與丙烯酸酯在催化劑的存在下、 在有或沒(méi)有堿的存在下、在有或沒(méi)有配體的存在下、和在還原劑的存在下反應(yīng)。所述反應(yīng)為 一鍋燴(one-pot)反應(yīng)，以制備式[3]的化合物。所述反應(yīng)可以根據(jù)制備方法(1_1)和制 備方法(1-2)進(jìn)行。[制備方法2]和叔丁醇鉀；以及無(wú)機(jī)堿，諸如氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，磷 酸鉀和碳酸銫。優(yōu)選的堿是碳酸鉀和磷酸鉀。堿和通式[4]化合物的使用量可以是相對(duì)于式[3]的化合物為1-50倍摩爾，優(yōu)選 為1-5倍摩爾。所述反應(yīng)可以在_30°C 150°C、優(yōu)選0 100°C進(jìn)行30分鐘至48小時(shí)。(2-2)通式[6]的化合物可以如下制備在有或沒(méi)有自由基引發(fā)劑的存在下、在有 或沒(méi)有堿的存在下，將通式[5]的化合物氧化。所述反應(yīng)可以通過(guò)例如在Chem. Rev.， DjerassiC.，第 271-317 頁(yè)，第 43 卷，1948 ；和"Bioor g. Med. Chem. Lett.，，，Julianne A. Hunt, 2003，第13卷，第467-470頁(yè)中描述的方法進(jìn)行，或者通過(guò)根據(jù)其的任意方法進(jìn)行。用于該反應(yīng)的溶劑可以是任意溶劑，只要它不影響反應(yīng)即可，實(shí)例包括酰胺類，諸 如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴類，諸如二氯甲 烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烴類，諸如苯和氯苯；醚類，諸如二噁烷，四氫呋喃，苯甲醚，乙二 醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇單甲基醚；亞砜類，諸如二甲亞砜；以 及酯類，諸如乙酸乙酯，這些溶劑可以混合使用。優(yōu)選的溶劑為氯苯。用于該反應(yīng)的氧化劑包括例如溴化物、氯、碘、N-溴代琥珀酰亞胺、N-氯代琥珀酰 亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺和二氧化錳。優(yōu)選的氧化劑是N-溴代琥珀酰亞胺。在該反應(yīng)中根據(jù)需要使用的自由基引發(fā)劑包括例如偶氮二異丁腈、過(guò)氧化苯甲酰 和2，2'-偶氮雙(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)。優(yōu)選的自由基引發(fā)劑為2，2'-偶氮雙 (4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)。在該反應(yīng)中根據(jù)需要使用的堿包括例如有機(jī)堿，諸如吡啶，二甲基氨基吡啶，三乙 胺，叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；以及無(wú)機(jī)堿，諸如氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸 鈉，碳酸鉀，碳酸鋇和碳酸銫。優(yōu)選的堿為碳酸鉀。氧化劑的使用量相對(duì)于式[5]的化合物為1-30倍摩爾，優(yōu)選為1-5倍摩爾。根據(jù)需要使用的自由基引發(fā)劑的量相對(duì)于式[5]的化合物為0.0001-0. 5倍摩爾， 優(yōu)選為0. 001-0. 1倍摩爾。所述反應(yīng)可以在-30 150°C、優(yōu)選0 100°C進(jìn)行30分鐘至48小時(shí)。通式[6]的化合物為例如1-(2，2_ 二乙氧基乙基)-7_氟-1，5-二氮雜 萘-2 (IH)-酮。1- (2，2- 二乙氧基乙基)-7-氟-1，5- 二氮雜萘_2 (IH)-酮可以如下制備 使7-氟-1，5- 二氮雜萘-2 (IH)-酮與2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷反應(yīng)。所述反應(yīng)可以通過(guò)在WO 2007/138974中所述的方法進(jìn)行，或者通過(guò)根據(jù)其的任 意方法進(jìn)行。(2-3)式[7]的化合物可以如下制備將通式[6]的化合物脫保護(hù)。所述反應(yīng)可以通過(guò) 例如在"Greene' s Protective Groups in Or ganicSynthesis，，,M. Wuts 禾口 W. Greene,第 4版，John ffiley&Sons,INC.，2006年，第435-505頁(yè)中描述的方法進(jìn)行，或者通過(guò)根據(jù)其的 任意方法進(jìn)行。[制備方法3]
16 其中爐，妒，爐，！^和乂如上述所定義。通式[8]的化合物可以由曲酸制備得到。(3-1)已知的通式[9]的化合物包括例如1-溴-2-氯乙烷和1，2- 二溴乙烷。通式[10]的化合物可以如下制備使通式[9]的化合物與通式[8]的化合物在堿 的存在下反應(yīng)。所述反應(yīng)可以根據(jù)制備方法2-1進(jìn)行。(3-2)通式[11]的化合物可以如下制備將通式[10]的化合物脫保護(hù)。所述反應(yīng)可以通 過(guò)例如在“Greene' s Protective Groups in OrganicSynthesis，，，Μ· Wuts 禾口 W. Greene, 第4版，John ffiley&Sons,INC.，2006年，第16-366頁(yè)中描述的方法進(jìn)行，或者通過(guò)根據(jù)其 的任意方法進(jìn)行。另外，通式[11]的化合物可以如下制備使通式[9]的化合物與曲酸反應(yīng)。所述 反應(yīng)可以根據(jù)制備方法3-1進(jìn)行。(3-3)式[12]的化合物可以如下制備使通式[11]的化合物與氨反應(yīng)。用于該反應(yīng)的溶劑可以是任意溶劑，只要它不影響反應(yīng)即可，實(shí)例包括醇類，諸如 甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；芳香烴類，諸如苯，甲苯，和二甲苯；醚類，諸如二噁 燒，四氫呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇單甲基醚； 亞砜類，諸如二甲亞砜；酯類，諸如乙酸乙酯；酰胺類，諸如N，N-二甲基甲酰胺，N, N-二甲 基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；以及水，這些溶劑可以混合使用。優(yōu)選的溶劑包括水。用于該反應(yīng)的氨包括氨水等。氨的使用量相對(duì)于通式[11]的化合物可以是1-100 倍摩爾，優(yōu)選1-30倍摩爾。所述反應(yīng)可以在室溫 150°C、優(yōu)選50 100°C進(jìn)行30分鐘至120小時(shí)。(3-4)
