專(zhuān)利名稱(chēng)：：四氫異喹啉-1-酮衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥、特別是腸易激綜合征的治療劑有用的四氫異喹啉-l-酮衍生物或其鹽。
背景技術(shù)：
：腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome(IBS))是一種綜合征，盡管沒(méi)有炎癥、腫瘤等器質(zhì)性疾病，但由于以大腸為中心的下消化道的功能異常而引起腹痛、腹脹感等慢性癥狀或腹瀉、便秘等排便異常、排便困難、排便緊迫等，根據(jù)排便的狀態(tài)分為腹瀉型、便秘型及腹瀉與便秘交替反復(fù)的交替型。IBS是在接受門(mén)診診察的腸疾病患者中占20-50%的頻率較高的疾病，男女比不論人種均為1:2，女性居多，年輕人患病率高。由于其發(fā)明機(jī)制與心理應(yīng)激密切相關(guān)，因此被認(rèn)為是代表性的應(yīng)激性身體疾病，據(jù)報(bào)道對(duì)于改善癥狀重要的是進(jìn)行應(yīng)激處理(stressmanagement)。實(shí)際上已經(jīng)知道當(dāng)對(duì)IBS患者施加情感應(yīng)激負(fù)荷時(shí)，異常的消化道運(yùn)動(dòng)顯著亢進(jìn)，癥狀發(fā)生惡化。另外，由于癥狀持續(xù)，因此患者的不安加劇，容易形成癥狀進(jìn)一步惡化的惡性循環(huán)。作為IBS的藥物療法，有用于腹痛的抗膽堿藥、用于改善消化道的疼痛閾值下降的三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、對(duì)于改善排便異常有用于腹瀉的止瀉藥、腸道菌群調(diào)節(jié)藥等、用于便秘的堿類(lèi)瀉藥等，但是這些都只不過(guò)是對(duì)癥療法，且效果也不明顯。作為對(duì)腹瀉和便秘均可期待效果的藥劑有聚卡波非鈣，其在腸管內(nèi)成為凝膠狀從而調(diào)節(jié)便的硬度，但給藥初期有腹脹感，而且效果顯現(xiàn)需要時(shí)間，只能發(fā)揮非常有限的效果?？共话菜幓蚩挂钟羲幵谟蓱?yīng)激導(dǎo)致不安和緊張極度增加的情況下使用，但由于給藥量低于精神科領(lǐng)域中的用量，因此有時(shí)無(wú)法改善精神癥狀，或者即使改善精神癥狀對(duì)于排便異常也不顯現(xiàn)效果。抗不安藥一般在IBS的癥狀中有時(shí)對(duì)腹瀉、腹痛有效，但是對(duì)便秘有難以顯現(xiàn)效果的傾向。作為近年來(lái)受到關(guān)注的藥劑，有作為5-HT3受體拮抗劑的阿洛司瓊及作為5-HT4受體激動(dòng)劑的替加色羅，分別用于腹瀉型及便秘型。這些藥劑通過(guò)調(diào)節(jié)腸管的運(yùn)動(dòng)來(lái)改善排便，其效果顯現(xiàn)快。但是，阿洛司瓊雖然對(duì)腹部癥狀和腹瀉表現(xiàn)出40-60%的較高改善率，但在30-35%的患者中出現(xiàn)便秘，并且作為嚴(yán)重的副作用引起缺血性腸炎(包括死亡例)，因此使用上設(shè)有限制(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。另外，替加色羅對(duì)便秘型的效果不能稱(chēng)為充分，并且存在快速耐受性(短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥而產(chǎn)生耐性的現(xiàn)象)的擔(dān)憂(yōu)。生物體受到應(yīng)激時(shí)，由下丘腦分泌應(yīng)激相關(guān)物質(zhì)，作用于垂體前葉，由此使促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropichormone(ACTH))游離，血中游離的ACTH引起由腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)酮的下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)(hypothalamic-pituitary-adrenal系統(tǒng)(HPA系統(tǒng)))反應(yīng)，表現(xiàn)出血壓上升等各種應(yīng)激應(yīng)答。作為應(yīng)激相關(guān)物質(zhì)，已知有腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropinreleasinghormone(CRH))、蛙皮素(bombesin(BB))/促胃泌素釋放肽(gastrinreleasingpeptide(GRP))、加壓素、神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)、神經(jīng)降壓素等。對(duì)動(dòng)物施加應(yīng)激時(shí)，促進(jìn)這些物質(zhì)在下丘腦的分泌。特別是關(guān)于CRH，已經(jīng)報(bào)道了對(duì)IBS患者給藥時(shí)，使ACTH釋放和大腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)增強(qiáng)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。作為應(yīng)激相關(guān)物質(zhì)之一的蛙皮素/GRP是腦腸肽，通過(guò)蛙皮素受體發(fā)揮各種生理作用。蛙皮素受體分為BB1、BB2、BB3/BRS3(bombesinreceptorsubtype-3)三個(gè)亞型，作為哺乳類(lèi)對(duì)BB1和BB2受體的內(nèi)源性配體，分別確定為神經(jīng)介素B和GRP。GRP和BB2受體普遍存在于腦、消化道等處，據(jù)報(bào)道對(duì)動(dòng)物施加應(yīng)激時(shí)，扁桃體和下丘腦處的GRP顯著上升(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。另外，也有報(bào)道稱(chēng)在施加束縛應(yīng)激的大鼠中，腦室內(nèi)給藥的BB2受體拮抗劑抑制ACTH升高(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。作為消化道功能方面的GRP/BB2受體的作用，有報(bào)道稱(chēng)其在人及兔回腸縱行肌切除標(biāo)本中起到促進(jìn)收縮的作用(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5及6)、在豚鼠中與血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptide(VIP))共存下起到促進(jìn)水分分泌的作用(非專(zhuān)利文獻(xiàn)7)。另外，報(bào)道了包括作為肽性的BB2受體拮抗劑的RC-3095在內(nèi)的BB2受體拮抗劑在應(yīng)激排便模型中對(duì)排便異常有效，另外，RC-3095在以腹肌收縮反應(yīng)為指標(biāo)的大腸擴(kuò)張刺激引起的腹痛模型中對(duì)腹部癥狀有效，由此可知BB2受體拮抗劑對(duì)腹部癥狀及排便異常兩者均顯示出優(yōu)良的有效性(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。由以上的報(bào)道，可以期待BB2受體拮抗劑成為對(duì)腹部癥狀及排便異常兩者均顯示優(yōu)良有效性的IBS治療劑。另外，蛙皮素/GRP還具有作為細(xì)胞增殖因子的作用，由于在肺癌、前列腺癌等的各種癌細(xì)胞中GRP/BB2受體的表達(dá)升高，因此對(duì)于RC-3095在很多抗腫瘤試驗(yàn)中報(bào)道了有效性(非專(zhuān)利文獻(xiàn)8~10)。由此，也可以期待BB2受體拮抗劑對(duì)各種癌癥有效。作為四氫異喹啉-l-酮衍生物，專(zhuān)利文獻(xiàn)24進(jìn)行了報(bào)道。專(zhuān)利文獻(xiàn)2中記載了下式(A)所示的3，4-二氫異喹啉-1-酮衍生物具有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)活化作用、凋亡誘導(dǎo)作用，對(duì)于癌癥、自身免疫疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、銀屑病等有效。但是，沒(méi)有關(guān)于對(duì)蛙皮素2型受體的拮抗作用及對(duì)IBS的有效性的記載。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中的符號(hào)參照該公報(bào))專(zhuān)利文獻(xiàn)3中記載了下式(B)所示的四氫異喹啉-l-酮衍生物為HDM2蛋白的配體，具有誘導(dǎo)凋亡活性、增殖抑制活性，對(duì)癌癥有效。但是，沒(méi)有對(duì)蛙皮素2型受體的拮抗作用及對(duì)IBS的有效性的記載。(式中的符號(hào)參照該公報(bào))專(zhuān)利文獻(xiàn)4中記載了下式(C)所示的四氫異喹啉-l-酮衍生物為神經(jīng)降壓素-2(NT-2)受體拮抗劑，對(duì)疼痛有效。但是，在相當(dāng)于本發(fā)明的Ri的RS中，沒(méi)有本發(fā)明的R1的基團(tuán)的記載。另外，沒(méi)有關(guān)于對(duì)蛙皮素2型受體的拮抗作用及對(duì)IBS的有效性的記載。(式中的RS表示根據(jù)需要被選自三氟甲基、鹵素、飽和或部分不飽和的(C3-C8)環(huán)垸基及(CVCH))芳基中的基團(tuán)取代的(CVC8)垸基。其它符號(hào)參照該公報(bào))下述表1~11中所示的化合物以化合物目錄的形式進(jìn)行了報(bào)道。但是，沒(méi)有關(guān)于這些化合物對(duì)蛙皮素2型受體的拮抗作用及對(duì)IBS的有效性的報(bào)道。另外，后述表中使用以下的縮寫(xiě)。Me:甲基、Et:乙基、iPr:異丙基、nBu:正丁基、Ph:苯基。10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表2891912-64-4H891912-56-4CO.891912-48-4人JIH891912-40-6k丄H891912-16-6H891912-08-6891912-00-8891911-84-5H891911-60-7891911-52-7H891911-44-7H891911-36-7MeH12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表10<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>非專(zhuān)禾U文獻(xiàn)1:AmericanJournalofGastroenterology(美國(guó)胃腸病學(xué)雜志)、(美國(guó))、2003年、第98巻、750-758頁(yè)、0OEt非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:Gut(消化道雜志)、(英國(guó))、1998年、第42巻、845-849頁(yè)非專(zhuān)利文獻(xiàn)3:TheJournalofNeuroscience(神經(jīng)科學(xué)雜志)、(美國(guó))、1998年、第18巻、4758-4766頁(yè)非專(zhuān)利文獻(xiàn)4:LifeSciences(生命科學(xué)雜志)、(荷蘭)、2002年、第70巻、2953-2966頁(yè)非專(zhuān)利文獻(xiàn)5:Gastroenterology(胃腸病學(xué)雜志)、(美國(guó))、1991年、第100巻、980-985頁(yè)非專(zhuān)利文獻(xiàn)6:NeurogastroenterologyandMotility(神經(jīng)胃腸病學(xué)與動(dòng)力學(xué))、(英國(guó))、1997年、第9巻、265-270頁(yè)非專(zhuān)禾U文獻(xiàn)7:AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences(紐約科學(xué)院年刊)、(美國(guó))、2000年、第921巻、420-424頁(yè)非專(zhuān)利文獻(xiàn)8:Cancer(癌癥雜志)、(美國(guó))、1998年、第83巻、1335-1343頁(yè)非專(zhuān)利文獻(xiàn)9:BritishJournalofCancer(英國(guó)癌癥雜志)、2000年、第83巻、906-913頁(yè)非專(zhuān)利文獻(xiàn)10:Cancer(癌癥雜志)、(美國(guó))、2000年、第88巻、1384-1392頁(yè)專(zhuān)利文獻(xiàn)l:國(guó)際公開(kāi)第2006/115135號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開(kāi)第2004/04727號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開(kāi)第2006/97323號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)4:國(guó)際公開(kāi)第03/29221號(hào)小冊(cè)子
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的課題在于提供作為新型的具有BB2受體拮抗作用的醫(yī)藥、特別是IBS治療劑有用的新型化合物。本發(fā)明人對(duì)BB2受體拮抗劑進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4位被酰胺基取代的新型四氫異喹啉-l-酮衍生物具有優(yōu)良的BB2受體拮抗作用，從而完成了本發(fā)明。22艮卩，本發(fā)明涉及由通式(i)表示的四氫異喹啉-l-酮衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽。^(11())-低級(jí)亞垸基-芳基、芳基或雜環(huán)基。其中，w中的芳基及雜環(huán)基各自可被取代。r3:-h或低級(jí)垸基?；蛘?，112及113可以成為一體而形成(32-6亞垸基。r4:-n(r7)(r8)、-n(r0)-oh、-n(r1())-or7、-n(f°)-n(r°)(r7)、^(11())-8(0)2隱芳基或^(11())-5(0)2-117。其中，W中的芳基可被取代。r7:低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-cn、低級(jí)亞烷基-org、低級(jí)亞垸基-c02r°、低級(jí)亞烷基-c(0)n(rq)2、低級(jí)亞烷基-c(0)n(rq)n(rg)2、低級(jí)亞烷基-c(=nh)nh2、低級(jí)亞烷基-c(=noh)nh2、雜芳基、低級(jí)亞垸基-x-芳基或低級(jí)亞烷基-x-雜環(huán)基。其中，W中的低級(jí)亞烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)各自可被取代。23X:單鍵、-O曙、-C(O)-、-N(RO)-、-S(O)p-或"C(O)N(R0)-，其中，X中的*表示與低級(jí)亞垸基連接的鍵。m:0~3的整數(shù)。p:0~2的整數(shù)。R8:-H或低級(jí)垸基?；蛘撸琖及R8可以成為一體而形成低級(jí)亞烷基-N(R,-低級(jí)亞垸基、低級(jí)亞烷基-CH(R"-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞垸基-亞芳基-低級(jí)亞垸基或低級(jí)亞烷基-亞芳基-C(O)-。R9:各自可被取代的芳基及雜芳基。R10:-H、低級(jí)烷基或-C(0)R、R5:低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)烷基、鹵素、硝基、-ORQ、-O-鹵代低級(jí)烷基、-N(R°)2、-0-低級(jí)亞烷基-(:0211()或-0-低級(jí)亞垸基-芳基。其中，RS中的芳基可被取代。其中，！^為-N(R、(RS)的情況下，不包括(1)W為無(wú)取代的環(huán)戊基，W為無(wú)取代的2-噻吩基的化合物；(2)Ri為無(wú)取代的環(huán)己基，112為4-甲氧基苯基的化合物；(3)W為4-甲氧基苯基，112為4-甲氧基苯基的化合物；(4)Ri為(嗎啉-4-基)乙基，W為4-乙氧基苯基的化合物；并且，不包括2,3-雙(4-氯苯基)-^(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-(4-氯芐基)-2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-l-氧代-l,2,3，4-四氫異喹啉_4-甲酰胺、3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-環(huán)丙基-N-(2-呋喃基甲基)-l-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-環(huán)丙基-N-(2-甲氧基乙基)-l-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-{3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲?；鶀-1-氧代-3,4-二氫異喹啉-2(1印-基}丙酸乙酯、^[畫(huà)芐基_3_[3，5_雙(三氟甲基)苯基]-1_氧代-2-(四氫呋喃-2-基甲24基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2-(2-呋喃基甲基)-仏(2-甲氧基乙基)-1-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、及(4-氯苯基)[3-(4-氯苯基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-l-氧代-3，4-二氫異喹啉-2(1印-基]乙酸。下同]另外，本發(fā)明涉及以通式(I)所示的四氫異喹啉-l-酮衍生物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥、特別是BB2受體拮抗劑、腸易激綜合征治療劑或癌癥治療劑。另外，本發(fā)明還涉及式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽的應(yīng)用，用于制造BB2受體拮抗劑、腸易激綜合征治療劑或癌癥治療劑；以及一種腸易激綜合征或癌癥的治療方法，其中包括對(duì)患者給藥有效量的式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽。艮P，(l)一種醫(yī)藥組合物，包含通式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽和制藥學(xué)上容許的載體。(2)如(1)所述的醫(yī)藥組合物，其為BB2受體拮抗劑。(3)如(1)所述的醫(yī)藥組合物，其為腸易激綜合征治療劑。(4)如(1)所述的醫(yī)藥組合物，其為癌癥治療劑。(5)通式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽的應(yīng)用，用于制造BB2受體拮抗劑、腸易激綜合征治療劑或癌癥治療劑。(6)—種腸易激綜合征或癌癥的治療方法，其中，包括對(duì)患者給藥治療有效量的通式(I)所示的化合物或其鹽。發(fā)明效果本發(fā)明化合物對(duì)BB2受體具有優(yōu)良的拮抗作用，因此作為IBS治療劑有用。具體實(shí)施例方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步具體說(shuō)明如下。作為"低級(jí)垸基"，優(yōu)選直鏈或支鏈的、碳原子數(shù)1~6(以下，簡(jiǎn)稱(chēng)為Cl6)的院基，具體而言為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。更優(yōu)選cm垸基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基。作為"低級(jí)亞烷基"，優(yōu)選直鏈或支鏈的Cw亞烷基，具體而言為亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基、1,6-亞己基、1,2-亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞乙基、1,2-二甲基亞乙基、1,1,2,2-四甲基亞乙基等。優(yōu)選CM亞烷基，更優(yōu)選亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基。"卣素"表示F、Cl、Br、I。"鹵代低級(jí)烷基"是指由1個(gè)以上鹵素取代的Cw垸基。優(yōu)選由15個(gè)鹵素取代的低級(jí)垸基，更優(yōu)選三氟甲基。"鹵代低級(jí)亞烷基"是指由1個(gè)以上鹵素取代的Cw亞烷基。優(yōu)選由1~5個(gè)鹵素取代的低級(jí)亞垸基，更優(yōu)選二氟亞甲基、二氟亞乙基。"環(huán)烷基"是指C3.h)飽和環(huán)烴基，可以具有橋鍵。具體而言為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛垸基等。優(yōu)選C3.8環(huán)垸基，更優(yōu)選<:3_6環(huán)垸基，進(jìn)一步優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基。26"環(huán)烯基"為C^5環(huán)烯基，可以具有橋鍵，包括在雙鍵位置與苯環(huán)縮合的環(huán)基。具體而言為環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、l-四氫萘基、l-茚基、9-芴基等。優(yōu)選C5-H)環(huán)烯基，更優(yōu)選環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基。"芳基"是指C6.14的單環(huán)三環(huán)式環(huán)芳烴基，優(yōu)選苯基或萘基，更優(yōu)選苯基。"亞芳基"是指從芳基中除去任意的氫原子而得到的二價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選亞苯基，更優(yōu)選鄰亞苯基。"雜芳基"是指由選自下述i)和ii)的基團(tuán)構(gòu)成的環(huán)基i)含有1~4個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的5~6元單環(huán)雜芳基；ii)該單環(huán)雜芳基與選自由單環(huán)雜芳基及苯環(huán)構(gòu)成的組中的1個(gè)或2個(gè)環(huán)稠合而成的、含有1~5個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的雙環(huán)式810元雜環(huán)和三環(huán)式1114元雜環(huán)。作為環(huán)原子的S或N可被氧化而形成氧化物或二氧化物。作為"雜芳基"，優(yōu)選吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、嗨二唑基、噻唑基、噻二唑基、B引哚基、噴唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并瞎、唑基、苯并噻唑基、咔唑基，更優(yōu)選吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基。"雜環(huán)基"是指由選自下述i)和ii)的雜環(huán)構(gòu)成的環(huán)基i)含有1~4個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的38元(優(yōu)選57元)單環(huán)雜環(huán)；ii)該單環(huán)雜環(huán)與選自由單環(huán)雜環(huán)、苯環(huán)、C5-8環(huán)烷烴及C5-8環(huán)烯烴構(gòu)成的組中的l個(gè)或2個(gè)環(huán)稠合而成的、含有1~5個(gè)選自0、S及N的雜原子的雙環(huán)式8~14元(優(yōu)選9~11元)雜環(huán)及三環(huán)式11~20元(優(yōu)選12~15元)雜環(huán)。作為環(huán)原子的S或N可被氧化而形成氧化物或二氧化物，另外，也可27以進(jìn)行交聯(lián)。作為"雜環(huán)基"，優(yōu)選氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、環(huán)氧乙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、高嗎啉基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、硫代嗎啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、卩惡二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、苯并二氧戊環(huán)基、二氫苯并二嗯垸基、二氫苯并嗯嗪基、四氫萘啶基、咔唑基、奎寧基，更優(yōu)選吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基。"可被取代"表示"無(wú)取代"或"具有1~5個(gè)相同或不同的取代基"。"被取代"表示"具有1~5個(gè)相同或不同的取代基"。另外，具有多個(gè)取代基時(shí)，這些取代基可以相同或不同。作為R1中的可被取代的"低級(jí)亞烷基"中的取代基，優(yōu)選從G1組中選擇的基團(tuán)，更優(yōu)選-OH或苯基。G^且鹵素、-OR0、^(!^)(116)及芳基。其中，Gi組中的"芳基"可被選自由鹵素、低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)烷基、-OR0及-O-鹵代低級(jí)垸基構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代。