式[13]的化合物可以如下制備將式[12]的化合物氧化。所述反應(yīng)可以通過(guò) ^t "Advanced Organic Chemistry", Jerry March,H 4 片反，John Wiley&Sons， INC. ，1992, 第 1167-1171 頁(yè)；禾口 ‘‘ComprehensiveOrganic Transformations，，，Richard C. Larock, VCH Publishers, INC.，1989，第604-614頁(yè)中描述的方法進(jìn)行，或者通過(guò)根據(jù)其的任意方法進(jìn)行。用于所述反應(yīng)的溶劑可以是任意溶劑，只要它不影響反應(yīng)即可，實(shí)例包括鹵代烴 類，諸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；醚類，諸如二噁烷，四氫呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基 醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇單甲基醚；亞砜類，諸如二甲亞砜；酯類，諸如乙 酸乙酯；酰胺類，諸如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；酸 類，諸如乙酸；以及水，這些溶劑可以混合使用。優(yōu)選的溶劑包括四氫呋喃。用于該反應(yīng)的氧化劑包括例如二甲亞砜、三氧化鉻、二氧化錳和鉻酰氯。優(yōu)選的氧 化劑包括二氧化錳。用于該反應(yīng)的氧化劑的量相對(duì)于式[12]的化合物為1-30倍摩爾，優(yōu)選1-5倍摩
爾ο所述反應(yīng)可以在-78 200°C、優(yōu)選0 100°C進(jìn)行30分鐘至48小時(shí)。(3-5)通式[15]的化合物可以如下制備使通式[14]的化合物與式[13]的化合物 在還原劑的存在下反應(yīng)。所述反應(yīng)可以通過(guò)在WO 02/50061 ；WO 02/56882 ；"Advanced Organic Chemistry", Jerry March,第 4 版，John ffiley&Sons, INC. ，1992，第 898-900 頁(yè)；禾口 ‘‘ComprehensiveOrganic Transformations，，，Richard C. Larock, VCH Publishers, INC.，1989，第421-425頁(yè)中描述的方法進(jìn)行，或者通過(guò)根據(jù)其的任意方法進(jìn)行。用于該反應(yīng)的溶劑可以是任意溶劑，只要它不影響反應(yīng)即可，實(shí)例包括醇類，諸如 甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；鹵代烴類，諸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烴 類，諸如苯，甲苯，和二甲苯；醚類，諸如二噁烷，四氫呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇 二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇單甲基醚；亞砜類，諸如二甲亞砜；酯類，諸如乙酸乙酯；酰 胺類，諸如N，N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；以及水，并且 這些溶劑可以混合使用。優(yōu)選的溶劑包括甲醇。用于該反應(yīng)的還原劑包括例如氫化絡(luò)合物，諸如氫化鋁鋰，三乙酰氧基硼氫化鈉， 氰基硼氫化鈉和硼氫化鈉，硼烷，鈉以及鈉汞齊。作為選擇，也可以使用利用銅或鉬作為陰 極的電解還原，利用阮內(nèi)鎳、氧化鉬或鈀黑的催化還原，以及利用“鋅/酸”的還原。優(yōu)選的 還原劑包括硼氫化鈉。硼氫化鈉可以以固體或溶液形式使用。用于所述反應(yīng)的通式[14]的化合物和還原劑的量可以是相對(duì)于式[13]的化合物 為1-50倍摩爾，優(yōu)選1-5倍摩爾。所述反應(yīng)可以在-30 150°C、優(yōu)選0 100°C進(jìn)行10分鐘至120小時(shí)。(3-6)通式[16]的化合物可以如下制備將通式[15]的化合物的亞氨基保護(hù)起來(lái)。所 述反應(yīng)可以通過(guò)例如在“Greene' s Protective GroupsinOrganic Synthesis，，,M. Wuts禾口 W. Greene，第4版，John ffiley&Sons, INC.，2006年，第696-926頁(yè)中描述的方法進(jìn)行，或者 通過(guò)根據(jù)其的任意方法進(jìn)行。
(3-7)通式[17]的化合物可以如下制備將通式[16]的化合物脫保護(hù)。所述反應(yīng)可以通 過(guò)例如在“Greene' s Protective Groups in OrganicSynthesis，，，Μ· Wuts 禾口 W. Greene, 第4版，John ffiley&Sons, INC.，2006年，第696-926頁(yè)中描述的方法進(jìn)行，或者通過(guò)根據(jù) 其的任意方法進(jìn)行。[制備方法4] 其中R4如上述所定義。(4-1)通式[18]的化合物可以如下制備使通式[17]的化合物與式[7]的化合物反應(yīng)。 所述反應(yīng)可以根據(jù)制備方法3-5進(jìn)行。(4-2)式[20]的化合物可以如下制備將通式[18]的化合物脫保護(hù)，隨后中和結(jié)晶 化。所述反應(yīng)可以通過(guò)例如在"Greene' s ProtectiveGroups in Organic Synthesis，，, Μ. Wuts 和 W. Greene，第 4 版，JohnWiley&Sons，INC.，2006 年，第 696-926 頁(yè)中描述的方法 進(jìn)行，或者通過(guò)根據(jù)其的任意方法進(jìn)行。用于該反應(yīng)的溶劑可以是任意溶劑，只要它不會(huì)不利地影響反應(yīng)即可，實(shí)例包括 水和有機(jī)溶劑的混合溶劑，以及水。有機(jī)溶劑包括例如醇類，諸如甲醇，乙醇，2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；鹵代烴類， 諸如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷；芳香烴類，諸如苯，甲苯，和二甲苯；醚類，諸如二噁烷，四 氧呋喃，苯甲醚，乙二醇二甲基醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚和乙二醇單甲基醚；亞砜， 諸如二甲亞砜；酯類，諸如乙酸乙酯；酮類，諸如丙酮和2-丁酮；酰胺類，諸如N，N-二甲基 甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；這些溶劑可以混合使用。優(yōu)選的溶劑包括水和醇類的混合溶劑、以及水，更優(yōu)選水。在使用水和有機(jī)溶劑的混合溶劑時(shí)，水與有機(jī)溶劑的比例(水/有機(jī)溶劑)優(yōu)選 為 100/0 50/50，更優(yōu)選為 100/0 80/10。所述反應(yīng)可以在-20 120°C、優(yōu)選10 80°C進(jìn)行10分鐘至120小時(shí)。本發(fā)明的制備方法具有如下特征，諸如(1)收率高，(2)不需要硅膠柱色譜，(3)由此產(chǎn)生的廢產(chǎn)物少，和(4)不使用有毒的或不穩(wěn)定的試劑，因此可用作工業(yè)上的制備方法。在制備方法1-4中，式[3]，[7]，[12]和[13]的化合物以及通式[2]，[5]，[6]， [8]，[10], [11]，[15]，[16]，[17]和[18]的化合物可以進(jìn)行分離和精制，但是也可以不經(jīng) 分離而用于后續(xù)反應(yīng)。在式[20]表示的本發(fā)明化合物用作藥物產(chǎn)品時(shí)，可以根據(jù)需要混合通常用于藥 物制劑的藥用輔料，諸如賦形劑、載體和稀釋劑。它們可以根據(jù)常規(guī)方式以片劑、膠囊、散 劑、糖漿、顆粒、丸劑、混懸劑、乳劑、液體/溶液、粉體制劑、栓劑、眼藥水、滴鼻劑、滴耳劑、 貼片、軟膏或注射劑等劑型，經(jīng)口給藥或胃腸道外給藥。給藥的途徑、劑量和頻率可以根據(jù) 患者的年齡、體重和癥狀適當(dāng)?shù)丶右赃x擇。作為藥物產(chǎn)品的化合物典型地可以對(duì)成年人以 每天0.01-1000mg/kg的劑量，分一次到數(shù)次，經(jīng)口給藥或胃腸道外給藥(例如，通過(guò)注射、 靜脈滴注或給藥到直腸部位來(lái)給藥)。式[20]表示的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌(包括耐藥菌，諸如多藥耐藥 性金黃色葡萄球菌、多藥耐藥性肺炎球菌和耐萬(wàn)古霉素腸球菌)、革蘭氏陰性菌、厭氧菌或 非典型分支桿菌的良好的抗菌活性。更具體地，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)以下細(xì)菌的優(yōu)異的抗菌活性，所述細(xì)菌選 自金黃色葡萄球菌(金黃色葡萄球菌(Smith)，金黃色葡萄球菌FDA 209P，金黃色葡萄 球菌F-3095(多藥耐藥性金黃色葡萄球菌)，金黃色葡萄球菌F-2161(多藥耐藥性金 黃色葡萄球菌))，肺炎鏈球菌(肺炎鏈球菌IID553，肺炎鏈球菌D-1687 (QRSP)，肺炎 鏈球菌D-4249 (MDRSP))，糞腸球菌(糞腸球菌ATCC29212，糞腸球菌IID682，糞腸球菌 D-2648 (VCM-R)，糞腸球菌EF-210 (VanA型VRE)，屎腸球菌(屎腸球菌NBRC 13712，屎腸球 菌EF-211 (VanA型VRE))，白喉?xiàng)U菌(白喉?xiàng)U菌ATCC 27010)，大腸桿菌(大腸桿菌NIHJ)， 粘質(zhì)沙雷氏菌(粘質(zhì)沙雷氏菌IID5218)，流感嗜血菌(流感嗜血菌ATCC49247)，粘膜炎莫 拉菌(粘膜炎莫拉菌ATCC 25238)，綠濃桿菌(綠濃桿菌IFO 3445)，陰溝腸桿菌(陰溝腸 桿菌IID 977)，弗氏檸檬酸桿菌(弗氏檸檬酸桿菌NBRC 12681)，陰道加德那菌(陰道加德 那菌ATCC 14018)，淋病奈瑟球菌(淋病奈瑟球菌ATCC 19424)，不解糖消化鏈球菌(不解 糖消化鏈球菌ATCC 14963)，瘡皰丙酸桿菌(瘡皰丙酸桿菌JCM 6425)，產(chǎn)氣莢膜梭菌(產(chǎn) 氣莢膜梭菌ATCC 13124)，脆弱擬桿菌(脆弱擬桿菌ATCC25285)，牙齦卟啉單胞菌(牙齦卟 啉單胞菌JCM 8525)，中間普氏菌(中間普氏菌JCM 7365)，具核梭桿菌(具核梭桿菌JCM 8532)，嗜肺軍團(tuán)菌(嗜肺軍團(tuán)菌ATCC 33153，嗜肺軍團(tuán)菌pneumophilia亞種ATCC 33155， 嗜肺軍團(tuán)菌pneumophilia亞種ATCC 33215，嗜肺軍團(tuán)菌弗氏亞種ATCC 33216)和肺炎支原 體(肺炎支原體ATCCl5531)。式[20]表示的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出良好的安全性。所述安全性通過(guò)各種試驗(yàn)來(lái) 評(píng)價(jià)，所述試驗(yàn)選自各種安全性試驗(yàn)，包括例如細(xì)胞毒性試驗(yàn)、對(duì)人和各細(xì)菌內(nèi)的DNA促旋 酶的選擇性試驗(yàn)、對(duì)人和各細(xì)菌內(nèi)的拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的選擇性試驗(yàn)、hERG試驗(yàn)、重復(fù)劑量給 藥毒性試驗(yàn)、細(xì)胞色素P450(CYP)活性抑制試驗(yàn)、代謝依賴性抑制試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn) 和大鼠體內(nèi)肝USD試驗(yàn)。式[20]表示的本發(fā)明化合物具有良好的代謝穩(wěn)定性。所述代謝穩(wěn)定性通過(guò)各種 試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)，所述試驗(yàn)選自各種穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括例如人肝微粒體代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)和人S 9 代謝穩(wěn)定性試驗(yàn)。
下面，參考以下試驗(yàn)例說(shuō)明式[20]表示的本發(fā)明化合物的有用性。試驗(yàn)例1感受性試驗(yàn)選擇實(shí)施例16的化合物作為本發(fā)明的化合物。將本發(fā)明的化合物溶解于二甲亞砜，通過(guò)由日本化學(xué)療法協(xié)會(huì)(Japanese Society of Chemotherapy)推薦的微量肉湯稀釋法測(cè)定抗菌活性(MIC)。將金黃色葡萄球菌(S.aureus Smith, FDA209P, F-3095)、糞腸球菌(Ε. faecal is D-2648)和大腸桿菌(Ε. coli NIHJ)用作細(xì)菌。將在馬-欣二氏瓊脂MHA平板上、在35°C培養(yǎng)過(guò)夜的細(xì)菌細(xì)胞混懸在滅菌的生理 鹽水中，使其相當(dāng)于0.5McFarland標(biāo)準(zhǔn)。將細(xì)胞懸液10倍稀釋以制成接種菌液。將大約 0. 005mL的接種菌液接種到包含試驗(yàn)物質(zhì)的陽(yáng)離子調(diào)節(jié)的Mueller-Hinton肉湯((CAMHB)， IOOyL/孔)中，允許在35°C培養(yǎng)過(guò)夜。將通過(guò)肉眼觀察的沒(méi)有細(xì)菌生長(zhǎng)的試驗(yàn)物質(zhì)的最 低濃度測(cè)定為MIC。表1示出了結(jié)果。[表 1]
本發(fā)明的化合物顯示出對(duì)各種菌株的優(yōu)異的抗菌活性。試驗(yàn)例2吸濕性試驗(yàn)選擇實(shí)施例16的化合物作為本發(fā)明的化合物。選擇比較例1的化合物作為比較 化合物。將本發(fā)明的化合物和比較化合物在室溫和97%相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存3周。結(jié) 果，本發(fā)明的化合物是在外觀沒(méi)有變化的粉末。另一方面，比較化合物已經(jīng)發(fā)生潮解。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出高的穩(wěn)定性。試驗(yàn)例3溶解度選擇實(shí)施例16的化合物作為本發(fā)明的化合物。將本發(fā)明的化合物過(guò)量添加到0. 2mol/L磷酸鹽緩沖液(pH 6. 5)中，將混合物在 恒溫振蕩器(25°C)中振蕩48小時(shí)，離心分離，將其上清液通過(guò)孔徑0.45 μ m的濾膜過(guò)濾， 然后通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定溶解度。結(jié)果，相對(duì)于0.2mol/L磷酸鹽緩沖液(pH 6.5)的 溶解度為21. 2mg/mL。實(shí)施例參考以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受限于此。各縮寫(xiě)符號(hào)含義如下。Boc:叔丁氧羰基，Bn:芐基，Bu: 丁基，Me:甲基，THP 四氫_2H_吡喃_2_基，