作為R1中的各自可被取代的"環(huán)垸基"、"環(huán)烯基"及"雜環(huán)基"中的取代基，優(yōu)選從G2組中選擇的基團(tuán)，更優(yōu)選-ORG、-C02RG、-N(RG)2、-N(R°)C(0)RQ、-:^(11())(:(0)-低級(jí)亞烷基-0110)或-N(RG)S(0)2-低級(jí)烷基，進(jìn)一步優(yōu)選-OR0、-^11())(:(0)11()或->1(11())8(0)2-低級(jí)烷基。02組鹵素、低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-ORG、-OR"、-O-鹵代低級(jí)垸基、-N(R°)2、-^!1())-低級(jí)亞烷基-011()、^(1^)-低級(jí)亞垸基-C02R°、-N(R°)C(0)R°、-N(R0)C(O)OR°、-N(R°)C(0)-芳基、-N(RQ)C(0)-低級(jí)亞垸基-OR0、-N(RG)C(0)-低級(jí)亞垸基-N(R°)2、-N(R°)C(0)N(RQ)2、-N(R())C(=NRQ)-低級(jí)垸基、^(1^)8(0)2-低級(jí)院基、^(低級(jí)亞垸基-0仗())-8(0)2-低級(jí)垸基、-N(低級(jí)亞烷基-C02RG)-S(0)2-低級(jí)垸基、^(11())8(0)2-低級(jí)亞烷基-(:0211()、^(!^)8(0)2-低級(jí)亞垸基隱S(0)2-低級(jí)烷基、-:^(10)8(0)2-芳基、-N(R°)S(0)2N(R°)2、-S(0)2-低級(jí)垸基、-C02R°、-(:02-低級(jí)亞垸基-81(低級(jí)烷基)3、-C(0)N(R°)2、-C(0)N(RG)-低級(jí)亞垸基-OR0、-C(0)N(RG)-低級(jí)亞烷基-N(R0)2、-<:(0^(11())-低級(jí)亞垸基-(:0211()、-c(o)N(RVo-低級(jí)亞垸基-雜環(huán)基、雜環(huán)基、-C(O)R0、-C(O)-低級(jí)亞烷基-OR0、-(:(0)-低級(jí)亞垸基^(^°)2、-c(o)-雜環(huán)基及氧代基。其中，02組中的"芳基"及"雜環(huán)基"各自可被選自由鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)垸基、-ORQ、-O-鹵代低級(jí)烷基及氧代基構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代。作為W中的可被取代的"芳基"中的取代基，優(yōu)選從03組中選擇的基團(tuán)，更優(yōu)選-ORG或低級(jí)亞烷基-OR、GS組鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-ORQ、-O-鹵代低級(jí)垸基、低級(jí)亞烷基-ORG及-C02R0。作為W中的各自可被取代的"芳基"及"雜環(huán)基"中的取代基，優(yōu)選從G"且中選擇的基團(tuán)，更優(yōu)選鹵素、低級(jí)烷基或-OR更進(jìn)一步優(yōu)選鹵素。G"且鹵素、-CN、硝基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-OR°、-N(R0)2、29-C02RG、-C(0)N(RG)2、-OS(0)2-低級(jí)垸基及氧代基。,作為R7中的可被取代的"低級(jí)亞院基"中的取代基，優(yōu)選從G5組中選擇的基團(tuán)，更優(yōu)選鹵素。05組鹵素、-OR0、^(1^)2及芳基。其中，GS組中的"芳基"可被選自由鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-01^及-0-鹵代低級(jí)垸基構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代。作為W中的各自可被取代的"芳基"及"雜環(huán)基"中的取代基，優(yōu)選從Ge組中選擇的基團(tuán)，更優(yōu)選鹵素、-ORG、低級(jí)亞烷基-ORG、-C02R°、低級(jí)亞垸基-C02RG、-0-低級(jí)亞烷基-(:0211()或氧代基。06組鹵素、可被-ORG取代的低級(jí)垸基、可被-ORG取代的鹵代低級(jí)烷基、-OR0、-CN、-N(R°)2、-C02R°、-CCV低級(jí)亞垸基-芳基、-C(0)N(RG)2、低級(jí)亞烷基-OC(0)R^低級(jí)亞烷基-OC(O)芳基、低級(jí)亞垸基-C02P0、鹵代低級(jí)亞垸基-C02R0、低級(jí)亞垸基-CCV低級(jí)亞垸基-芳基、低級(jí)亞垸基-C(0)N(R0)2、鹵代低級(jí)亞烷基-C(0)N(R、-O-低級(jí)亞垸基-C02R0、-0-低級(jí)亞烷基-(:02-低級(jí)亞垸基-芳基、-O-低級(jí)亞烷基-C(0)N(RG)2、-0-鹵代低級(jí)亞垸基-C02RQ、-O-鹵代低級(jí)亞垸基-C(0)N(R°)2、-(3(0)1^(11())8(0)2-低級(jí)烷基、低級(jí)亞垸基-C(0)N(R"S(0)2-低級(jí)烷基、-8(0)2-低級(jí)垸基、-S(0)2N(R°)2、雜環(huán)基、-C(-NH)NH2、-C(-NH"NO-C(O)O-Cwo烷基、-C(=NOH)NH2、-C(0)N=C(N(R。)2)2、-N(R°)C(0)R°、-N(R°)C(0)-低級(jí)亞烷基-OR0、-N(R°)C(O)OR0、-N(I^)S(0)2-低級(jí)垸基、《(芳基)3及氧代基。其中，G^且中的"芳基"及"雜環(huán)基"各自可被選自由鹵素、低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)垸基、-ORQ、-O-鹵代低級(jí)垸基、氧代基及硫代基(^S)構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代。作為W中的可被取代的"芳基"及R"中的可被取代的"雜芳基"中的取代基，優(yōu)選選自由鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)垸基、-oro及-o-鹵代低級(jí)垸基構(gòu)成的組中的基團(tuán)。作為W中的各自可被取代的"芳基"及"雜芳基"中的取代基，優(yōu)選選自由卣素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-ORG及-0-鹵代低級(jí)垸基構(gòu)成的組中的基團(tuán)。作為rs中的各自可被取代的"芳基"中的取代基，優(yōu)選選自由鹵素、低級(jí)垸基、鹵代低級(jí)垸基、-01^及-0-鹵代低級(jí)烷基構(gòu)成的組中的基團(tuán)。本發(fā)明中優(yōu)選的實(shí)施方式如下所述。(a)作為R1，優(yōu)選-(可被取代的低級(jí)亞烷基)-OH或各自可被取代的環(huán)垸基、芳基或雜環(huán)基。更優(yōu)選(可被取代的低級(jí)亞垸基)-OH或各自可被取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯垸基或哌啶基。進(jìn)一步優(yōu)選(可被選自由可被鹵素、低級(jí)烷基或-ORQ取代的苯基及-OH構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的低級(jí)亞垸基)-OH或者被選自由-OR°、-N(RQ)2、-N(RQ)C(0)RG、-N(RO)C(O)-低級(jí)亞烷基-OR0、-N(Rq)S(0)2-低級(jí)垸基及雜環(huán)基構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的環(huán)烷基。更進(jìn)一步優(yōu)選(可被選自由可被鹵素、低級(jí)垸基或-ORG取代的苯基及-OH構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的低級(jí)亞烷基)-OH或者各自被選自由-OR0、-N(R°)2、響N(R,C(0)R0、-^11())(:(0)-低級(jí)亞垸基-011()、-^11())8(0)2-低級(jí)烷基及雜環(huán)基構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的環(huán)戊基或環(huán)己基。特別優(yōu)選被選自由-ORG、-N(R°)C(0)Rq及-N(R,S(0)2-低級(jí)垸基構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的環(huán)己基。(b)作為R2，優(yōu)選可被取代的芳基，更優(yōu)選可被鹵素、低級(jí)垸基或-ORG取代的苯基，更進(jìn)一步優(yōu)選被鹵素取代的苯基。(c)作為R3，優(yōu)選-H。31(d)作為R4，優(yōu)選-N(R、低級(jí)亞烷基-(各自可被取代的芳基或雜芳基)或者-N(R"-0-低級(jí)亞垸基-(各自可被取代的芳基或雜芳基)。更優(yōu)選-NH-低級(jí)亞烷基-(各自可被取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)或者-NH-O-低級(jí)亞烷基-(各自可被取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)。進(jìn)一步優(yōu)選-NH-低級(jí)亞烷基-(各自可被選自由鹵素、-OR0、低級(jí)亞烷基-ORG、-C02R°、低級(jí)亞垸基-C02R0及-0-低級(jí)亞垸基-C02RG構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)或者-NH-O-低級(jí)亞垸基-(各自可被選自由卣素、-OR0、低級(jí)亞烷基-OR0、-C02R°、低級(jí)亞烷基-C02R0及-O-低級(jí)亞烷基-C02RG構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的苯基、吡啶基、N-氧化吡啶基、噻吩基或噻唑基)。更進(jìn)一步優(yōu)選-NH-低級(jí)亞烷基-(可被選自由鹵素、-OR0、低級(jí)亞烷基-OR0、-C02R°、低級(jí)亞烷基-C02RG及-0-低級(jí)亞烷基-CO2R0構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的苯基)或者-NH-O-低級(jí)亞烷基-(可被選自由鹵素、-ORG、低級(jí)亞烷基-ORG、-C02RQ、低級(jí)亞垸基-C02RG及-0-低級(jí)亞烷基-C02l^構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的苯基)。(e)作為R5，優(yōu)選鹵素或-OR、(f)作為m，優(yōu)選0或1，更優(yōu)選0。作為另一優(yōu)選方式，優(yōu)選由上述(a)(f)所述的各優(yōu)選基團(tuán)的組合構(gòu)成的化合物。另外，通式(I)所示的本發(fā)明化合物的另一優(yōu)選方式如下所述。(1)通式(I)所示的化合物，其中，W為-H。(2)如(1)所示的化合物，其中，W為可被鹵素、低級(jí)烷基或-OR0取代的苯基。(3)如(2)所示的化合物，其中，J^為-N(R,-低級(jí)亞垸基-(各自可被取代的勞基或雜芳基)或者-N(R"-0-低級(jí)亞烷基-(各自可被取代的芳基或雜芳基)。(4)如(3)所示的化合物，其中，R1為(可被選自由可被鹵素、低級(jí)烷基或-ORG取代的苯基及-OH構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的低級(jí)亞烷32基)-OH，或者被選自由-OR0、-N(R°)2、-N(R°)C(0)R°、^(1^)-低級(jí)亞烷基-OR。、^(1^)8(0)2-低級(jí)烷基及雜環(huán)基構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的環(huán)院基。(5)通式(I)所示的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽，其選自由(311,411)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(18,28)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基》-N-[(l-氧化吡啶-2-基)甲氧基]-l-氧代-l，2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-U(U(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2，3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸、(4-([(([(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2，3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯基)乙酸、(3-([(([(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基-2-KlS，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2，3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸、(3-[2-(([(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}(二氟)乙酸、(3R，4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-N-(2-(3-[(甲基磺?；?氨基甲?；鵠苯基〉乙基)-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉_4_甲酰胺、(4-[2-(([(3R，4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基〗環(huán)己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}乙酸、及4-(3-([(([(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺?；?氨基〗環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)丁酸構(gòu)成的組。另外，本說(shuō)明書(shū)中，"腸易激綜合征"(以下稱(chēng)為IBS)包含腹瀉型IBS、便秘型IBS、交替型IBS。本發(fā)明的治療劑的適應(yīng)癥優(yōu)選為腹瀉型IBS或交替型IBS，特別優(yōu)選為腹瀉型IBS。本發(fā)明的化合物，根據(jù)取代基種類(lèi)的不同，有時(shí)存在其它的互變異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。本說(shuō)明書(shū)中，有時(shí)僅以這些異構(gòu)體的一種形式來(lái)記載，但本發(fā)明包含這些異構(gòu)體，也包含異構(gòu)體分離得到的物質(zhì)或混合物。另外，化合物(I)有時(shí)具有手性碳原子或軸手性，因而可能存在由此產(chǎn)生的(R)構(gòu)型、(S)構(gòu)型等光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包含所有這些光學(xué)異構(gòu)體的混合物或分離得到的物質(zhì)。另外，本發(fā)明還包含化合物(I)的藥理學(xué)上容許的前藥。藥理學(xué)上容許的前藥是指通過(guò)添加溶劑分解或在生理學(xué)條件下具有能夠轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的氨基、OH、C02H等的基團(tuán)的化合物。作為形成前藥的基團(tuán)，可以列舉例如Prog.Med.、第5巻、2157-2161頁(yè)(1985)和"醫(yī)藥品的開(kāi)發(fā)"(廣川書(shū)店、1990年)第7巻、分子設(shè)計(jì)163-198頁(yè)所述的基團(tuán)。另外，本發(fā)明化合物，根據(jù)取代基種類(lèi)的不同，有時(shí)也形成酸加成鹽或與堿形成鹽，所述鹽只要是制藥學(xué)上容許的鹽，則均包含在本發(fā)明中。具體可以列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸形成的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無(wú)機(jī)堿、甲胺、乙胺、乙醇胺、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸等有機(jī)堿形成的鹽或銨鹽等。另外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上容許的鹽的各種34水合物、溶劑化物和多晶形物質(zhì)。另外，本發(fā)明還包括用各種放射性或非放射性同位素標(biāo)記的化合物。(制造方法)本發(fā)明化合物及其制藥學(xué)上容許的鹽可以利用基于其基本骨架或取代基種類(lèi)的特征，應(yīng)用各種公知的合成法來(lái)制造。此時(shí)，根據(jù)官能團(tuán)的種類(lèi)，在原料至中間體的階段，將該官能團(tuán)替換為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基(能夠容易地轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán))，有時(shí)在制造技術(shù)上有效。作為此類(lèi)官能團(tuán)，例如有氨基、羥基、羧基等，作為它們的保護(hù)基，可以列舉例如格林(Greene)和伍茲(Wuts)著、"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)(第3版、1999年)"中記載的保護(hù)基等，根據(jù)反應(yīng)條件對(duì)它們進(jìn)行適當(dāng)選擇使用即可。這種方法中，通過(guò)在引入該保護(hù)基進(jìn)行反應(yīng)后、根據(jù)需要除去保護(hù)基，能夠得到所需的化合物。另外，化合物(I)的前藥可以通過(guò)與上述保護(hù)基同樣在原料至中間體的階段引入特定的基團(tuán)、或使用得到的化合物(I)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制造。反應(yīng)可以通過(guò)應(yīng)用通常的酯化、酰胺化、脫水等本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)進(jìn)行。以下，對(duì)本發(fā)明化合物的代表性的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。各制法也可以參照該說(shuō)明所附的參考文獻(xiàn)來(lái)進(jìn)行。另外，本發(fā)明的制造方法不限于以下所示的例子。(制法1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>本制法是將羧酸化合物(1)與胺化合物(2)酰胺化而得到本發(fā)明化合物(I)的方法。反應(yīng)通過(guò)使用等量或其中一者過(guò)量的羧酸化合物(l)和胺化合物(2)，在縮合劑存在下、在反應(yīng)惰性溶劑中、在冷卻下至加熱下、優(yōu)選-20"~60匸下、通常攪拌O.l小時(shí)5天來(lái)進(jìn)行。在此，作為溶劑沒(méi)有特別限制，可以列舉例如苯、甲苯或二甲苯等芳烴類(lèi)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等鹵代烴類(lèi)、乙醚、四氫呋喃(THF)、二嗯烷、二甲氧基乙烷等醚類(lèi)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水、或者它們的混合物。作為縮合劑，可以列舉1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(WSC)、二環(huán)己基碳二亞胺、l，l，-羰基二咪唑(CDI)、疊氮磷酸二苯酯、磷酰氯等，但并不限定于這些。有時(shí)優(yōu)選在反應(yīng)中使用添加劑(例如l-羥基苯并三唑(HOBt)等)。在三乙胺、N,N-二異丙乙胺、吡啶或N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)等有機(jī)堿、或碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿存在下反應(yīng)，有時(shí)在使反應(yīng)順利進(jìn)行方面有利。另外，也可以使用將羧酸化合物(l)轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)性衍生物后使其與胺化合物(2)反應(yīng)的方法。在此，作為羧酸的反應(yīng)性衍生物，可以列舉與磷酰氯、亞硫酰氯等鹵化劑反應(yīng)而得到的酰鹵、與氯甲酸異丁酯等反應(yīng)而得到的混合酸酐、與1-羥基苯并三唑等縮合而得到的活性酯等。這些反應(yīng)性衍生物與胺化合物(2)的反應(yīng)可以在鹵代烴類(lèi)、芳烴類(lèi)、醚類(lèi)等反應(yīng)惰性溶劑中，在冷卻下至加熱下、優(yōu)選-2(TC6(TC下進(jìn)行。制法2:其它制法另外，式(I)所示的幾種化合物也可以由上述得到的本發(fā)明化合物通過(guò)將公知的酰胺化、水解、N-氧化、還原性氨基化、磺?；?、氧化、還原、N-垸基化、O-垸基化等本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？刹捎玫牟襟E任意組合來(lái)制造。例如，可以通過(guò)應(yīng)用如下反應(yīng)、后述的實(shí)施例中記載的方法、對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的方法、或這些方法的變形方法來(lái)制造。2-1:酰胺化通過(guò)將羧酸化合物和胺化合物酰胺化，能夠得到酰胺化合物。酰胺化可以通過(guò)與制法1同樣的方法進(jìn)行。2-2:水解通過(guò)將具有酯基的化合物水解，能夠制造具有羧基的化合物。反應(yīng)可以在芳烴類(lèi)、醚類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、醇類(lèi)、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等溶劑中，在硫酸、鹽酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)酸、甲酸、乙酸等有機(jī)酸等酸存在下、或氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氨等堿存在下，在冷卻下加熱下進(jìn)行。2-3:N-氧化通過(guò)將吡啶等具有氮原子的雜環(huán)的氮原子用各種氧化劑進(jìn)行氧化，能夠制造N-氧化化合物。反應(yīng)可以使用等量或過(guò)量的間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸、過(guò)氧化氫水溶液等作為氧化劑，在鹵代烴類(lèi)、乙酸、水等溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下進(jìn)行。2-4:還原性氨基化通過(guò)對(duì)由伯或仲胺化合物和羰基化合物制備的亞胺化合物進(jìn)行還原，能夠?qū)坊衔锿榛?。反?yīng)可以使用等量或其中一者過(guò)量的胺化合物和羰基化合物，在還原劑的存在下，在鹵代烴類(lèi)、醇類(lèi)、醚類(lèi)等溶劑中進(jìn)行。作為還原劑，可以使用氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。有37時(shí)優(yōu)選在乙酸、鹽酸、異丙醇鈦(IV)絡(luò)合物等酸存在下進(jìn)行反應(yīng)。2-5:磺?；ㄟ^(guò)將胺化合物磺?；?，能夠得到磺酰胺化合物。反應(yīng)例如可以使用等量或其中一者過(guò)量的胺化合物和磺酰鹵化物，在芳烴類(lèi)、醚類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、吡啶等溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下進(jìn)行。在三乙胺、N,N-二異丙乙胺、吡啶等有機(jī)堿、或碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿存在下反應(yīng)，有時(shí)在使反應(yīng)順利進(jìn)行方面有利。(原料化合物的制法)本發(fā)明化合物的制造中使用的原料可以通過(guò)應(yīng)用例如下述的方法、后述的制造例中記載的方法、公知的方法、對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的方法、或這些方法的變形方法來(lái)制造。(原料合成1)第二步驟第一步驟通過(guò)使化合物(3)與化合物(4)反應(yīng)，能夠得到化合物(5)。反應(yīng)可以使用等量或其中一者過(guò)量的化合物(3)和化合物(4)，在醚O第一步驟38類(lèi)、卣代烴類(lèi)、芳烴類(lèi)等溶劑中，在室溫下或加熱下進(jìn)行。第二步驟W為-H的情況下，通過(guò)使化合物(5)異構(gòu)化，能夠得到3,4位的取代基為反式的化合物(6)。反應(yīng)可以通過(guò)在鹵代烴類(lèi)、醇類(lèi)、水等溶劑中，在室溫下或加熱下，用氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿處理化合物(5)來(lái)進(jìn)行。(原料合成2)義，￡(7)(3)通過(guò)使化合物(7)和化合物(8)脫水縮合，能夠得到化合物(3)。反應(yīng)可以使用等量或其中一者過(guò)量的化合物(7)和化合物(8)，在鹵代烴類(lèi)、芳烴類(lèi)等溶劑中，在室溫下或加熱下進(jìn)行。使用無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、分子篩等脫水劑，有時(shí)在使反應(yīng)順利進(jìn)行方面有利。