21DMS0-d6 氘代二甲亞砜實(shí)施例1 向0. Ilkg氫氧化鈉的IOOOmL水溶液中加入1.4kg的12%次氯酸鈉水溶液和 0. 40kg的2-氯-5-氟煙酰胺，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物 加熱到45°C并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，向其中加入乙酸乙酯和6mol/L鹽 酸。分離有機(jī)層并將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層和萃取液合并，向其中加入無(wú)水硫酸 鎂和活性炭并將混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。過(guò)濾除去不溶物，將溶劑減壓蒸發(fā)，得到0. 29kg 的2-氯-5-氟吡啶-3-胺，為褐色固體。1H-WR(CDCl3) δ 值4· 22 (2Η, s) ,6. 79 (1H, dd, J = 9. 3,2. 7Hz)，7. 67 (1H, d, J = 2. 7Hz)實(shí)施例2 向25. Og的2-氯_5_氟吡啶_3_胺、3. 8g的雙(三環(huán)己基膦)氯化鈀(II)和 1. 5g的2-( 二叔丁基膦基)聯(lián)苯在75mL丙烯酸丁酯中的混懸液中加入44. Ig的二異丙基 乙胺，在室溫向其中滴加15. 7g的甲酸，并將混合物回流3小時(shí)。在100°C向反應(yīng)混合物加 入32. Ig的二異丙基乙胺和11. 5g的甲酸，并將混合物回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到 80°C，向其中加入50mL甲苯和75mL水，并將得到的混合物冷卻到室溫。通過(guò)過(guò)濾得到固體 產(chǎn)物，并依次用甲苯和水洗滌，得到18. Og的7-氟-3，4- 二氫-1，5- 二氮雜萘-2 (IH)-酮， 為白色固體。1H-WR(DMSO-Cl6) δ 值2. 60 (2Η，t，J = 7. 7Hz)，3. 00 (2Η，t，J = 7. 7Hz)，7. 03 (1Η， dd，J = 9. 8，2. 7Hz)，8. 07 (1H, d, J = 2. 7Hz)，10. 3 (1H, brs)實(shí)施例3 將150mL乙酸丁酯和73mL丙烯酸丁酯的混合溶液在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓?5分 鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到30°C，向其中加入50. Og的2-氯-5-氟吡啶-3-胺，3. Sg的乙酸 鈀(II)，44. 8g的三苯膦和36. 6g的碳酸鈉，并將混合物在氮?dú)鈿夥障禄亓?3小時(shí)。將反 應(yīng)混合物冷卻到室溫，向其中加入150mL水和700mL乙酸丁酯，并將混合物攪拌1小時(shí)。過(guò) 濾除去不溶物，用50mL乙酸丁酯洗滌濾渣。將濾液和洗滌液合并，分離有機(jī)層，并減壓蒸 發(fā)800mL溶劑。向得到的殘余物中滴加300mL環(huán)己烷和30mL甲苯，將混合物冷卻到5°C， 通過(guò)過(guò)濾得到固體產(chǎn)物，并用甲苯-環(huán)己烷(1 2)的混合溶液和甲苯洗滌，得到57. 8g的(2E) -3- (3-氨基-5-氟吡啶-2-基)丙烯酸丁酯，為黃色固體。1H-WR(CDCl3) δ 值0· 96 (3Η, t, J = 7. 3Hz)，1. 38-1. 48 (2H, m)，1. 64-1. 72 (2H, m)，4. 10 (2H, br s)，4. 21 (2H, t, J = 6. 6Hz)，6. 72 (1H, dd，J = 9. 8，2. 3Hz)，6. 86 (1H, d, J =15. 1Hz) ,7. 71 (1H, d, J = 15. 1Hz)，7. 94 (1H, d, J = 2. 3Hz)實(shí)施例4 向9. Ig的(2E)-3_(3-氨基_5_氟吡啶_2_基)丙烯酸丁酯和0. 9g的10%鈀碳 在30mL甲醇中的混懸液中加入4mL甲酸，并在冰冷卻下向其中滴加15mL三乙胺。將反應(yīng) 混合物在60°C攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過(guò)濾除去不溶物，用30mL甲苯洗滌 濾渣。將濾液和洗滌液合并，將溶劑減壓蒸發(fā)。向得到的殘余物中加入30mL甲苯，將混合 物在100°C攪拌2小時(shí)30分鐘。在45°C向反應(yīng)混合物滴加30mL水并將混合物冷卻到5°C。 通過(guò)過(guò)濾得到固體產(chǎn)物，并依次用水和甲苯洗滌，得到5. 7g的7-氟-3，4- 二氫-1，5- 二氮 雜萘-2(1H)_酮，為白色固體。1H-WR(DMSO-Cl6) δ 值2· 60 (2Η，t，J = 7. 7Hz)，3. 00 (2Η，t，J = 7. 7Hz)，7. 03 (1Η， dd，J = 9· 9，2. 6Hz)，8. 07 (1H, d, J = 2. 6Hz)，10. 3 (1H, br s)實(shí)施例5向49. 8g的磷酸鉀在90mL 二甲亞砜中的混懸液中加入30. Og的7_氟_3，4_ 二 氫-1，5- 二氮雜萘-2 (IH)-酮和39. 7g的2-溴-1，1_ 二甲氧基乙烷，將該混合物在100°C 攪拌3小時(shí)。向混合物中加入7. 7g的磷酸鉀和6. Ig的2-溴-1，1- 二甲氧基乙燒，并將混 合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，向其中加入120mL水和120mL 甲苯。用乙酸將混合物調(diào)節(jié)到pH 8. 5，向其中加入3. Og的活性炭。過(guò)濾除去不溶物，用 30mL甲苯和30mL水洗滌濾渣。將濾液和洗滌液合并，分離有機(jī)層，并將水層用60mL甲苯萃 取。將有機(jī)層和萃取液合并，將溶劑減壓蒸發(fā)，向其中加入90mL 二丁基醚，并將混合物冷卻 到-3°C。通過(guò)過(guò)濾得到固體產(chǎn)物，并依次用二丁基醚和水洗滌，得到30. 8g的1-(2，2_ 二甲 氧基乙基)-7-氟-3，4- 二氫-1，5- 二氮雜萘-2 (IH)-酮，為淺黃色固體。1H-WR(CDCl3) δ 值2. 73-2. 83 (2Η，m)，3. 07-3. 14 (2Η，m)，3. 44 (6Η，s)，3. 93 (2Η， d, J = 5. 4Hz)，4. 61 (1H，t，J = 5. 4Hz)，7. 45 (1H, dd, J = 10. 