(原料合成3)(11)第一步驟:39通過(guò)使化合物(9)與亞硝酸酯反應(yīng)，能夠得到化合物(IO)。反應(yīng)可以在亞硝酸乙酯、亞硝酸丁酯、亞硝酸異戊酯等亞硝酸酯存在下，在醚類(lèi)、鹵代烴類(lèi)、醇類(lèi)等溶劑中，在冷卻下、室溫下或加熱下進(jìn)行。根據(jù)化合物的不同，在乙酸、鹽酸等酸、或甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，有時(shí)在使反應(yīng)順利進(jìn)行方面有利。第二步驟通過(guò)使化合物(10)重排后進(jìn)行水解，能夠得到化合物(ll)。重排反應(yīng)可以通過(guò)將化合物(10)在冷卻下用亞硫酰氯等處理來(lái)進(jìn)行。水解反應(yīng)可以使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿，在醇類(lèi)、水等溶劑中，在室溫下或加熱下進(jìn)行。第三步驟通過(guò)將化合物(ll)脫水，能夠得到化合物(4)。脫水反應(yīng)可以使用乙酰氯等作為脫水劑，在室溫下或加熱下進(jìn)行。本發(fā)明化合物可以以游離化合物、其制藥學(xué)上容許的鹽、水合物、溶劑化物或多晶形物質(zhì)的形式分離、純化。本發(fā)明化合物(I)的制藥學(xué)上容許的鹽也可以通過(guò)進(jìn)行常規(guī)的成鹽反應(yīng)來(lái)制造。分離、純化可以應(yīng)用萃取、分級(jí)結(jié)晶、各種分級(jí)層析法等通常的化學(xué)操作來(lái)進(jìn)行。各種異構(gòu)體可以通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)脑匣衔?、或者利用異?gòu)體間的理化性質(zhì)的差異進(jìn)行分離。例如，光學(xué)異構(gòu)體可以通過(guò)通常的光學(xué)拆40分法(例如，與光學(xué)活性堿或酸形成非對(duì)映體鹽的分級(jí)結(jié)晶法或使用手性柱等的層析法等)而得到立體化學(xué)純的異構(gòu)體。另外，也可以利用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性原料化合物來(lái)制造。本發(fā)明化合物的藥理活性通過(guò)以下的試驗(yàn)確認(rèn)。試驗(yàn)例1:BB2受體拮抗活性BB2受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)使用由人前列腺癌來(lái)源的PC-3細(xì)胞制備的膜標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行。將PC-3細(xì)胞用含有5%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基培養(yǎng)后，通過(guò)以下的方法制備膜標(biāo)準(zhǔn)品。在經(jīng)胰蛋白酶處理而脫落的細(xì)胞中加入50mMTris-鹽酸緩沖液(pH7.4、含有0.2mg/ml胰蛋白酶抑制劑及0.2mg/ml芐脒)，用POLYTRON高速勻漿機(jī)勻漿化。細(xì)胞懸浮液以1500rpm離心10分鐘進(jìn)行分離，得到的上清以37000rpm超速離心1小時(shí)。沉淀用上述緩沖液以0.4mg蛋白/ml的濃度懸浮，在-8(TC保存。通過(guò)以下的方法實(shí)施BB2受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)，計(jì)算被測(cè)化合物的受體拮抗活性。在96孔測(cè)定板中加入膜標(biāo)準(zhǔn)品50fal、測(cè)定緩沖液(含有20mMHEPES-HBSS、0.1%牛血清白蛋白及0.1mg/ml桿菌肽、pH7.4)50fi1、^1[Tyr"蛙皮素(0.075nM)及溶解在二甲基亞砜中的被測(cè)化合物2^1，在室溫下孵育2小時(shí)。非特異性結(jié)合使用lpM的蛙皮素進(jìn)行測(cè)定。孵育結(jié)束后，在預(yù)先于0.5%聚乙烯亞胺中浸漬過(guò)的WHATMANGF/B過(guò)濾器上過(guò)濾反應(yīng)液。過(guò)濾器上的放射能活性使用微板閃爍計(jì)數(shù)儀(TopCount、珀金埃爾默公司)測(cè)定。代表性的實(shí)施例化合物的50%結(jié)合抑制濃度如表12所示。另外，Ex表示實(shí)施例化合物編號(hào)。41表12<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>試驗(yàn)例2:束縛應(yīng)激排便模型本試驗(yàn)中的被測(cè)化合物溶解于含有20%丙二醇+20%吐溫(Tween)80的注射用水或0.5%MC(甲基纖維素)水溶液中使用。對(duì)非絕食狀態(tài)下的雄性Wistar系大鼠經(jīng)口給藥被測(cè)化合物15分鐘后，將動(dòng)物裝入束縛應(yīng)激籠(商品名KN-468、夏目制作所)內(nèi)。測(cè)定從束縛開(kāi)始時(shí)至1小時(shí)后排便的個(gè)數(shù)。將正常組裝入單籠中，同樣測(cè)定1小時(shí)內(nèi)排便的個(gè)數(shù)。經(jīng)口給藥lmg/kg代表性實(shí)施例化合物時(shí)的抑制率(％)如表13所示。結(jié)果確認(rèn)，本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)良的排便癥狀改善作用。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>由上述各試驗(yàn)的結(jié)果確認(rèn)，本發(fā)明化合物具有BB2受體抑制作用。由此可知，作為BB2受體參與的疾病、特別是IBS、癌癥、功能性消化不良、糖尿病胃癱、返流性食管炎、消化性潰瘍等疾病的治療劑有用。含有一種或兩種以上本發(fā)明化合物(I)或其鹽作為有效成分的制劑，可以使用本領(lǐng)域中通常使用的藥劑用載體、賦形劑等，通過(guò)通常使用的方法來(lái)制備。給藥可以是通過(guò)片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等經(jīng)口給藥、或者通過(guò)關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等的注射劑、栓劑、滴眼劑、眼用軟膏、經(jīng)皮給藥溶液劑、軟膏劑、經(jīng)皮給藥貼劑、經(jīng)粘膜給藥溶液劑、經(jīng)粘膜給藥貼劑、吸入劑等非經(jīng)口給藥中的任何一種形式。本發(fā)明的用于經(jīng)口給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。這種固體組合物中，可以將一種或兩種以上的有效成分與至少一種惰性賦形劑例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯垸酮和/或偏硅酸鋁鎂等混合。組合物可以根據(jù)常規(guī)方法含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑、羧甲基淀粉鈉等崩解劑、穩(wěn)定劑、增溶劑。片劑或丸劑根據(jù)需要可以由糖衣或者胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜包覆。用于經(jīng)口給藥的液體組合物，包括藥劑上容許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有通常使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。除惰性稀釋劑以外，該液體組合物還可以含有增溶劑、潤(rùn)濕劑、懸浮劑等助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑。用于非經(jīng)口給藥的注射劑，包括無(wú)菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如包括注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水溶性溶劑，例如有丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類(lèi)或聚山梨糖醇酯(Polysorbate)80(日本藥典名)等。這種組合物中，還可以含有等張劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑或增溶劑。這些物質(zhì)可以通過(guò)例如經(jīng)濾菌過(guò)濾器過(guò)濾、配合殺菌劑或照射進(jìn)行無(wú)菌化。另外，也可以將這些物質(zhì)制成無(wú)菌的固體組合物，在使用前溶解或懸浮于無(wú)菌水或無(wú)菌的注射用溶劑中來(lái)使用。作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、巴布劑、噴霧劑、洗劑、滴眼劑、眼用軟膏等。含有通常使用的軟膏基劑、洗劑基劑、水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳劑等。例如，作為軟膏或洗劑基劑，可以列舉聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、純化蜂蠟、聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鯨蠟醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。吸入劑和滴鼻劑等經(jīng)粘膜給藥劑可以使用固體、液體或半固體狀的物質(zhì)，按照現(xiàn)有公知的方法制造。例如，可以適當(dāng)添加公知的賦形劑、以及pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑和增稠劑等。給藥可以使用適當(dāng)?shù)挠糜谖牖虼邓偷难b置。例如，可以使用定44量吸入給藥裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨(dú)或以配方混合物粉末的形式給藥，或者與醫(yī)藥上可容許的載體組合以溶液或懸浮液的形式給藥。干燥粉末吸入器等可以是用于單次或多次給藥的吸入器，能夠利用干燥粉末或含有粉末的膠囊?；蛘撸梢允鞘褂眠m當(dāng)推動(dòng)劑如氯氟烴、氫氟烴或二氧化碳等優(yōu)選氣體的加壓氣溶膠噴霧等形式。通常，經(jīng)口給藥的情況下，每天的給藥量以單位體重計(jì)為約0.001mg/kg約100mg/kg、優(yōu)選約0.1mg/kg~約30mg/kg、進(jìn)一步優(yōu)選0.1mg/kg10mg/kg是適當(dāng)?shù)?，將其一次或者分二至四次給藥。靜脈內(nèi)給藥的情況下，每天的給藥量以單位體重計(jì)為約0.0001mg/kg約10mg/kg是適當(dāng)?shù)?，一天一次或分多次給藥。另外，經(jīng)粘膜給藥劑按照單位體重約0.001mg/kg~約100mg/kg、一天一次或分多次給藥。給藥量考慮癥狀、年齡、性別等根據(jù)各自的情況適當(dāng)確定。本發(fā)明化合物可以與前述的認(rèn)為本發(fā)明化合物有效的疾病的各種治療或預(yù)防劑組合使用。該組合使用可以同時(shí)給藥，或者連續(xù)地或間隔所希望的時(shí)間間隔各自給藥。同時(shí)給藥制劑可以是配合劑，也可以各自制劑化。實(shí)施例以下，根據(jù)實(shí)施例更具體地說(shuō)明本發(fā)明化合物(I)的制法。本發(fā)明化合物不限于下述實(shí)施例中所述的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所示。另外，實(shí)施例、制造例及后述表中使用以下的縮寫(xiě)。PEx:制造例、Ex:實(shí)施例、No:化合物編號(hào)、Data:理化數(shù)據(jù)(EI+:EI-MS(陽(yáng)離子)中的m/z值(無(wú)特別說(shuō)明則為(M)+)、FAB+:FAB-MS(陽(yáng)離子)中的m/z值(無(wú)特別說(shuō)明則為(M+H)+)、FAB-:FAB-MS(陰離子)中的m/z值(無(wú)特別說(shuō)明則為(M-H)-)、ESI+:ESI-MS(陽(yáng)離子)中的m/z值(無(wú)特別說(shuō)明則為(M+H)+)、ESI-:ESI-MS(陰離子)中的m/z值(無(wú)特別說(shuō)明則為(M-H)-)、CI+:CI-MS(陽(yáng)離子)中的m/z值(無(wú)特別說(shuō)明則為(M+H)+)、APCI+:APCI-MS(陽(yáng)離子)中的m/z值(無(wú)特別說(shuō)明則為(M+H)+)、APCI-:APCI-MS(陰離子)中的m/z值(無(wú)特別說(shuō)明則為(M+H)+)、NMR1:DMSO-d6中的'H-NMR中的S(ppm)中的特征性峰的5(ppm))、Structure:結(jié)構(gòu)式(結(jié)構(gòu)式中記載有HC1、HBr、fum、TFA時(shí)，表示該化合物分別為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽、三氟乙酸鹽。鹽成分前有數(shù)字時(shí)，該數(shù)字表示化合物與鹽成分的摩爾比。例如，記載為2HC1時(shí)，表示該化合物為二鹽酸鹽。另外，結(jié)構(gòu)式中記載有H20時(shí)，表示該化合物各自為水合物)、Syn:制造方法(數(shù)字表示與具有該編號(hào)作為實(shí)施例編號(hào)的化合物同樣地使用對(duì)應(yīng)的原料進(jìn)行制造。數(shù)字前有P時(shí)，表示與具有該編號(hào)作為制造例編號(hào)的化合物同樣地使用對(duì)應(yīng)的原料進(jìn)行制造。數(shù)字為多個(gè)時(shí)，表示從前面的數(shù)字開(kāi)始依次使用對(duì)應(yīng)的原料同樣地進(jìn)行制造)。Note:備注(racemicmixture(外消旋混合物)表示外消旋混合物，diastereomixture(非對(duì)映體混合物)表示非對(duì)映體混合物，chiralcompound(手性化合物)表示立體結(jié)構(gòu)部分不明確的手性化合物。另夕卜，lesspolar(極性較低)及morepolar(極性較高)分別表示在薄層色譜中與對(duì)應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體相比極性低的產(chǎn)物和極性高的產(chǎn)物。另外，3,4-trans、l',2，-cis等表示取代基的相對(duì)配置。其中，不帶"'"的數(shù)字表示四氫異喹啉-l-酮環(huán)中的取代位置，帶"'"的數(shù)字表示四氫異喹啉-l-酮環(huán)的2位的取代基中的取代位置。例如，3,4-trans表示四氫異喹啉-l-酮環(huán)的3位和4位的取代基為反式)、Boc:叔丁氧羰基、DBU:1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]i"^—碳-7-烯。另外，表示雙鍵為順式或反式、或者它們的混合物。制造例1(TC下將5-(芐氧基)-lH-茚-l,2(3H)-二酮-2-肟10g添加到亞硫酰氯20ml中，并在該條件下攪拌20分鐘。升溫至室溫后，減壓蒸餾除去亞46硫酰氯。在殘?jiān)刑砑?0%氫氧化鉀水溶液20ml，加熱回流一夜。冷卻至室溫后，加入濃鹽酸進(jìn)行中和，過(guò)濾分離析出的固體，以褐色粉末形式得到4-(芐氧基)-2-(羧基甲基)苯甲酸9.9g。制造例2冰冷卻下在[3-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]丙二酸二乙酯2.01g、氯化鈣2.89g和乙醇50ml的混合物中加入硼氫化鈉2.47g，在該溫度下攪拌2小時(shí)，并在室溫下攪拌4小時(shí)。室溫下向反應(yīng)液中加入水10ml，攪拌30分鐘。用硅藻土過(guò)濾除去不溶物，減壓濃縮濾液，以無(wú)色油狀物形式得到2-[3-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]丙院-l,3-二醇0.76g。制造例3將2-[3-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]丙烷-l,3-二基二乙酸酯1.83g和83%乙酸水溶液60ml的混合物在5(TC下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，以無(wú)色油狀物形式得到2-(3-甲酰基苯基)丙垸-l,3-二基二乙酸酯1.59g。制造例4在(6-甲基吡啶-3-基)甲醇958mg、三乙胺1.3ml及DMAP95mg的二氯甲垸40ml溶液中滴加苯甲酰氯1.08ml，室溫下進(jìn)行攪拌。在反應(yīng)液中加水，用氯仿進(jìn)行萃取操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，得到(6-甲基吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯1767mg。制造例5冰冷卻下在(6-甲基吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯1767mg的氯仿26.5ml溶液中添加間氯過(guò)苯甲酸2440mg，攪拌1小時(shí)。添加碳酸鉀水溶液并進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到(6-甲基-l-氧化吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯1891mg。制造例647在(6_甲基_1_氧化吡啶_3-基)甲基苯甲酸酯1891mg的DMF38ml溶液中添加三氟乙酸酐llml，室溫下攪拌一夜。減壓蒸餾除去三氟乙酸酐后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到[6-(羥基甲基)P比啶-3-基]甲基苯甲酸酯3.675g。制造例7在吡嗪-2,5-二基雙(亞甲基)二乙酸酯858mg的甲醇8.6ml溶液中加入沸石600mg，加熱回流4天。過(guò)濾除去沸石后濃縮，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到[5-(羥基甲基)吡嗪-2-基]甲基乙酸酯209mg。制造例8在6-(羥基甲基)煙酰胺313mg、三苯基膦540mg、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺503mg及THF4.7ml的混合物中滴加偶氮二甲酸二異丙酯0.53ml，并攪拌一夜。使?jié)饪s后產(chǎn)生的固體懸浮在水中后，加入乙酸乙酯。攪拌30分鐘后過(guò)濾分離，得到6-《[(l,3-二氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧]甲基}煙酰胺292mg。制造例9在6-{[(1,3-二氧代-1,3-二氫-211-異吲哚-2-基)氧]甲基}煙酰胺292mg的甲醇4.4ml懸浮液中添加40%甲胺/甲醇溶液0.2ml，室溫卞攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，加入乙酸乙酯，過(guò)濾除去析出的結(jié)晶后，減壓濃縮，得到6-[(氨基氧)甲基]煙酰胺146mg。制造例10在6-氯煙酸3.0g和THFlllml的混合物中加入叔丁醇鉀6.4g，加熱回流一天。將反應(yīng)液注入水中，用檸檬酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到6-叔丁氧基煙酸2.16g。48制造例11在6-叔丁氧基煙酸2163mg和丙酮32ml的混合液中加入碳酸鉀2297mg及碘甲烷0.97ml，在35。C攪拌一夜。加入乙酸乙酯和水進(jìn)行分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到6-叔丁氧基煙酸甲酯1.191g。制造例12在6-叔丁氧基煙酸甲酯1191mg和乙醇35.7ml的混合液中緩慢加入硼氫化鈉2153mg，并在5(TC攪拌18小時(shí)。添加甲醇后，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取操作。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到(6-叔丁氧基吡啶-3-基)甲醇0.949g。制造例13按照制造例8使(6-叔丁氧基吡啶-3-基)甲醇和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)后，按照制造例9脫去鄰苯二甲酰亞胺，由此制得5-[(氨基氧)甲基]-2-叔丁氧基吡啶1020mg。冰冷卻下向其與乙酸乙酯20ml的混合液中加入濃鹽酸1.3ml，攪拌30分鐘。過(guò)濾除去生成的固體后，在濾液中進(jìn)一步加入濃鹽酸，過(guò)濾分離析出的固體，以無(wú)色固體形式得到5-[(氨基氧)甲基]吡啶-2(lH)-酮鹽酸鹽351mg。制造例14在l-(氯甲基)-4-(甲基磺?；?苯659mg和DMSO10ml的混合物中加入N-羥基鄰苯二甲酰亞胺525mg和碳酸鉀445mg，50。C下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，添加水，過(guò)濾分離析出的結(jié)晶，以白色固體形式得到2-U4-(甲基磺?；?芐基]氧)-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮685mg。制造例15冰冷卻下向[4-(羥基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.08g和三乙胺4.6ml的二氯甲烷30ml溶液中添加甲磺酰氯1.98ml，冰冷卻下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑。在所得殘?jiān)腄MF40ml溶液中加入疊氮化鈉4.26g，6(TC下攪拌15小時(shí)。自然冷卻后，將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水及飽和食鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯-己烷)純化，以淡黃色油狀物形式得到[3-(疊氮甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.16g。制造例16冰冷卻下在5-甲?；绶?3-羧酸甲酯5.00g禾nTHF50ml的混合液中加入硼氫化鈉0.67g。向該反應(yīng)液中滴加甲醇5ml，冰冷卻下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中添加1M鹽酸后，用乙酸乙酯萃取，并用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，以淺黃色油狀物形式得到5-(羥基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯4.86g。制造例17冰冷卻下在5-(羥基甲基)噻吩-3-羧酸甲酯4.86g和二氯甲垸50ml的混合液中加入亞硫酰氯4.12ml，室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮，添加乙酸乙酯后，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，以淺黃色油狀物形式得到5-(氯甲基)噻吩-3-羧酸甲酯4.卯g。制造例18在氬氣氛中、0。C下向二叔丁基酰亞胺基二碳酸酯3.69g的DMF54ml溶液中加入叔丁醇鉀1.91g，室溫下攪拌1小時(shí)。緩慢加入5-(氯甲基)噻吩-3-羧酸甲酯2.7g的DMF8.1ml溶液，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入水及乙酸乙酯，進(jìn)行萃取操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，得到5-{[雙(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}噻吩-3-羧酸甲酯4.394g。50制造例19在二氟(3-甲基苯基)乙酸乙酯400mg及四氯化碳10ml的混合液中加入N-溴代琥珀酰亞胺349mg及2，2，-偶氮二異丁腈15mg，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，過(guò)濾分離不溶物，并濃縮濾液。在殘?jiān)屑尤爰和?，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗漆，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己垸-乙酸乙酯)純化，以無(wú)色油狀物形式得到[3-(溴甲基)苯基](二氟)乙酸乙酯458mg。制造例20在2-甲基-2-(3-甲基苯基)丙酸乙酯2.89g與四氯化碳90ml的混合液中加入N-溴代琥珀酰亞胺4.98g及2,2，-偶氮二異丁腈115mg，80°C下攪拌2小時(shí)后，進(jìn)一步加入N-溴代琥珀酰亞胺4.98g及2,2'-偶氮二異丁腈115mg，80。C下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，過(guò)濾除去不溶物，并蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤爰和楹螅蔑柡吞妓釟溻c水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，得到淺黃色油狀物6.0g。將所得的油狀物溶解在THF30ml中后，冰冷卻下加入亞磷酸二乙酯21.7ml及二異丙基乙胺29.3ml，室溫下攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用己烷萃取。有機(jī)層用1M鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己垸-乙酸乙酯)純化，以淺黃色油狀物形式得到2-[3-(二溴甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯2.95g。