5,2. 4Hz)，8. 06 (1H, d, J = 2. 4Hz)實(shí)施例6 在氮?dú)鈿夥障?、?0_60°C，向5. Og的1_(2，2-二甲氧基乙基)_7_氟_3，4_ 二 氫-1，5- 二氮雜萘-2 (IH)-酮，5. 3g的N-溴代琥珀酰亞胺和3. Og的碳酸鉀在30mL氯苯中 的混懸液每隔1小時(shí)3次加入0. 12g的2，2 ‘-偶氮雙(4-甲氧基-2，4- 二甲基戊腈)。在 將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)之后，向其中加入IOmL水，并使用20%氫氧化鈉溶 液將混合物調(diào)節(jié)到PH 12.6。分離有機(jī)層并用15mL水洗滌。水層用15mL甲苯萃取。將有 機(jī)層和萃取液合并，將溶劑減壓蒸發(fā)，向得到的殘余物中加入2mL氯苯和6mL環(huán)己烷，將混 合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，通過(guò)過(guò)濾得到固體產(chǎn)物，并用環(huán)己烷洗滌，得到4. Ig的1- (2， 2- 二甲氧基乙基)-7-氟-1，5- 二氮雜萘-2 (IH)-酮，為淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3) δ 值3·44(6Η，s), 4. 30 (2H, d, J = 5. 3Hz) ,4. 65 (1H, t, J = 5. 3Hz)，6. 87 (1H, d, J = 9. 8Hz)，7. 71 (dd, 1H, J = 10. 6,2. 4Hz)，7. 92 (1H, d, J = 9. 8Hz)， 8. 41 (1H, d, J = 2. 4Hz)實(shí)施例7 在室溫下，向158g的1-(2，2_ 二甲氧基乙基)-7_氟-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮 在1. 26L的2- 丁酮中的混懸液加入79mL的12mol/L鹽酸，并將混合物回流3小時(shí)。在 將反應(yīng)混合物冷卻到10°C之后，通過(guò)過(guò)濾得到固體產(chǎn)物，并用2-丁酮洗滌，得到152g的 (7-氟-2-氧代-1，5- 二氮雜萘-1 (2H)-基)乙醛鹽酸鹽一水合物，為淺黃色固體。1H-WR(DMSO-Cl6) δ 值5. 27 (2Η, s) ,6. 88 (1H, d, J = 9. 9Hz)，7. 99-8. 04 (2H, m)， 8. 58 (1H, d, J = 2. 4Hz)，9. 68 (1H, s)實(shí)施例8 向14. 3g曲酸在57mL四氫呋喃中的混懸液加入IlmL 3,4- 二氫_2H_吡喃和77mg 的對(duì)甲苯磺酸一水合物，將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。向混合物中加入ImL的0. 5mol/L氫 氧化鈉水溶液，并將溶劑減壓蒸發(fā)，得到26. Sg的5-羥基_2-((四氫-2H-吡喃-2-基氧 基)甲基)-4H-吡喃-4-酮，為淺黃色固體。向得到的5-羥基_2-((四氫-2H-吡喃_2_基氧基)甲基)_4H_吡喃_4_酮在 45mL的N，N- 二甲基甲酰胺中的溶液中加入45mL甲苯，20. 8mL的1_溴_2_氯乙烷和41. 6g 的碳酸鉀，并將混合物在60°C攪拌4小時(shí)。使混合物室溫靜置過(guò)夜并減壓蒸發(fā)溶劑。向得 到的殘余物中加入107mL水和90mL乙酸乙酯_17mL甲苯。分離有機(jī)層，并用90mL乙酸乙酯-17mL甲苯萃取水層。將有機(jī)層和萃取液合并，減壓蒸發(fā)溶劑，得到26. 7g的5_(2_氯乙 氧基)-2-((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)-4H-吡喃-4-酮，為褐色油狀物。1H-WR(DMSO-Cl6) δ 值1. 52-1. 71 (4Η，m)，1. 73-1. 79 (1Η，m)，1. 80-1. 88 (1Η，m)，
3.56 (1H, dddd, J = 11. 1,4. 4,4. 2，1. 4Hz)，3. 79 (2H, t, J = 6. OHz)，3. 80-3. 85 (1H, m)，
4.27 (2H, t, J = 6. OHz)，4. 31-4. 37 (1H, m)，4. 49-4. 55 (1H, m)，4. 73 (1H, t, J = 3. 4Hz)， 6. 52 (1H, s)，7. 75 (1H, s)實(shí)施例9 向314g的5-(2_氯乙氧基)-2_((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)_4H_吡 喃-4-酮在630mL甲醇中的溶液加入6. 3mL濃鹽酸，將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混 合物中加入13mL28%氨水并將溶劑減壓蒸發(fā)，得到240g的5-(2-氯乙氧基)-2-(羥基甲 基)-4H-吡喃-4-酮(粗產(chǎn)物)，為褐色油狀物。將10. 6g得到的油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法精制[硅膠；關(guān)東化學(xué)株式會(huì)社，硅膠 60，洗脫液；氯仿甲醇=95 5]，得到7.0g的5-(2_氯乙氧基)-2-(羥基甲基)-4H-吡 喃-4-酮，為淺褐色固體。1H-NMR(CDCl3) δ 值3·05(1Η，s)，3. 79 (2Η，t, J = 5. 9Hz)，4. 25 (2H，t, J =
5.9Hz)，4. 50 (2H, s)，6. 53 (1H, t, J = 0. 9Hz)，7. 75 (1H, s)實(shí)施例10 向229g的5-(2_氯乙氧基)-2_(羥基甲基)-4H_吡喃-4-酮(粗產(chǎn)物)加入 572mL28%氨水，將混合物在85°C攪拌7小時(shí)，并使其在室溫下靜置過(guò)夜。反應(yīng)混合物用 500mL乙酸2-丙酯萃取4次。將有機(jī)層與之合并，并將溶劑減壓蒸發(fā)，得到90. 5g的(2， 3-二氫_(1，4) 二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基)甲醇，為褐色油狀物。1H-WR (CDCl3) δ 值4· 25-4. 38 (4Η, m)，4. 62 (2H, s)，6. 76 (1H, s) ,8. 11 (1H, s)實(shí)施例11 向Illg 的(2，3_ 二氫 _(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶 _7_ 基)甲醇在 IllOmL 四 氫呋喃中的溶液加入164g的二氧化錳，將混合物在70°C攪拌5小時(shí)并室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反 應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，將濾渣用500mL四氫呋喃洗滌。將濾液和洗滌液合并，減壓蒸發(fā) 溶劑。得到的殘余物從750mL2-丙醇中重結(jié)晶，得到53.5g的2，3_ 二氫_(1，4) 二噁英并 (2,3-c)吡啶-7-甲醛，為淺黃色固體。1H-WR(CDCl3) δ 值4. 38 (4Η, s)，7. 51 (1H, s) ,8. 31 (1H, s) ,9. 92 (1H, s)實(shí)施例12
將3.(^的2，3-二氫-(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_甲醛和3.4g的4_氨 基-1-芐基哌啶在30mL甲醇中的溶液室溫?cái)嚢?0分鐘，在冰冷卻下向其中滴加0. 34g的 硼氫化鈉在30mL的0. 01mol/L氫氧化鈉/甲醇中的溶液。將混合物再在冰冷卻下攪拌2 小時(shí)，在10°C或更低溫度向其中滴加6mL濃鹽酸并攪拌1小時(shí)30分鐘。通過(guò)過(guò)濾得到固體 產(chǎn)物，得到6. 8g的1-芐基-N-(2，3-二氫_(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)哌 啶-4-胺三鹽酸鹽，為白色固體。1H-NMR(D2O) δ 值1. 93-2. 03 (2Η，m)，2. 48 (2Η，d，J = 13. 3Hz)，3. 13-3. 21 (2H， m)，3. 62-3. 73 (3H, m)，4. 37 (2H, s)，4. 43-4. 49 (4H, m)，4. 53-4. 58 (2H, m)，7. 35 (1H, s)， 7. 49-7. 57 (5H, m) ,8. 30 (1H, s)實(shí)施例13 在冰冷卻下向6.8g的1-芐基-N_(2，3-二氫_(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基 甲基)哌啶-4-胺三鹽酸鹽在20mL水-IlmL四氫呋喃中的溶液加入8mL20%氫氧化鈉水 溶液，隨后向其中加入3. 3g的二碳酸二叔丁酯。將混合物在室溫下攪拌8小時(shí)，向其中加 入IlmL乙酸乙酯。分離有機(jī)層，向其中加入5. Ig的硅膠(Chromatorex-NH，F(xiàn)UJISILYSIA CHAMICAL LTD.)。將混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，通過(guò)2. 6g的硅膠(硅膠60N，關(guān)東化學(xué)株 式會(huì)社)進(jìn)行過(guò)濾。使用35mL乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。將濾液和洗滌液合并，并將溶劑減壓蒸 發(fā)，得到6. 3g的(1-芐基哌啶-4-基)(2，3_ 二氫_(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲 基)氨基甲酸叔丁酯，為淺黃色泡沫。1H-NMR(CDCl3) δ 值1. 32-1. 54 (9Η, m)，1. 55-1. 74 (4H, m)，1. 92-2. 07 (2H, m) ,2. 87 (2H, d, J = 11. 5Hz) ,3. 44 (2H, s) ,4. 07-4. 18 (1H, m) ,4. 22-4. 32 (4H, m)， 4. 33-4. 48 (2H, m)，6. 72 (1H, s)，7. 20-7. 24 (1H, m)，7. 27-7. 31 (4H, m)，8. 04 (1H, s)實(shí)施例14 向5.9g的(1-芐基哌啶-4-基)(2，3-二氫-(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基 甲基)氨基甲酸叔丁酯在30mL甲醇中的溶液加入1. 2g的5%鈀碳，并將混合物在氮?dú)鈿夥?下在60°C攪拌7小時(shí)。將混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，向?yàn)V液中加入40mL乙酸乙酯和30mL的 0. 5mol/L氫氧化鈉水溶液。有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，使用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā) 溶劑。得到的殘余物從5mL乙酸乙酯-15mL庚烷中重結(jié)晶，得到3. Og的((2，3_ 二氫-(1， 4) 二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基)甲基)(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯一水合物，為白色 粉末。1H-NMR(CDCl3) δ 值1. 39 (9Η, s)，1. 48-1. 53(2H, m)，1. 63-1. 68 (2H, m)， 向5. Og的(2，3-二氫(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)(哌啶_4_基)氨 基甲酸叔丁酯一水合物在40mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液加入3. 5g的(7-氟-2-氧 代-1，5-二氮雜萘-1(2H)_基)乙醛鹽酸鹽一水合物，將該混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。在冰 冷卻下，在80分鐘內(nèi)，向混合物分5次加入4. 3g的三乙酰氧基硼氫化鈉，并將混合物在冰 冷卻下攪拌1小時(shí)40分鐘。在加熱到室溫之后，向混合物加入20mL水，并用20%氫氧化鈉 水溶液調(diào)節(jié)到PH 11. 5。在70-80°C向混合物加入20mLN-甲基-2-吡咯烷酮，并將混合物 在相同溫度下攪拌2小時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過(guò)過(guò)濾得到固體產(chǎn)物，并 用水洗滌，得到6. 5g 的(2，3_ 二氫(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶 _7_ 基甲基)(1-(2_(7_ 氟 _2_ 氧 代-1，5-二氮雜萘-1(2H)_基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，為淺褐色固體。1H-NMR (CDCl3) δ 值1. 30-1. 80 (13Η, m)，2. 08-2. 27 (2H, m)，2. 56-2. 65 (2H, m)， 2. 93-3. 04 (2H, m)，4. 02-4. 19 (1H, m)，4. 23-4. 49 (8H, m)，6. 73 (1H, s)，6. 84 (1H, d, J = 9. 9Hz)，7. 47 (1H, dd, J = 10. 2,2. 3Hz)，7. 87 (1H, d, J = 9. 9Hz)，8. 05 (1H, s)，8. 41 (1H, d, J = 2. 3Hz)實(shí)施例16在28-39 °C 向 25. Og 的(2，3_ 二氫(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶 _7_ 基甲基) (1-(2-(7_氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)_基)乙基)哌啶_4_基)氨基甲酸叔丁酯 在50mL水中的混懸液滴加18mL濃鹽酸。將反應(yīng)混合物在40_50°C攪拌3小時(shí)30分鐘，冷 卻到室溫，然后加入17mL的20%氫氧化鈉水溶液和25mL水，并加熱到60°C。