制造例21在2-[3-(二溴甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯2.95g和乙酸30ml的混合液中加入乙酸鉀4.77g，IO(TC下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，加入6M鹽酸10ml，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中，用己烷萃取，有機(jī)層用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，以無(wú)色油狀物形式得到2-(3-甲?；交?-2-甲基丙酸乙51酯l,74g。制造例22在哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯1.00g和吡啶20ml的混合液中加入甲磺酰氯0.77ml，室溫下攪拌18小時(shí)。減壓蒸餾除去吡啶后，添加乙酸乙酯，用5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，所得固體用乙醚洗滌，以白色固體形式得到[l-(甲基磺?；?哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯L19g。制造例23在[3-(氰基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯lg的THF20ml-甲醇10ml溶液中滴加氯化鈷1.31g和水20ml的懸浮液后，在室溫下一點(diǎn)一點(diǎn)地加入硼氫化鈉459mg。室溫下攪拌IO分鐘后，用硅藻土過(guò)濾除去不溶物，并用甲醇洗滌后，進(jìn)行濃縮。得到的殘?jiān)寐确螺腿?，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇-飽和氨水)純化，以淺黃色油狀物形式得到[3-(2-氨基乙基)苯氧基]乙酸叔丁酯632mg。制造例24在[3-(疊氮甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.16g和THF50ml的混合液中加入三苯基膦6.17g及水1.04ml，室溫下攪拌4天。蒸餾除去溶劑，加入異丙醚。過(guò)濾除去析出的固體，再次蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇-飽和氨水)純化，以淺黃色油狀物形式得到[3-(氨基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯4.10g。制造例25在(lRS,2SR)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸2.00g和二氯甲垸40ml的混合液中依次加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇1.41ml、DMAP0.40g及WSC2.21g，室溫下攪拌60小時(shí)。蒸餾除去溶劑后，加入乙酸52乙酯，并用水、5%擰檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，以無(wú)色油狀物形式得到(lRS,2SR)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸-2-(三甲基甲硅垸基)乙酯2.82g。制造例26冰冷卻下在(lRS，2SR)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.82g的乙酸乙酯10ml溶液中加入4M氯化氫/乙酸乙酯20ml，室溫下攪拌6小時(shí)。蒸餾除去反應(yīng)液，以無(wú)色非晶態(tài)形式得到(lRS,2SR)-2-氨基環(huán)己垸羧酸-2-(三甲基甲硅烷基)乙酯2.30g。制造例27在N-[(芐氧基)羰基]-3-[(甲基磺酰基)氨基]-D-丙氮酸甲酯4.40g、THF100ml及乙醇50ml的混合液中加入氯化鋰U3g后，冰冷卻下加入硼氫化鈉l.Olg。將反應(yīng)液在室溫下攪拌14小時(shí)后，減壓蒸餾除去溶劑。加入水150ml后，添加濃鹽酸，直至pH為23。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，以白色固體形式得到[(111)-2-羥基-1-{[(甲基磺?；?氨基]甲基}乙基]氨基甲酸芐酯3.10g。制造例28在[(lR)-2-羥基-l-U(甲基磺?；?氨基]甲基)乙基]氨基甲酸芐酯3.10g和乙醇50ml的混合液中加入5%鈀炭500mg，在氫氣氛中、室溫下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾除去鈀炭后，蒸餾除去溶劑，以無(wú)色油狀物形式得到N-[(2R)-2-氨基-3-羥丙基]甲磺酰胺1.72g。制造例29在2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺700mg中加入47%溴化氫水溶液10ml，在80。C攪拌60小時(shí)。蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)靡颐严礈?，以淺褐色固體形式得到6-(2-氨基乙基)吡啶-2(lH)-酮溴化氫鹽1.21g。53制造例30將2-[2-(lH-四唑-l-基)乙基]-lH-異噴哚-l,3(2H)-二酮3980mg、一水合肼0.90g及乙醇80ml的混合物在7(TC攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液自然冷卻后，過(guò)濾分離不溶物。將過(guò)濾物懸浮于二嗯垸中，室溫下加入二碳酸二叔丁酯3.57g，攪拌12小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物，并減壓濃縮濾液。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)以己烷/乙酸乙酯為洗脫溶劑的硅膠柱層析純化，以無(wú)色固體形式得到[2-(lH-四唑-l-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2210mg。制造例31室溫下在lH-吡咯-3-羧酸叔丁酯2.62g和N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺7.96g的DMF(100ml)溶液中加入碳酸銫10.2g，攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ポ腿　］腿∫河蔑柡褪雏}水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮有機(jī)層。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)以己垸/氯仿為洗脫溶劑的硅膠柱層析純化后，用乙醚洗滌，以無(wú)色固體形式得到1-[2-(1,3-二氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-lH-吡咯-3-羧酸叔丁酯670mg。制造例32將l-[2-(l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-lH-吡咯-3-羧酸叔丁酯660mg、一水合肼194mg及乙醇19ml的混合物在7(TC攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液自然冷卻后，過(guò)濾除去不溶物。減壓濃縮濾液，以黃色油狀物形式得到l-(2-氨基乙基)-lH-吡咯-3-羧酸叔丁酯430mg。制造例33在2，4-二氯苯甲醛8.75g的氯仿100ml溶液中加入環(huán)戊胺5.11g及分子篩4A5g，室溫下攪拌一夜。過(guò)濾除去分子篩4A后，加入高鄰苯二甲酸酐6.48g，室溫下攪拌一夜后，回流5小時(shí)。減壓濃縮后，加入乙酸乙酯和1M氫氧化鈉水溶液進(jìn)行分液操作。在水層中加入1M鹽酸使其呈酸性后，用氯仿-異丙醇(3:l)萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。在所得殘?jiān)屑尤朊堰M(jìn)行過(guò)濾分離，以無(wú)色結(jié)晶形式得到3,4-順式-2-環(huán)戊基-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-羧酸(制造例33-1)4.48g。將母液濃縮，以無(wú)色非晶態(tài)形式得到3,4-反式-2-環(huán)戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧酸(制造例33-2)6.46g。制造例34室溫下在2,4-二氯苯甲醛的氯仿-甲醇混合溶液中加入反式-2-氨基環(huán)己醇、三乙胺及無(wú)水硫酸鈉，將反應(yīng)液在5(TC攪拌一夜后，在室溫下加入高鄰苯二甲酸酐，在室溫下攪拌一夜。過(guò)濾除去硫酸鈉后，加入氯仿和1M氫氧化鈉水溶液進(jìn)行分液操作，將水層在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1M鹽酸使其呈酸性后，加入乙酸乙酯，進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胍颐?，室溫下攪拌一夜。過(guò)濾分離析出的結(jié)晶，以無(wú)色結(jié)晶形式得到3RS，4RS-3-(2，4-二氯苯基)-2-(lSR，2SR-2-羥基環(huán)己基)-l-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-羧酸(制造例34-l)7655mg。將母液濃縮后，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，以無(wú)色結(jié)晶形式得到3SR,4SR-3-(2，4-二氯苯基)-2-(lRS，2RS-2-羥基環(huán)己基)-l-氧代-1，2，3,4-四氫異喹啉-4-羧酸(制造例34-2)6600mg。制造例35在(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-氨基環(huán)己基]-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-羧酸4.33g中加入乙醇50ml及濃硫酸2ml，加熱回流一夜。加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，以黃色泡狀物形式得到(3RS，4RS)-2-[(lSR，2SR)-2-氨基環(huán)己基]-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯2.3g。制造例36在(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-氨基環(huán)己基]-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧55代-l，2，3，4-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯2.25g的乙腈30ml溶液中加入甲磺酰氯0.75ml、二異丙基乙胺1.6ml，在室溫下攪拌一夜。加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胍颐堰M(jìn)行結(jié)晶，過(guò)濾分離后以無(wú)色結(jié)晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l，2，3，4-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯2.02g。制造例37冰冷卻下在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯1.4g的DMF20ml溶液中加入氫化鈉229mg，并在該溫度下攪拌10分鐘后，加入碘甲烷0.17ml，冰冷卻下攪拌30分鐘。加水后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，以無(wú)色非晶態(tài)形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯545mg。制造例38在(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基:環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯2.0g、甲醇10ml及THF10ml的混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液10ml，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入1M鹽酸使其呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，以淡黃色結(jié)晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧酸1.9g。制造例39將4-(芐氧基)-2-(羧基甲基)苯甲酸8g和乙酰氯30ml的混合物加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入醚并過(guò)濾分離，以褐色固體形式得到6-(芐氧基)-lH-異苯并吡喃-l,3(4H)-二酮7.50g。制造例40在按照制造例9使2-[(6-氧代-l,6-二氫吡啶-2-基)甲氧基-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮脫去鄰苯二甲酰亞胺而制得的6-[(氨基氧)甲基]卩比啶-2(lH)-酮612mg中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液1.6ml，過(guò)濾分離析出的固體，以無(wú)色固體形式得到6-[(氨基氧)甲基]吡啶-2(lH)-酮鹽酸鹽263mg。制造例41在(4-甲基-lH-咪唑-5-基)甲醇鹽酸鹽2.04g中加入乙腈20ml，再在冰冷卻下加入三乙胺2.1ml、二碳酸二叔丁酯3.14g、DMAP0.17g，室溫下進(jìn)行攪拌。減壓濃縮反應(yīng)液后，加入乙酸乙酯和水進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘?jiān)凑罩圃炖?4與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)后，再按照制造例9與甲胺反應(yīng)，然后，按照制造例26進(jìn)行Boc基的去保護(hù)，以無(wú)色固體形式得到5-[(氨基氧)甲基]-4-甲基-lH-咪唑二鹽酸鹽0.53g。制造例42冰冷卻下在(5-氟吡啶-2-基)甲醇529mg和三乙胺0.64ml的二氯甲烷8ml溶液中加入甲磺酰氯0.35ml，冰冷卻下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑。所得殘?jiān)凑罩圃炖?4與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，以白色固體形式得到2-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮522mg。制造例43室溫下在4-(羥基甲基)苯酚2.97g、溴乙酸叔丁酯4.卯g及DMF25ml的混合物中加入碳酸鉀4.96g，攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，57用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水及飽和食鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯-己垸)純化，得到淺黃色油狀物。按照制造例15將該油狀物甲磺?；?，使其與疊氮化鈉反應(yīng)，以淡黃色油狀物形式得到[4-(疊氮甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯4.03g。制造例44在(3RS,4RS)-2-[(lSR,2SR)-2-{[(3-氯丙基)磺?；鵠氨基}環(huán)己基]_3_(2,4-二氯苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯1.63g的THF20ml溶液中加入氫化鈉142mg，50。C下攪拌一夜。加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，以無(wú)色結(jié)晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-(l，l-二氧代異噻唑烷-2-基)環(huán)己基]-l-氧代-四氫異喹啉-4-羧酸乙酯466mg。制造例45將4-溴噻吩-2-甲醛5.0g、乙烯基三丁基錫11.4ml及四(三苯基膦)鈀3.6g的甲苯100ml溶液在密封管條件下、在ll(TC下加熱4小時(shí)。有機(jī)層用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌。進(jìn)而將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，以褐色液體形式得到4-乙烯基噻吩-2-甲醛3.4g。制造例46將l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯5g及多聚甲醛22.5g的甲醇溶液50ml在密封管條件下、在14(TC下加熱60小時(shí)。過(guò)濾除去沉淀物，將溶液減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，以白色固體形式得到2-(羥基甲基)-l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯4g。制造例4758在0'C下將磷酰氯7.4ml滴加到DMF8.1ml中。升溫至室溫。在該溶液中加入3-糠酸乙酯，升溫至126°C，并攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入冰水中。有機(jī)層用乙醚萃取，并用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。進(jìn)而將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，以黃色固體形式得到5-甲?；?3-糠酸乙酯850mg。制造例48在氰化鉀1.51g和乙腈70ml的混合液中加入1,4,7,10,13,16-六氧雜環(huán)十八垸6.12g，攪拌2小時(shí)后，加入3-(氯甲基)苯甲酸叔丁酯5.00g的乙腈30ml溶液，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，用乙醚-己烷(l:l)稀釋?zhuān)⒂盟帮柡吐然c水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己垸-乙酸乙酯)純化，以無(wú)色油狀物形式得到3-(氨基甲基)苯甲酸叔丁酯3.86g。制造例49將節(jié)氧基乙酸2g的DMF30ml溶液冷卻到0°C，加入l-(4-氨基苯基)乙酮2.44g、DMAP294mg、WSC鹽酸鹽3.73g，在室溫下攪拌3小時(shí)。用乙酸乙酯-lM鹽酸進(jìn)行分液。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到N-(4-乙?；交?-2-(芐氧基)乙酰胺3.12g。制造例50在2-(羥基甲基)異煙酸乙酯1.64g的二氯甲垸32.8ml溶液中加入二氫吡喃1.24ml及對(duì)甲苯磺酸吡啶鏡鹽2.32g，攪拌一夜。加入乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到2-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]異煙酸乙酯2.4g。制造例51氦氣氛下在l-[6-(羥基甲基)吡啶-2-基]乙酮肟1.8g的甲醇36ml溶液中加入10%鈀-炭(含水50%)500mg，氫氣流下攪拌7小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾后，減壓蒸餾除去濾液，得到[6-(l-氨基乙基)卩比啶-2-基]甲醇1.5g。制造例52在3-氨基-4-羥基苯甲酸2.06g的THF20.6ml溶液中加入CDI4.81g，室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物滴加到另外準(zhǔn)備的冷卻至0°C的硼氫化鈉3.06g的THF20.6ml及水8.26ml的混合液中，攪拌一夜。加入1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到5-(羥基甲基)-l,3-苯并嗯唑陽(yáng)2(3H)-酮1.2g。制造例53在吡啶-2，4-二羧酸二乙酯5g中加入乙醇50ml和二氯甲垸50ml，用冰冷卻。一點(diǎn)一點(diǎn)地加入硼氫化鈉932mg，在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，進(jìn)一步在室溫下攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)液用冰冷卻后，加入6M鹽酸5ml并攪拌5分鐘后，進(jìn)行濃縮。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿-異丙醇(10:1)萃取，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮后，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，分別得到4-(羥基甲基)吡啶-2-羧酸乙酯(制造例53-l)0.7g和2-(羥基甲基)異煙酸乙酯(制造例53-2)1.6g。制造例54在l-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙胺1.6g中加入47%氫溴酸水溶液23.7ml，在8(TC攪拌60小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)靡颐严礈?，以淺褐色固體形式得到6-(l-氨基乙基)吡啶-2(lH)-酮?dú)滗逅猁}2.95g。制造例55室溫下在lH-吡唑-3-羧酸叔丁酯2.31g和N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺6.98g的DMF(65mL)溶液中加入碳酸銫8.95g，并攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ポ腿?。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-己垸)純化，以無(wú)色固體形式得到1-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-211-異吲哚-2-基)乙基]-111-吡唑-3-羧酸叔丁酯1.51g。制造例56室溫下在(2-羥基苯基)乙腈2.92g、溴乙酸叔丁酯4.71g及DMF110mL的混合物中加入碳酸鉀6.06g,并攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)以己烷/乙酸乙酯為洗脫溶劑的硅膠柱層析純化，以黃色油狀物形式得到[2-(氰基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯5.29g。制造例57將6-(羥基甲基)妣啶-2(lH)-酮1.38g、溴乙酸叔丁酯2.15g、氧化銀3.07g及DMF33mL的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后在60。C攪拌12小時(shí)。過(guò)濾除去不溶物后，減壓濃縮濾液。殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專(zhuān)⒂蔑柡吐然c水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，以黃色油狀物形式得到{[6-(羥基甲基)卩比啶-2-基]氧}乙酸叔丁酯1.92g。制造例58室溫下在3-羥基苯甲醛l.OOg、(R)-乳酸叔丁酯1.80g、三苯基膦2.58g及THF40mL的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯1.71g，攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂?%碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，以無(wú)色油狀物形式得到(2S)-2-(3-甲酰基苯氧基)丙酸叔丁酯1.49g。冰冷卻下在(2S)-2-(3-甲?；窖趸?酸叔丁酯1.48g的甲醇(30mL)溶液中加入硼氫化鈉0.48g，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)尤胨?，?M鹽酸中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，以無(wú)色油狀物形式得到(2S)-2-[3-(羥基甲基)苯氧基]丙酸叔丁酯1.38g。制造例59將1,3-苯二乙酸2.90g、4-甲氧基溴化芐3.00g及碳酸氫鉀2.99g的DMF15mL溶液在室溫下攪拌36小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，并用1M鹽酸中和。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到無(wú)色油狀物4.72g。將所得無(wú)色油狀物(4.72g)、HOBt2.42g、WSC鹽酸鹽2.78g、氯化銨3.99g、三乙胺7.55g及DMF18mL的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ポ腿?。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，以無(wú)色固體形式得到[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]乙酸-4-甲氧基芐酯。冰冷卻下在[3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基]乙酸-4-甲氧基芐酯1.31g的吡啶(20mL)溶液中加入甲磺酰氯718mg，攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液。殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專(zhuān)⒂?%檸檬酸水溶液、5%飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，以黃色油狀物形式得到[3-(氰基甲基)苯基]乙酸-4-甲氧基芐酯1.25g。制造例60將5-甲基-2-糠酸5.05g、CDI7.14g及DMF40mL的混合物在50"C下攪拌2小時(shí)。室溫下在反應(yīng)液中加入DBU6.71g及2-甲基-2-丙醇6.53g，50。C下攪拌48小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘?jiān)靡颐严♂專(zhuān)⒂?%氯化銨水溶液、5%飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液己烷-乙酸乙酯)純化，以黃色油狀物形式得到5-甲基-2-糠酸叔丁酯2.82g。制造例61在l-[6-(羥基甲基)卩比啶-2-基]乙酮1643mg的乙醇25ml溶液中加入50%羥胺水溶液0.72ml，攪拌一夜。減壓濃縮反應(yīng)液，以非晶態(tài)形式得到l-[6-(羥基甲基)吡啶-2-基]乙酮肟1806mg。制造例62室溫下在({6-[(羥基甲基)卩比啶-2-基]氧}乙酸叔丁酯2.06g、三苯基膦2.60g、鄰苯二甲酰亞胺2.70g及THF40mL的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯1.73g，攪拌36小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯后，用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂千燥后，減壓濃縮，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析純化，以無(wú)色固體形式得到({6-[(1,3-二氧代-1,3-二氫-211-異吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-基}氧)乙酸2.33經(jīng)。制造例63在苯甲酸口-[(四氫-2H-吡喃-2-基氧)甲基]吡啶-4-基〉甲酯1266mg和甲醇25ml的混合物中加入對(duì)甲苯磺酸吡啶錯(cuò)鹽1166mg，攪拌2小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿進(jìn)行萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，以非晶態(tài)形式得到苯甲酸[2-(羥基甲基)吡啶-4-基]甲酯941mg。與上述制造例1~63的方法及后述實(shí)施例的方法同樣操作，使用各自對(duì)應(yīng)的原料制造制造例化合物64371。表14~69表示制造例化合物的結(jié)構(gòu)及理化數(shù)據(jù)。實(shí)施例1室溫下在3,4-順式-2-環(huán)戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉_4-羧酸808mg、苯乙胺0.3ml及HOBt405mg的二氯甲烷(20ml)溶液中加入WSC鹽酸鹽576mg，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入氯仿，有機(jī)層用水及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿)純化，以無(wú)色結(jié)晶形式得到3,4-反式-2-環(huán)戊基-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-N-苯基乙基-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺卯2mg。實(shí)施例2冰冷卻下在3,4-順式-2-環(huán)戊基-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l，2，3,4-四氫異喹啉-4-羧酸202mg和二氯甲垸5ml的混合物中加入草酰氯0.055ml及DMF1滴，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，將所得殘?jiān)芙庥赥HF5ml中，加入苯乙胺0.13ml及三乙胺0.07ml，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入乙酸乙酯，并用水及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿)純化后，使用乙醚對(duì)所得粗制產(chǎn)物進(jìn)行過(guò)濾分離，以無(wú)色結(jié)晶形式得到3,4-順式-2-環(huán)戊基-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-N-苯基乙基-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺127mg。實(shí)施例3冰冷卻下在3，4-反式-2-環(huán)戊基-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺254mg和二氯甲垸5ml的混合物中加入間氯過(guò)苯甲酸173mg，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入氯仿，用10%亞硫酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依次洗漆，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化后，用乙醇重結(jié)晶，以無(wú)色結(jié)晶形式得到3，4-反式-2-環(huán)戊基-3-(2,4-二氯苯基)-^[2-(1-氧化吡啶-2-基)乙基]-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺138mg。實(shí)施例4室溫下在^{[(3,4-反式-2-環(huán)戊基-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基卜p-丙氨酸乙酯654mg中加入THF5ml、甲醇2ml及1M氫氧化鈉水溶液5ml，在5(TC攪拌3小時(shí)。加入1M鹽酸進(jìn)行中和后，加入乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水及飽和氯化鈉水溶液依次洗滌，64并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。得到的白色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，以無(wú)色粉末狀結(jié)晶形式得到N-([(3,4-反式-2-環(huán)戊基陽(yáng)3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-1,2，3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}-|3-丙氨酸294mg。實(shí)施例5在{2-[3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基]乙基》氨基甲酸叔丁酯410mg中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液4ml，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，加入氯仿和1M氫氧化鈉水溶液，進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘?jiān)靡宜嵋阴?己垸重結(jié)晶，以無(wú)色粉末狀結(jié)晶形式得到2-(2-氨基乙基)-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-N-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺192mg。實(shí)施例6在3,4-反式-2-(反式-4-氨基環(huán)己基)-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-^(2-苯基乙基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺537mg的二氯甲烷10ml溶液中加入福爾馬林水溶液0.33ml及三乙酰氧基硼氫化鈉893mg，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，所得白色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，以無(wú)色結(jié)晶形式得到3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)環(huán)己基]-1-氧代-^(2-苯基乙基)-1,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺82mg。實(shí)施例7在3,4-反式-2-環(huán)戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-1,2,3，4-四氫異喹啉-3-羧酸2.03g的THF20ml溶液中加入CDI810mg，在50°。加熱攪拌1小時(shí)。冷卻至室溫后，加入硼氫化鈉200mg和水10ml的混合物，在室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿)純化，所得固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，以無(wú)色結(jié)晶形式得到3,4-反式-2-環(huán)戊基-3-(羥基甲基)-1-氧代-^(2-苯基乙基)-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺255mg。實(shí)施例8在(3RS,4RS)-N-(芐氧基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉_4-甲酰胺304mg中加入乙酸10ml及還原鐵560mg，在5(TC攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入甲醇，用硅藻土過(guò)濾，將母液濃縮后，加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化。所得固體用4M氯化氫/乙酸乙酯溶液形成鹽酸鹽后，用異丙醇重結(jié)晶，以淡黃色粉末狀結(jié)晶形式得至U(3RS，4RS)-3-(3-氨基-4-甲基苯基)-N-(芐氧基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基卜l-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽180mg。實(shí)施例9在3,4-反式-2-環(huán)戊基-3-(羥基甲基)-l-氧代-N-(2-苯基乙基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺393mg中加入THF10ml及氫化鈉44mg，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入4-氯溴化芐161mg，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿)純化，所得固體用醚-己烷結(jié)晶，過(guò)濾分離，以無(wú)色粉末狀結(jié)晶形式得到3,4-反式-3-{[(4-氯芐基)氧]甲基卜2-環(huán)戊基-l-氧代-N-(2-苯基乙基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺134mg。實(shí)施例10在(3RS,4RS)-N-(2-氯乙基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺573mg的DMFlOml溶液中加入碘化鈉150mg及1H-吡唑340mg，在IO(TC攪拌24小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到無(wú)色結(jié)晶。用乙醇重結(jié)晶，以無(wú)色粉末狀結(jié)晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-KlSR，2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-N-[2-(lH-吡唑-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺176mg。實(shí)施例11在(3RS，4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-氨基環(huán)己基]-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺270mg和吡啶5ml的混合物中加入乙酸酐0.11ml，室溫下攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到無(wú)色結(jié)晶。在所得結(jié)晶中加入乙醚，并過(guò)濾分離，由此以無(wú)色粉末狀結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-2-[(1SR,2SR)-2-乙酰胺基環(huán)己基]-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺55mg。實(shí)施例12在(3RS，4RS)-2-((lSR,2SR)-2-氨基環(huán)己基)-N-(芐氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺538mg和吡啶2.5ml的混合物中加入甲磺酰氯0.15ml，室溫下攪拌6小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用1M鹽酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿))純化后，從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，以無(wú)色粉末狀結(jié)晶形式得到(3RS，4RS)-N-(芐氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基67磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺206mg。實(shí)施例13在(3RS，4RS)-2-[(lSR，2SR)-2-氨基環(huán)己基]-N-(芐氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺200mg和二甲氧基乙垸40ml的混合液中加入磺酰胺357mg，在8(TC攪拌2天。將反應(yīng)液濃縮后，加入氯仿，用水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化后，用乙酸乙酯結(jié)晶，并過(guò)濾分離，由此以白色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-2-KlSR,2SR)-2-[(氨基磺?；?氨基]環(huán)己基》-N-(芐氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺62mg。實(shí)施例14在(3RS,4RS)-2-[(lSR,2SR)-2-氨基環(huán)己基]-N-(芐氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺269mg和氯仿5ml的混合液中加入二甲基磺酰氯0.21ml，在室溫下攪拌15小時(shí)，再在6(TC攪拌24小時(shí)。再加入碳酸鈉500mg，在60。C攪拌5小時(shí)。進(jìn)一步加入二甲基磺酰氯0.21ml，在6(TC攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后，用水和氯仿進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑后，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到無(wú)色非晶質(zhì)。所得非晶質(zhì)用乙酸乙酯結(jié)晶，以白色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-N-(芐氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-([(二甲基氨基)磺酰基氨基]氨基〉環(huán)己基]-l-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺99mg。實(shí)施例15在(3RS,4RS)-2-[(lSR,2SR)-2-氨基環(huán)己基]-N-(芐氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺269mg和乙醇20ml的混合液中加入硝基脲53mg，加熱回流l小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后將其濃縮，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化后，用乙腈結(jié)晶，并過(guò)濾分離，由此以白色結(jié)晶形式得到(3RS，4RS)-N-(芐氧基)-2-[(lSR，2SR)-2-(氨基甲?；被?環(huán)己基]-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-1,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺155mg。實(shí)施例16在(3RS，4RS)-2-[(lSR，2SR)-2-氨基環(huán)己基]-N-(芐氧基)-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺269mg、DMF5ml的混合液中加入碳酸鈉58mg及硫代乙酰亞氨酸甲酯鹽酸鹽119mg，在6(TC攪拌1小時(shí)。然后，在6(TC攪拌的同時(shí)，每隔1小時(shí)、分4次加入碳酸鈉233mg及硫代乙酰亞氨酸甲酯鹽酸鹽478mg。反應(yīng)液冷卻后，加入水，用氯仿-異丙醇(5:l)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，進(jìn)行濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇-氨水)純化后，用乙酸乙酯結(jié)晶，以白色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-N-(芐氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-(乙酰亞氨基氨基)環(huán)己基]-l-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺113mg。實(shí)施例17將(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-羥基環(huán)己基]-N-[2-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)乙基]-l-氧代-l,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺644mg和吡啶鹽酸鹽1.92g混合，用15分鐘從室溫升溫至200°C。將熔融的混合物自然冷卻后，用水和乙酸乙酯進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到低極性產(chǎn)物480mg和高極性產(chǎn)物146mg。低極性產(chǎn)物用乙酸乙酯結(jié)晶，以白色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-2-[(lSR)-環(huán)己誦2-烯國(guó)l國(guó)基〗-3-(2,4-二氯苯基)-N-[2-(6-甲基-2-氧代-l，2-二氫吡啶-4-基)乙基]-l-氧代-l,2,3，4-四氫異喹啉_4_甲酰胺(實(shí)施例17-l)277mg。高極性產(chǎn)物用乙酸乙酯-乙醇重結(jié)晶，以白色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)隱3隱(2，4誦二氯苯基)曙2-[(lSR，2SR)-2-羥基環(huán)己基]-N-[2-(6-甲基-2-氧代-l,2-二氫吡啶-4-基)乙基]-l-氧代-1,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺(實(shí)施例17-2)85mg。實(shí)施例18室溫下在(3RS，4RS)-N-[(3-氰基芐基)氧]-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基Ll-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺456mg和DMF15ml的混合液中加入疊氮化鈉139mg，接著加入氯化銨114mg，升溫至IO(TC并攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后加入水，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化。所得粗純化物用乙醇-水重結(jié)晶，以白色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-N-U3-(2H-四唑-5-基)芐氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺171mg。實(shí)施例19將(3-([(([(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-《(lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2，3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸叔丁酯730mg、二氯乙垸5ml及三氟乙酸5ml的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化。所得粗純化物用乙酸乙酯重結(jié)晶，以無(wú)色結(jié)晶形式得到(3-U(([(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸184mg。實(shí)施例20在3-([(([(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-基據(jù)基}氨基)氧]甲基}苯甲酸330mg的DMF5ml溶液中加入CDI122mg，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入甲磺酰胺71mg及DBU0.11ml，在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯后，用1M鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到粗純化物。將其用乙腈-水重結(jié)晶，以白色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-^({3-[(甲基磺?；?氨基甲酰基]芐基}氧)-1-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺273mg。實(shí)施例21室溫下在(3RS,4RS)-N-(氰基甲氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基卜l-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺128mg的甲醇1.92ml溶液中加入羥胺溶液0.018ml，升溫至4(TC并攪拌一夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，過(guò)濾分離析出的結(jié)晶，以白色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-N-[2-氨基-2-(肟基)乙氧基]-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]環(huán)己基卜l-氧代-l，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺26mg。實(shí)施例22冰冷卻下在(3RS,4RS)-N-((3-[氨基(肟基)甲基]芐基〉氧)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l,2,3，4-四氫異喹啉_4-甲酰胺300mg和乙腈30ml的混合液中加入l，l，-硫代羰基雙(lH-咪唑)132mg和DBU0.27ml，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后，加入水50ml，并加入1M鹽酸直到pH為45。用乙酸乙酯萃取，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化。在所得粗純化物中加入乙酸乙酯，并過(guò)濾分離，由此以白色固體形式得到(3118,4118)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(lSR，2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-^{[3-(5-硫代-4,5-二氫-1,2,4-嗯二唑-3-基)芐基]氧}-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺61mg。