用濃鹽酸將 混合物調(diào)節(jié)到PH 3，向其中加入25mL水。在50°C過(guò)濾除去不溶物，使用25mL水洗滌濾渣。 將濾液和洗滌液合并，加熱到40°C，加入13. 5mL的20%氫氧化鈉水溶液，150mL的2- 丁酮 和25mL水，并加熱回流，以溶解固體物質(zhì)。將反應(yīng)混合物冷卻到10°C并通過(guò)過(guò)濾得到固體 產(chǎn)物，用水洗滌，得到19. 3g的1-(2-(4-((2，3-二氫(1，4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基 甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1，5-二氮雜萘-2(1H)_酮一水合物，為淺黃色固 體。1H-WR (CDCl3) δ 值1. 35-1. 50 (2Η, m)，1. 90 (2H, d, J = 12. 2Hz)，2. 18 (2H, t d,J = 11. 5,2. 2Hz) ,2. 46-2. 59 (1H, m)，2. 64 (2H, t, J = 7. IHz)，2. 95 (2H, d, J = 12. OHz)， 3. 79 (2H, s)，4. 26-4. 34 (6H, m)，6. 81 (1H, s)，6. 85 (1H, d, J = 9. 8Hz)，7. 56 (1H, dd, J = 10. 2，2. 4Hz)，7. 88 (1H, dd, J = 9. 8,0. 5Hz)，8. 10 (1H, s)，8. 41 (1H, d, J = 2. 4Hz)實(shí)施例17 將3.03g的(2，3_ 二氫(1，4) 二噁英并(2，3_c)卩比啶_7_基甲基) (1-(2-(7_氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)_基)乙基)哌啶_4_基)氨基甲酸叔丁酯 在45mL三氟乙酸中的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)30分鐘。用冰冷卻反應(yīng)混合物，加入30mL水和 30mL乙酸乙酯，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH 10。分離有機(jī)層并將水層用乙酸乙酯 萃取7次。將有機(jī)層與之合并，減壓濃縮溶劑到10mL，由此將不溶物濾出。減壓蒸發(fā)溶劑， 通過(guò)堿性硅膠柱色譜法精制得到的殘余物[洗脫液氯仿甲醇=92 8]，從3mL乙酸乙 酯重結(jié)晶，得到0.611g的1-(2-(4-((2，3_ 二氫(1,4) 二噁英并(2,3-c)吡啶_7_基甲基) 氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2 (IH)-酮(無(wú)水物)，為淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3) δ 值1. 39-1. 47 (2Η，m)，1. 87-1. 93 (2Η，m)，2. 18 (2Η，t，J = 10. 8Hz)，2. 49-2. 55 (1H, m)，2. 64 (2H, t, J = 7. IHz)，2. 92-2. 98 (2H, m)，3. 79 (2H, s)， 4. 26-4. 29 (2H, m)，4. 29-4. 34 (4H, m)，6. 82 (1H, s)，6. 85 (1H, d, J = 9. 6Hz)，7. 55 (1H, d, J =9. 6Hz)，7. 88 (1H, d, J = 9. 6Hz)，8. 10 (1H, s)，8. 41 (1H, d, J = 2. 3Hz)計(jì)算值:C23H26FN503:C，62. 86 ；H, 5. 96 ；H, 15. 94 ；N, 15. 94 ；F, 4. 32實(shí)測(cè)值:C,62. 58 ；H, 5. 92 ；N, 15. 80 ；F, 4. 21比較例 1 (TO 2007/138974) 向0.30g的(2，3_ 二氫(1，4) 二噁英并(2，3_c)卩比啶_7_基甲基) (1-(2-(7_氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)_基)乙基)哌啶_4_基)氨基甲酸叔丁酯 在2mL的2-丙醇中的混懸液加入0. 23mL濃鹽酸，并將得到的混合物在加熱回流下攪拌1 小時(shí)50分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到5°C并通過(guò)過(guò)濾得到固體，得到0. 28g的1-(2-(4-((2， 3-二氫(1，4) 二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1， 5- 二氮雜萘_2 (IH)-酮三鹽酸鹽，為微黃色固體。1H-NMR (D2O) δ 值2. 00-2. 16 (2Η, m)，2. 52-2. 61 (2H, m) ,3. 23-3. 35 (2H, m)，
3.61-3. 67 (2H, m)，3. 69-3. 80 (1H, m)，3. 98-4. 07 (2H, m)，4. 46-4. 51 (2H, m)，4. 52 (2H, s)，
4.55-4. 63 (2H, m)，4. 71-4. 96 (2H, m)，6. 99 (1H, d, J = 9. 8Hz)，7. 44 (1H, s)，7. 93-7. 99 (1H, m)，8. 10 (1H, d, J = 9. 8Hz)，8. 36 (1H, s)，8. 57 (1H, d, J = 2. 2Hz)制備例1
在室溫向3. OOg的7-氟-1，5- 二氮雜萘_2 (IH)-酮和5. 04g的磷酸鉀在12mL 二 甲亞砜中的混懸液加入4. 68g的2-溴-1，1- 二乙氧基乙烷，并將得到的混合物在94°C攪 拌4. 5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入21mL水和12mL環(huán)戊基甲基醚。用12mol/L 鹽酸將混合物調(diào)節(jié)到PH 5. 8，隨后過(guò)濾除去不溶物，將濾渣用3mL環(huán)戊基甲基醚洗滌兩次。 將得到的濾液與洗滌液的有機(jī)層分離，并減壓蒸發(fā)溶劑。通過(guò)硅膠柱色譜法精制得到的殘 余物，得到3. Ilg的1-(2，2- 二乙氧基乙基)-7-氟-1，5- 二氮雜萘_2 (IH)-酮，為淺黃色 油狀物。1H-WR(CDCl3) δ 值1. 12(6H，t，J = 7. 1Hz)，3. 47-3. 55 (2Η，m)，3. 74-3. 82 (2Η， m)，4. 29 (2H, d, J = 5. 1Hz)，4. 78 (1H, t, J = 5. 4Hz)，6. 86 (1H, d, J = 9. 8Hz)，7. 82 (1H, dd, J= 10. 6,2. 4Hz)，7. 92 (1H, d, J = 9. 8Hz)，8. 41 (1H, d, J = 2. 4Hz)制備例2 向480mL的2_ 丁酮加入30mL的12mol/L鹽酸，將該混合物加熱到70°C，滴加60g 的1- (2，2- 二乙氧基乙基)-7-氟-1，5- 二氮雜萘-2 (IH)-酮在60mL2_ 丁酮中的溶液，隨 后回流2小時(shí)。在將反應(yīng)混合物冷卻到25°C之后，通過(guò)過(guò)濾得到固體產(chǎn)物，并用2- 丁酮洗 滌，得到50. 3g的(7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)_基)乙醛鹽酸鹽一水合物，為淺 黃色固體。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的1-(2-(4-((2，3_ 二氫(1,4) 二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)氨基) 哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2 (IH)-酮一水合物(1)具有強(qiáng)的抗菌活性和高 的安全性，(2)不表現(xiàn)出潮解性或吸濕性，(3)容易操作，(4)使用對(duì)人體安全的溶劑制備， (5)在較小環(huán)境負(fù)荷的條件下制備，和(6)可以大量生產(chǎn)，從而可用作藥物原料。
權(quán)利要求
1-(2-(4-((2，3-二氫(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮一水合物。
2.式[19]表示的1-(2-(4-((2，3-二氫(1，4)二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)氨 基)哌啶-1-基)乙基)-7_氟-1，5-二氮雜萘-2(1H)_酮一水合物的制備方法，[式 19] 其特征在于，使(1)使式[1]表示的吡啶衍生物 [式1] 與丙烯酸酯反應(yīng)，得到通式[2]表示的丙烯酸衍生物 [式2] 其中R1表示烷基，然后將得到的丙烯酸衍生物還原/環(huán)化，得到式[3]表示的二氫-1，5-二氮雜萘衍生物[式3] 然后使得到的二氫-1，5-二氮雜萘衍生物與通式[4]表示的化合物反應(yīng)[式4] 其中L1表示離去基團(tuán)；Y表示被保護(hù)的羰基， 得到通式[5]表示的二氫-1，5-二氮雜萘衍生物 [式5]其中Y如上述所定義，然后將得到的二氫-1，5-二氮雜萘衍生物氧化，得到通式[6]表示的1，5_ 二氮雜萘衍生物 [式6]其中Y如上述所定義，然后將得到的1，5-二氮雜萘衍生物脫保護(hù)，得到式[7]表示的1，5-二氮雜萘衍生物 [式7] (2)使通式[8]表示的曲酸衍生物 [式8] 其中R2表示羥基保護(hù)基， 與通式[9]表示的化合物反應(yīng) [式9] 其中L2表示離去基團(tuán)；X表示離去基團(tuán)， 得到通式[10]表示的曲酸衍生物 [式 10] 其中R2和X如上述所定義，然后將得到的曲酸衍生物脫保護(hù)，得到通式[11]表示的曲酸衍生物 [式 11] 其中X如上述所定義，然后使得到的曲酸衍生物與氨反應(yīng)，得到式[12]表示的吡啶衍生物 [式 12] 然后將得到的吡啶衍生物氧化，得到式[13]表示的吡啶衍生物 [式 13] 然后使得到的吡啶衍生物與通式[14]表示的哌啶衍生物反應(yīng) [式 14] 其中R3表示亞胺基保護(hù)基， 得到通式[15]表示的哌啶衍生物 [式 15] 其中R3如上述所定義，然后將亞氨基保護(hù)起來(lái)，得到通式[16]表示的哌啶衍生物 [式 16] 然后將得到的哌啶衍生物脫保護(hù)，得到通式[17]表示的哌啶衍生物 [式 17] 其中R4如上述所定義；(3)使所述式[7]表示的1，5-二氮雜萘衍生物與所述通式[17]表示的哌啶衍生物反 應(yīng)，得到通式[18]表示的1，5_ 二氮雜萘衍生物 [式 18] 其中R4如上述所定義，然后將得到的1，5-二氮雜萘衍生物脫保護(hù)。
3.通式[29]表示的哌啶衍生物的制備方法 [式 29] 其中R4表示亞胺基保護(hù)基 其特征在于，使通式[20]表示的曲酸衍生物 [式 20] 其中R2表示羥基保護(hù)基 與通式[21]表示的化合物反應(yīng) [式 21] 其中L2表示離去基團(tuán)；X表示離去基團(tuán)， 得到通式[22]表示的曲酸衍生物 [式 22] 其中R2和X如上述所定義，然后將得到的曲酸衍生物脫保護(hù)，得到通式[23]表示的曲酸衍生物 [式 23] 其中X如上述所定義，然后使得到的曲酸衍生物與氨反應(yīng)，得到式[24]表示的吡啶衍生物 [式 24] 然后將得到的吡啶衍生物氧化，得到式[25]表示的吡啶衍生物 [式 25] 然后使得到的吡啶衍生物與通式[26]表示的哌啶衍生物反應(yīng) [式 26] 其中R3表示亞胺基保護(hù)基， 得到通式[27]表示的哌啶衍生物 [式 27] 其中R3如上述所定義，然后將亞氨基保護(hù)起來(lái)，得到通式[28]表示的哌啶衍生物 [式 28] 其中R4如上述所定義；R3如上述所定義， 然后將得到的哌啶衍生物脫保護(hù)。
4.權(quán)利要求2或3的制備方法，其中R3為芳烷基；R4為?；蛲檠豸驶?。
5.式[34]表示的吡啶衍生物的制備方法 [式 34]其特征在于，使通式[30]表示的曲酸衍生物 [式 30] 其中R2表示羥基保護(hù)基 與通式[31]表示的化合物反應(yīng) [式 31] 其中L2表示離去基團(tuán)；X表示離去基團(tuán)， 得到通式[32]表示的曲酸衍生物 [式 32] 其中R2和X如上述所定義，然后將得到的曲酸衍生物脫保護(hù)，得到通式[33]表示的曲酸衍生物 [式 33] 其中X如上述所定義， 然后使得到的曲酸衍生物與氨反應(yīng)。
6.式[36]表示的吡啶衍生物的制備方法 [式 36] 其特征在于，使通式[35]表示的曲酸衍生物 [式 35] 其中X表示離去基團(tuán) 與氨反應(yīng)。
7.通式[37]表示的曲酸衍生物 [式 37] 其中R2a表示氫原子或羥基保護(hù)基；X表示離去基團(tuán)。
8.抗菌劑，含有1-(2-(4-((2，3-二氫(1，4)二噁英并(2，3_c)吡啶_7_基甲基)氨 基)哌啶-I-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2 (IH)-酮一水合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了具有強(qiáng)抗菌活性的1-(2-(4-((2，3-二氫(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮一水合物。該化合物是非常安全的，并可用作用于藥物制備的原料藥。本發(fā)明還公開(kāi)了用于制備1-(2-(4-((2，3-二氫(1，4)二噁英并(2，3-c)吡啶-7-基甲基)氨基)哌啶-1-基)乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮一水合物的方法。
文檔編號(hào)C07D309/40GK101874032SQ20088011776
公開(kāi)日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2008年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月26日
發(fā)明者堀切裕正, 莊司宗生, 浦部洋樹(shù), 清都太郎, 牛山文仁, 竹林正弘, 野口壽也, 馬場(chǎng)康隆 申請(qǐng)人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社;大正制藥株式會(huì)社