實(shí)施例23冰冷卻下在(3RS，4RS)-N-(P-[氨基(肟基)甲基]芐基)氧)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l，2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺280mg和DMF10ml的混合液中加入吡啶0.037ml，71接著加入氯甲酸2-乙基己酯0.084ml，冰冷卻下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，以白色非晶態(tài)形式得到(3118，4118)-仏[(3-{氨基[({[(2-乙基己基)氧]羰基}氧)亞氨基]甲基}芐基)氧]-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺305mg。在本化合物290mg中加入NMP6ml，在140°C攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，加入水50ml并攪拌，過(guò)濾分離析出的固體。該固體通過(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化后，用乙腈-水結(jié)晶，并過(guò)濾分離，由此以白色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基〉-l-氧代-N-([3-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-瞎、二唑-3-基)芐基]氧}-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺101mg。實(shí)施例24冰冷卻下在(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-N-[(l-三苯甲基-lH-l,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺500mg的甲醇7.5ml溶液中滴加濃鹽酸0.25ml，室溫下攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，并用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，以無(wú)色結(jié)晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基)-l-氧代-N-(lH-l，2，4-三唑-3-基甲氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺282mg。實(shí)施例25將(3RS，4RS)-6-(芐氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基卜l-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺400mg和五甲基苯245mg的三氟乙酸15ml溶液在室溫下攪拌一夜。減壓蒸餾除去三氟乙酸，加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)靡宜嵋阴?異丙醇形成固體，并過(guò)濾分離，由此以白色固體形式得至U(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-6-羥基-2-{(1811,2811)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-^(吡啶-2-基甲氧基)-l，2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺350mg。實(shí)施例26冰冷卻下在(3RS，4RS)-N-[(4-叔丁氧基芐基)氧]-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺644mg的二氯甲垸8.4ml溶液中加入三氟乙酸0.94ml，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮后，用乙酸乙酯重結(jié)晶，以無(wú)色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-羥基-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺363mg。實(shí)施例27在1,2-順式-2-[3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基]環(huán)己垸羧酸乙酯350mg、THF25ml和乙醇25ml的混合液中加入1M氫氧化鈉水溶液lml，在室溫下攪拌60小時(shí)，再在6(TC攪拌8小時(shí)。蒸餾除去溶劑后，用1M鹽酸和氯仿進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化。所得殘?jiān)卯惐?乙酸乙酯洗滌，以白色固體形式得到1，2-反式-2-[3,4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-l-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-基]環(huán)己垸羧酸乙酯144mg。實(shí)施例28在1,2-順式-2-[3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(吡啶-2-基甲氧基)氨基甲酰基]-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基]環(huán)己垸羧酸-2-(三甲基甲硅烷基乙酯)334mg和THF5ml的混合液中加入1M四丁基氟化銨的THF溶液0.60ml，在室溫下攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入DMF20ml，在室溫下攪拌2小時(shí)后，減壓蒸餾除去THF，再在室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)液升溫至60°C，攪拌2小時(shí)后，進(jìn)一步加入1M四丁基氟化銨的THF溶液0.30ml,在6(TC攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑后，加入1M鹽酸，再加入1M氫氧化鈉水溶液直至pH為2。用乙酸乙酯及氯仿萃取，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化后，所得殘?jiān)靡宜嵋阴ハ礈欤园咨腆w形式得到1,2-順式-2-[3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(吡啶-2-基甲氧基)氨基甲?；鵠-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基]環(huán)己垸羧酸156mg。實(shí)施例29在(3RS,4RS)-N-[2陽(yáng)氨基-2-(肟基)乙氧基]-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基》-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺1000mg的二氯甲垸26ml溶液中滴加吡啶0.4ml后，冰冷卻下滴加氯(氧代)乙酸甲酯0.23ml，在Ot:攪拌IO分鐘，在室溫下攪拌20分鐘，再在8(TC攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用0.1M鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，以白色非晶態(tài)形式得到3-([(([(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1，2，4-瞎、二唑-5-羧酸甲酯670mg。實(shí)施例30在(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉-4-羧酸400mg中加入DMF8ml、0-[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)芐基]羥胺243mg、HOBt159mg及WSC243mg，在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤爰状?，冰冷卻下滴加濃鹽酸，并在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾分離析出的結(jié)晶，以白色結(jié)晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-[(3-羥基芐基)氧]-2-((lSR，2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基》-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺275mg。實(shí)施例31在(3-([(U(3RS，4RS-3-(2,4-二氯苯基)-2-《(lSR，2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2，3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧〗甲基}-1,2，4-嗨二唑-5-基)甲基乙酸酯323mg的甲醇6.5ml溶液中加入碳酸鉀66mg，室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化后，用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，以白色結(jié)晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-:NH[5-(羥基甲基)-l,2,4-嚼、二唑-3-基]甲氧基卜2-KlSR，2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺157mg。實(shí)施例32按照實(shí)施例1，使用WSC及HOBt將4-(《[(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR，2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)丁酸和乙胺縮合，由此以無(wú)色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-[4-(乙基氨基)-4-氧代丁基]-2-KlSR,2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基》-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺。實(shí)施例33按照實(shí)施例1，使用WSC及HOBt將3,4-反式-2-環(huán)戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠-1,2,3，4-四氫異喹啉-3-羧酸和芐胺縮合，由此以無(wú)色結(jié)晶形式得到3,4-反式-3-芐基氨基甲酰基-2-環(huán)戊基-1-氧代-^(2-苯基乙基)-1,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺。實(shí)施例34按照實(shí)施例1，使用WSC及HOBt將順式-4-[3，4-反式-3-(2,4-二氯75苯基)-l-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基]環(huán)己垸羧酸和1-甲基哌嗪縮合，由此以無(wú)色結(jié)晶形式得到3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-2-(順式-4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]環(huán)己基〉-l-氧代-N-(2-苯基乙基)-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺。實(shí)施例35按照實(shí)施例1，使用WSC及HOBt將(3RS，4RS)-2-[(lSR，2SR)-2-氨基環(huán)己基]-N-(芐氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-l,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺和羥基乙酸縮合，由此以無(wú)色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-N-(芐氧基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR，2SR)-2-(羥乙?；被?環(huán)己基]-l-氧代-1,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺。實(shí)施例36按照實(shí)施例3，用間氯過(guò)苯甲酸處理3,4-反式-2-環(huán)戊基-3-(3-吡啶基)-l-氧代-N-苯基乙基-l,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺，由此以無(wú)色結(jié)晶形式得到3,4-反式-2-環(huán)戊基-3-(l-氧化吡啶-3-基)-l-氧代-N-苯基乙基-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺。實(shí)施例37按照實(shí)施例3，用間氯過(guò)苯甲酸處理3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-1-氧代-N-苯基乙基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]-l，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺，由此以無(wú)色結(jié)晶形式得到3,4-反式-3-(2,4-二氯苯基)-l-氧代-N-苯基乙基-2-[2-(l-氧化吡啶-3-基)乙基]-l，2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺。實(shí)施例38按照實(shí)施例4，用1M氫氧化鈉水溶液處理4-{3,4-反式-2-環(huán)戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲酰基]-1，2，3,4-四氫異喹啉-3-基}苯甲酸甲酯，由此以無(wú)色結(jié)晶形式得到4-{3,4-反式-2-環(huán)戊基-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠-1,2，3,4-四氫異喹啉-3-基}苯甲酸。76實(shí)施例39按照實(shí)施例4，用1M氫氧化鈉水溶液處理4-{3，4-反式-3-(2,4=二氯苯基)-l-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基〉丙酸乙酯，由此以無(wú)色結(jié)晶形式得到4-{3，4-反式-3-(2，4-二氯苯基)-1-氧代-4-[(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠-3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基》丙酸。實(shí)施例40按照實(shí)施例7，依次用CDI、硼氫化鈉處理4-([(U(3RS,4RS)-反式-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(1811,2811)-反式-2-羥基環(huán)己基]-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸，由此以無(wú)色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR，2SR)-l，2-反式-2-羥基環(huán)己基RH[4-(羥基甲基)芐基]氧)-l-氧代-l，2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺。實(shí)施例41冰冷卻下在(3RS,4RS)-N-[2-氨基-2-(I虧基)乙氧基]-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]環(huán)己基》-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺400mg和乙腈40ml的混合液中加入CDI108mg和DBU0.4ml，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液濃縮后，加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯進(jìn)行萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化后，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，以無(wú)色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-N-[(5-氧代-4,5-二氫-l,2，4-嚼、二唑-3-基)甲氧基]-l，2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺40mg。實(shí)施例42在(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3，4-四氫異喹啉-4-羧酸300mg及DMF6ml的混合物中加入{5-[(氨氧基)甲基]卩比嗪-2-基}甲基乙酸酯二鹽酸鹽、三乙胺0.16ml、HOBt119mg及WSC200mg，在室溫下攪拌3小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽77水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤爰状?.5ml及1M氫氧化鈉水溶液2.4ml，(TC下攪拌2小時(shí)后，加入1M鹽酸進(jìn)行中和。加入氯仿進(jìn)行萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化后，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，以無(wú)色結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N《5-(羥基甲基)吡嗪-2-基]甲氧基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺酰基)氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺73mg。實(shí)施例43在(3RS,4RS)-N-[2-氨基-2-(肟基)乙氧基]-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基卜l-氧代-l,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺350mg的二氯乙烷9.2ml溶液中滴加吡啶0.15ml。冰冷卻下在反應(yīng)液中滴加2-氯-2-氧代乙基乙酸酯0.095ml，在O'C回流10分鐘，在室溫下回流20分鐘，然后加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，用O.IM鹽酸及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到(3-([(([(3RS,4RS-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1，2,4-螺二唑-5-基)甲基乙酸酯323mg。實(shí)施例44.78。C下在5-([(([(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基)噻吩-3-羧酸甲酯600mg的THF40mL溶液中加入氫化鋰鋁45mg。升溫至0。C并攪拌3小時(shí)。加入十水合硫酸鈉，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾除去硫酸鈉后，在有機(jī)層中加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥，并減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，以白色固體形式得到(3RS，4RS)-3隱(2,4-二氯苯基)-N-{[4-(羥基甲基)-2-噻吩基]甲氧基L2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基ll-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺162mg。實(shí)施例45在(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基)-6-硝基-l-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺500mg的甲醇-二瞎垸(l:l)10ml溶液中加入雷尼鎳500mg，在氫氣氛下攪拌30分鐘。過(guò)濾除去催化劑，減壓濃縮溶劑，以黑色固體形式得到(3RS,4RS)-6-氨基-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基卜l-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺300mg。實(shí)施例460。C下在(3RS，4RS)-6-氨基-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基)-l-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺300mg、甲醛213mg及硫酸llmg的THF5ml溶液中加入硼氫化鈉125mg，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中，有機(jī)層用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)反相硅膠柱層析(洗脫液乙腈-水)純化，以黃色固體形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-6-(二甲基氨基)-2-((lR,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基卜l-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺10mg。實(shí)施例47將(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-(2-肼基-2-氧代乙氧基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基》-l-氧代-l,2,3，4-四氫異喹啉_4_甲酰胺343mg的THF6.9ml溶液冷卻到0°C，加入l，l'-羰基二咪唑116mg及三乙胺0.12ml，在0。C攪拌2小時(shí)后，在室溫下攪拌一夜。加入0.1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，以白色粉末結(jié)晶形式得到(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基卜l-氧代-N-[(5-氧代-4，5-二氫-l，3,4-瞎、二唑-2-基)甲氧基]-l,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺221mg。實(shí)施例48在((6-[2-(([(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]吡啶-2-基}氧)乙酸芐酯420mg、DMF5ml和乙醇5ml的混合液中加入5。/。鈀炭84mg，在氫氣氛中、室溫下攪拌15分鐘。過(guò)濾除去鈀炭后，蒸餾除去溶劑，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，以白色固體形式得到({6-[2-({[(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基Ll-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-基〗羰基〉氨基)乙基]吡啶-2-基〉氧)乙酸78mg。實(shí)施例49將(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-{[6-(羥基甲基)吡啶-2-基]甲氧基〉-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基卜l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉_4-甲酰胺480mg的二氯甲烷4.8ml溶液冷卻到0"C，加入DMAP4.5mg及吡啶0.13ml后，滴加乙酸酐0.7ml，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到(6-{[(乙?；鵾[3-(2，4-二氯苯基)-2-{2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}吡啶-2-基)甲基乙酸酯。實(shí)施例50將(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-N-{l-[6-(羥基甲基)吡啶-2-基]乙基卜2-KlS,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基》-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺714mg的氯仿14.3ml溶液冷卻到0"C，依次加入三乙胺0.23ml、乙酸酐0.16ml及DMAP6.8mg，室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，加入乙酸乙酯-水進(jìn)行分液，并用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，得到(6-[l-(U(3R,4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]卩比啶-2-基}甲80實(shí)施例51在[({[(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1SR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]乙酸591mg中加入DMF8ml、肼羧酸叔丁酯200mg、HOBt205mg及WSC鹽酸鹽388mg，在室溫下攪拌3小時(shí)。加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。加入二氯甲烷7.7ml，冷卻至(TC，加入三氟乙酸1.2ml，室溫下攪拌5小時(shí)。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，以白色粉末結(jié)晶形式得到(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-(2-肼基-2-氧代乙氧基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺417mg。實(shí)施例52將(6-([(([(3RS，4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧〗甲基}-1-氧化吡啶-3-基)甲基苯甲酸酯153mg的乙醇3ml溶液冷卻到0°C，加入氫氧化鈉32mg，在0。C攪拌2小時(shí)。用1M鹽酸中和，并加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿進(jìn)行分液。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-N-([5-(羥基甲基)-l-氧化吡啶-2-基]甲氧基卜2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺24mg。實(shí)施例53在(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-羧酸700mg、1-苯基甲磺酰胺351mg、DMAP334mg的DMF10.5ml溶液中加入WSC鹽酸鹽525mg，81在室溫下攪拌一夜。加入0.1M鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化后，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行分液。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。加入乙酸乙酯和異丙醚，過(guò)濾分離析出的固體，以無(wú)色固體形式得到(3118,41^)-^芐基磺酰基)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR，2SR)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺33mg。實(shí)施例54在(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-[(2，2-二甲基-4H-[1,3]二嗯垸基[5，4-b]吡啶-6-基)甲氧基]-2-{(lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺566mg的THF11.3ml溶液中加入1M鹽酸3.2ml，室溫下攪拌2小時(shí)。進(jìn)一步加入1M鹽酸1.6ml，攪拌2天。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，以白色結(jié)晶形式得到rel-(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-N-U5-羥基-6-(羥基甲基)卩比啶-2-基]甲氧基》-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-l，2，3,4-四氫異喹啉_4-甲酰胺196mg。實(shí)施例55在(6-{[(乙?；鵾[3-(2,4-二氯苯基)-2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2，3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}-1-氧化吡啶-2-基)甲基乙酸酯43311^的甲醇8.71111溶液中加入碳酸鉀160mg，并進(jìn)行攪拌。加入1M鹽酸后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，并用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化。加入乙酸乙酯、乙醇及異丙醚，使其固體化，以無(wú)色固體形式得到3-(2,4-二氯苯基)-N-U6-(羥基甲基)-l-氧化吡啶-2-基]甲氧基}-2-{2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺164mg。實(shí)施例56在(6-[l-(U(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]-1-氧化吡啶-2-基}甲基乙酸酯777mg的甲醇液17ml中加入一水合肼0.21ml，攪拌1周。加入乙酸乙酯，攪拌一段時(shí)間后，進(jìn)行濃縮，殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化。用乙酸乙酯及異丙醚使其粉末化，以無(wú)色固體形式得到(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-N-{1-[6-(羥基甲基)-1-氧化吡啶-2-基]乙基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基)-l-氧代-1，2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺501mg。實(shí)施例57將3-([(([(3RS,4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lSR,2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯甲酸590mg、CDI217mg及DMF9ml的混合物在50。C攪拌1小時(shí)后，加入碳酸胍241mg，在該溫度攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液自然冷卻后，減壓蒸餾除去溶劑。殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專(zhuān)⒁来斡?%飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，并用乙腈重結(jié)晶，以無(wú)色固體形式得到(3RS,4RS)-N-((3-[(二氨基亞甲基)氨基甲?；鵠芐基}氧)-3-(2，4-二氯苯基)-2-{(1SR，2SR)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺348mg。實(shí)施例58室溫下在(3-{2-[({(3RS,4RS)-3-(2，4-二氯苯基)-2-[(1SR，2SR)-2-羥基環(huán)己基]-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基}羰基)氨基]乙基}苯基)乙酸-4-甲氧基芐酯9卯11^和二氯乙烷10ml的混合物中加入三氟乙酸10ml，攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液。將殘?jiān)芙庥诩状?0mL中，室溫下加入5%飽和碳酸氫鈉水溶液20mL，并攪拌30分鐘。減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑后，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂?M鹽酸中和。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，83有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓濃縮有機(jī)層，所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，以無(wú)色固體形式得到(3-(2-[(((3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-羥基環(huán)己基]-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基}羰基)氨基]乙基}苯基)乙酸339mg。實(shí)施例59室溫下在(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(1SR,2SR)-2-羥基環(huán)己基]-N-[2-(3-羥基苯基)乙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺980mg、三苯基膦1160mg、(2R)-2-羥基丙酸叔丁酯1080mg及THF30mL的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯770mg,攪拌12小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂?%飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，以黃色固體形式得到(2S)-2-(3-{2-[({(3RS，4RS)-3-(2,4-二氯苯基)-2-[(lSR,2SR)-2-羥基環(huán)己基]-l-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-基》羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙酸叔丁酯1460mg。與實(shí)施例159的方法同樣操作，使用各自對(duì)應(yīng)的原料制造后述表中所示的實(shí)施例60899的化合物。各實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)如表70275所示，制法及理化數(shù)據(jù)如表276300所示。另外，本發(fā)明的其它化合物的結(jié)構(gòu)如表301302所示。這些化合物可以通過(guò)使用上述的制造方法、實(shí)施例中記載的方法及對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的方法或者這些方法的變形方法容易地合成。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>表1633-2P33ooHO、^^ClESI+:404mixture71P34ESI+:47172P33^oc>、oHO^^ClFAB+:532racemicmixture30P30N」03ESI+:21418P18H3C1叉八S0、、0H3《H3H3O0FAB+:37273P31N、1\、OESI+:24474P31ESI+:24487表17<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>表1879P42h3c'0Y^^0、N^LFAB+:34080P14ESI+:33014P14FAB+:33281P14oA=/FAB+:28082P140o-NCX〕FAB+:25783P14oA=/FAB+:27984P140o-nIFAB+:24685P14FAB+:33289表1986P14o。^^^;。FAB+:48787P14FAB+:28588P14FAB+:37689P42H3CCH3、0A=/FAB+:36890P140丫TTH3C'0^^\^7FAB+:32691P14FAB+:27392P140\=/ESI+:34290<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>表22107P14/=NCH3^^^0-N》0FAB+:269108P1400、、0—HESI+:318109P14ESI+:33025P25《3iH,C~^人FAB+:344racemicmixture15P15H3CVO0。^O^N33CH30FAB卞26343P43叼0FAB+:263110110ESI+:30993<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表24117P34H2NHO、^"CIESI+:463mcemicmixture118P34H2NH3C、nAHO、^^ClESI+:463mccmicmixture119P34H2NHO、^^ClFAB+:451racemicmixture120P340"、、、。HHO、^^ClESI+:465mixture121P33H3CvO0HO入O廣o義CI《，F(xiàn)AB+:491122P330乂CI《FAB+:4881，，2，-trans95表25<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>表28134P34P35P36力FAB+:539mixture135P34P35P36H3C、？。HN!oFAB+:539mccmicmixture136P36H3C、《X>ESI+:553racemicmixture137P36H3C、<F3^0H丫，H3CvO々0^"^CIFAB+:569mixture138P36H3C、As=oH《AESI+:569mixture99<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>表30143P36oH3C|oh3c八cr、oESI+:5231'，2，-trans，3，4-trans，mixtureH3CCH3146IP36IH3Cv(X^X0o0、szCH3EI+:316ESI+:530l'，2，-trans,3,4-trans，mcemicmixtureFAB+:5071,，2'-trans,3,4-trans,mcemicmixture147P36ESI+:519l，,2，-trans,3,4-trans,mixture,lesspolar101<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>表33156P34o^、HO人O^^0CH3FAB+:426l，,2'-trans，3,4-trans,raccmicmixture,morspolar157P34HO上O^^"ClFAB+:4341'，2'-trans,3，4-trans,mixture,lesspolar158P34HO上O^^ClFAB+:434l'，2'-trans,3,4-trans,racemicmixture,morepolsr159P34HO上O^^ClFAB+:486160P34HO入O^^H3ESI+:4241'，2，-trans，3,4-trans,161P34C^N、szCH3aIJooHO丄O^^"ClESI+:5113，4-trans,diastereomixture104<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>表35167P34OHQ0tXclHO上O^^ClESI+:4221，，2，-trans，3,4-trans，mccmicmixture,lesspolar168P34HO上O^^"ClFAB+:486169P34HO、aHO入O^^CH3FAB+:394l，,2，-trans，3，4-trans，raccmicmixture,lesspolar170P34HO、aY"^HO入O^^CH3FAB+:394l，,2，-trans，3,4-trans，mccmicmixture,morspolar171P34HCH39r^、、、N丫"hCH3HO、^"ClFAB-:531rsiccmicmixture106<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>175P38H0々0人v、CICH3FAB+:541rscsmicmixture176P38H。、FAB+:541mcsmicmixture177P38178P38HO^OESI+:475FAB+:541mixturemcemicmixture73表o一、/S—Nc卜0=3H108<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>表39184P34P35P36P38H3C、-。Hia義丄丄x。1ESI陽(yáng)617mixture185P38:gQ工Q一FAB+:529raccmicmixture186P38o/\一工bFAB+:529racsmicmixture187P385Q工h^，oQ一FAB+:511188P38HO人O^^ClFAB+:511110表40<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>表4127P27o、、PQ、HFAB+:30316P16EI+:172193P16H3CCH3EI+:222194P1600CH3。ACH3FAB+:267195P16OAOHFAB+:209196P16《AOHFAB-:307197P16CH3ESI+:261[M+Na]198P169wycHH3、OH3ESI+:239112<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>表46<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>表48<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>表59<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>表65<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>表66<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>表74<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>表75<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>表88<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>表93<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table>表103<table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table>表111<table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table>表116<table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table>表121<table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table>表124<table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table>表127<table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table>表132<table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table>表136<table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>表138<table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table>表141<table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table>表144<table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table>表145<table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table>表148<table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table>表151<table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table>表156<table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table>表158<table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage230</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage231</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage232</column></row><table>表162<table>tableseeoriginaldocumentpage233</column></row><table>表163<table>tableseeoriginaldocumentpage234</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage235</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage236</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage237</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage238</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage239</column></row><table>表169<table>tableseeoriginaldocumentpage240</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage241</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage242</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage243</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage244</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage245</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage246</column></row><table>表176<table>tableseeoriginaldocumentpage247</column></row><table>表177<table>tableseeoriginaldocumentpage248</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage249</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage250</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage251</column></row><table>表181<table>tableseeoriginaldocumentpage252</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage253</column></row><table>表183<table>tableseeoriginaldocumentpage254</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage255</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage256</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage257</column></row><table>表187<table>tableseeoriginaldocumentpage258</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage259</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage260</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage261</column></row><table>表191<table>tableseeoriginaldocumentpage262</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage263</column></row><table>表193<table>tableseeoriginaldocumentpage264</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage265</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage266</column></row><table>表196<table>tableseeoriginaldocumentpage267</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage268</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage269</column></row><table>表199<table>tableseeoriginaldocumentpage270</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage271</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage272</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage273</column></row><table>表203<table>tableseeoriginaldocumentpage274</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage275</column></row><table>表205<table>tableseeoriginaldocumentpage276</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage277</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage278</column></row><table>表208<table>tableseeoriginaldocumentpage279</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage280</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage281</column></row><table>表211<table>tableseeoriginaldocumentpage282</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage283</column></row><table>表213<table>tableseeoriginaldocumentpage284</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage285</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage286</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage287</column></row><table>表217<table>tableseeoriginaldocumentpage288</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage289</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage290</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage291</column></row><table>表221<table>tableseeoriginaldocumentpage292</column></row><table>表222<table>tableseeoriginaldocumentpage293</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage294</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage295</column></row><table>表225<table>tableseeoriginaldocumentpage296</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage297</column></row><table>表227<table>tableseeoriginaldocumentpage298</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage299</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage300</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage301</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage302</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage303</column></row><table>表233<table>tableseeoriginaldocumentpage304</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage305</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage306</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage307</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage308</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage309</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage310</column></row><table>表240<table>tableseeoriginaldocumentpage311</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage312</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage313</column></row><table>表243<table>tableseeoriginaldocumentpage314</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage315</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage316</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage317</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage318</column></row><table>表248<table>tableseeoriginaldocumentpage319</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage320</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage321</column></row><table>表251<table>tableseeoriginaldocumentpage322</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage323</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage324</column></row><table>表254<table>tableseeoriginaldocumentpage325</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage326</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage327</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage328</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage329</column></row><table>表259<table>tableseeoriginaldocumentpage330</column></row><table>表260<table>tableseeoriginaldocumentpage331</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage332</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage333</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage334</column></row><table>表264<table>tableseeoriginaldocumentpage335</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage336</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage337</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage338</column></row><table>表268<table>tableseeoriginaldocumentpage339</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage340</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage341</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage342</column></row><table>表272<table>tableseeoriginaldocumentpage343</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage344</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage345</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage346</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage347</column></row><table>表277<table>tableseeoriginaldocumentpage348</column></row><table>表278<table>tableseeoriginaldocumentpage349</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage350</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage351</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage352</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage353</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage354</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage355</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage356</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage357</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage358</column></row><table>表288<table>tableseeoriginaldocumentpage359</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage360</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage361</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage362</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage363</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage364</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage365</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage366</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage367</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage368</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage369</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage370</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage371</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage372</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage373</column></row><table>產(chǎn)業(yè)上的利用可能性如上所述，本發(fā)明化合物(I)具有優(yōu)良的BB2受體拮抗活性，并且對(duì)排便異常顯示出優(yōu)良的有效性，因此，作為BB2受體參與的疾病、特別是IBS的治療劑有用。權(quán)利要求1.由式(I)表示的四氫異喹啉-1-酮衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽，式中的符號(hào)表示如下含義，R1低級(jí)亞烷基-OH、低級(jí)亞烷基-N(R0)(R6)、低級(jí)亞烷基-CO2R0、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、-(由-OR0取代的低級(jí)亞烷基)-芳基或低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基，其中，R1中的低級(jí)亞烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基及雜環(huán)基各自可被取代，R0相同或相互不同，-H或低級(jí)烷基，R6R0、-C(O)-R0、-CO2-低級(jí)烷基或-S(O)2-低級(jí)烷基，R2低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-OR0、低級(jí)亞烷基-芳基、低級(jí)亞烷基-雜環(huán)基、低級(jí)亞烷基-N(R0)CO-芳基、低級(jí)亞烷基-O-低級(jí)亞烷基-芳基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-芳基、-C(O)N(R0)-低級(jí)亞烷基-芳基、芳基或雜環(huán)基，其中，R2中的芳基及雜環(huán)基各自可被取代，R3-H或低級(jí)烷基，或者，R2及R3可以成為一體而形成C2-6亞烷基，R4-N(R7)(R8)、-N(R0)-OH、-N(R10)-OR7、-N(R0)-N(R0)(R7)、-N(R0)-S(O)2-芳基或-N(R0)-S(O)2-R7，其中，R4中的芳基可被取代，R7低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)亞烷基-CN、低級(jí)亞烷基-OR0、低級(jí)亞烷基-CO2R0、低級(jí)亞烷基-C(O)N(R0)2、低級(jí)亞烷基-C(O)N(R0)N(R0)2、低級(jí)亞烷基-C(＝NH)NH2、低級(jí)亞烷基-C(＝NOH)NH2、雜芳基、低級(jí)亞烷基-X-芳基或低級(jí)亞烷基-X-雜環(huán)基，其中，R7中的低級(jí)亞烷基、芳基、雜芳基及雜環(huán)基各自可被取代，X單鍵、-O-、-C(O)-、-N(R0)-、-S(O)p-或*-C(O)N(R0)-，其中，X中的*表示與低級(jí)亞烷基連接的鍵，m0～3的整數(shù)，p0～2的整數(shù)，R8-H或低級(jí)烷基，或者，R7及R8可以成為一體而形成低級(jí)亞烷基-N(R9)-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烷基-CH(R9)-低級(jí)亞烷基、低級(jí)亞烷基-亞芳基-低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烷基-亞芳基-C(O)-，R9各自可被取代的芳基及雜芳基，R10-H、低級(jí)烷基或-C(O)R0，R5低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵素、硝基、-OR0、-O-鹵代低級(jí)烷基、-N(R0)2、-O-低級(jí)亞烷基-CO2R0或-O-低級(jí)亞烷基-芳基，其中，R5中的芳基可被取代，其中，R4為-N(R7)(R8)的情況下，不包括(1)R1為無(wú)取代的環(huán)戊基，R2為無(wú)取代的2-噻吩基的化合物；(2)R1為無(wú)取代的環(huán)己基，R2為4-甲氧基苯基的化合物；(3)R1為4-甲氧基苯基，R2為4-甲氧基苯基的化合物；(4)R1為(嗎啉-4-基)乙基，R2為4-乙氧基苯基的化合物；其中，不包括2，3-雙(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-(4-氯芐基)-2-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-環(huán)丙基-N-(2-呋喃基甲基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-環(huán)丙基-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-{3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-1-氧代-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基}丙酸乙酯、N-芐基-3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-(四氫呋喃-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-2-(2-呋喃基甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺3-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、及(4-氯苯基)[3-(4-氯苯基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-1-氧代-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]乙酸。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R為-H。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，W為可被鹵素、低級(jí)垸基或-ORG取代的苯基。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，W為-N(RG)-低級(jí)亞垸基-(各自可被取代的芳基或雜芳基)或-N(R"-0-低級(jí)亞垸基-(各自可被取代的芳基或雜芳基)。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中，W為(可被選自由可被鹵素、低級(jí)垸基或-ORG取代的苯基及-OH構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的低級(jí)亞垸基)-OH，或者被選自由-OR0、-N(R°)2、-N(R°)C(0)R°、-N(R°M￡級(jí)亞垸基-ORG、-風(fēng)11())8(0)2-低級(jí)垸基及雜環(huán)基構(gòu)成的組中的基團(tuán)取代的環(huán)垸基。6.如權(quán)利要求l所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽，其選自由(3R，4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlS,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基L1-氧代-N-(吡啶-2-基甲氧基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、(3R,4R>3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基)-N-[(l-氧化吡啶-2-基)甲氧基]-l-氧代-l,2，3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、3-([(U(3R，4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3，4-四氫異喹啉-4-基]撥基}氨基)氧]甲基}苯甲酸、(4-([(U(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-KlS,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1，2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯基)乙酸、<3-([(《[(3R,4R)-3-(2，4-二氯苯基-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)乙酸、P-[2-(([(3R,4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lS，2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}(二氟)乙酸、(3R,4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-{(1S，2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基〉-N-(2-0-[(甲基磺?；?氨基甲酰基]苯基〉乙基)-l-氧代-l,2,3,4-四氫異喹啉-4-甲酰胺、(4-[2-(U(3R，4R)-3-(2,4-二氯苯基)-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)乙基]苯基}乙酸、及4-(3-([(([(3R,4R)-3-(2，4-二氯苯基)-2-((lS,2S)-2-[(甲基磺?；?氨基]環(huán)己基}-1-氧代-1,2，3，4-四氫異喹啉-4-基]羰基}氨基)氧]甲基}苯氧基)丁酸構(gòu)成的組。7.—種醫(yī)藥組合物，其包含權(quán)利要求l所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽和制藥學(xué)上容許的載體。8.如權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其為BB2受體拮抗劑。9.如權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其為腸易激綜合征治療劑。10.如權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其為癌癥治療劑。11.如權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽的應(yīng)用，用于制造BB2受體拮抗劑、腸易激綜合征治療劑或癌癥治療劑。12.—種腸易激綜合征或癌癥的治療方法，其中，包括對(duì)患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。全文摘要本發(fā)明提供能夠作為醫(yī)藥、特別是腸易激綜合征(IBS)治療劑使用的化合物。發(fā)現(xiàn)以4位上具有酰胺基為特征的四氫異喹啉-1-酮衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽具有優(yōu)良的蛙皮素2(BB2)受體拮抗作用。另外發(fā)現(xiàn)，這些四氫異喹啉-1-酮衍生物對(duì)排便異常顯示出優(yōu)良的有效性。因此，本發(fā)明的四氫異喹啉-1-酮衍生物作為BB2受體參與的疾病、特別是IBS的治療劑有用。文檔編號(hào)C07D217/26GK101668747SQ20088001395公開(kāi)日2010年3月10日申請(qǐng)日期2008年5月26日優(yōu)先權(quán)日2007年5月28日發(fā)明者久道弘幸,關(guān)規(guī)夫,前野恭一,宅和知文,島田逸郎,清水喬史,石原司,石川典子申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社