專利名稱：一類藥用嘧啶衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類化學(xué)修飾性核苷酸的合成，具體地說(shuō)涉及一種催化合成嘧啶衍生
物的方法。
背景技術(shù)：
修飾性核苷酸是一類重要的醫(yī)藥中間體和前體，并已被廣泛地用于疾病的治療。 例如，AZT， ddl， d4T等用于治療艾滋?。?' -trif luormethyl-2 ' -deoxyuridine用于 治療皰疹性角膜炎；5 ' -iodo-l-(2-deoxy-2-fluoro-b-D-arabinofuranosyl)cytosine 用于治療巨細(xì)胞病毒，皰疹病毒，EB病毒等的感染(Drug Design and Development, Povl Krogsgaard—Larsen and HansBundgaard， Eds， Harwood Academic Publishers,1991， chl5)。另外，此類化合物也已開始被用于抗細(xì)菌抗真菌領(lǐng)域。探索新的修飾性核苷酸合成 途徑以及新的核苷酸衍生物將會(huì)極大豐富和擴(kuò)展抗感染藥物資源。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)條件溫和、成本低、高效的嘧啶衍生物的方法。優(yōu)選 地，此化合物為5' -Butylphosphate-2' -0-methyl uridine-3' -butyl phosphate。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下首先合成反應(yīng)所需的中間體 2' _0_methyl_Uridine ; (2-Cyanoethoxy)bis(N， N_diisopropylamino)phosphine ; 2.2 (2-benzyloxy)bis(N， N_diisopropylamino)phosphine ;4_ter_butyldiphenylsil oxyl+butanol ;4-benzloxyl-butano1 。 然后以2' _0_methyl_Uridine為反應(yīng)物，以 4_benzloxyl_butanol禾口 2. 2(2-benzyloxy)bis(N， N_diisopropylamino)phosphine為 試劑，在tetrazole催化下合成5' _Butylphosphate_2， _0_methyl uridine-3' -butyl phosphate。 具體實(shí)施方法 下面通過(guò)實(shí)施例詳述本發(fā)明；但本發(fā)明并不限于下述的實(shí)施例。 實(shí)施例1. 2， _0_methyl_Uridine 2' -0-methyl-Uridine化合物可按如下反應(yīng)獲得<formula>formula see original document page 4</formula>
該反應(yīng)產(chǎn)率為65% ，經(jīng)醒R分析驗(yàn)證了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性。
實(shí)施例2. (2-Cyanoethoxy)bis (N， N_diisopropylamino) phosphine
(2-Cyanoethoxy)bis (N， N-diisopropyl咖ino) phosphine可按以下反應(yīng)獲得
<formula>formula see original document page 4</formula>
該反應(yīng)產(chǎn)率為50% ，經(jīng)謹(jǐn)R驗(yàn)證產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性。
實(shí)施例3. 2. 2 (2-benzyloxy) bis (N， N_diisopropylamino) phosphine
2. 2(2-benzyloxy) bis (N， N-diisopropylamino) phosphine由下歹lj反應(yīng)制備獲<formula>formula see original document page 5</formula>
該反應(yīng)產(chǎn)率為70-90%
實(shí)施例4. 4_ter_butyldiphenylsiloxyl_l_butanol，4_benzloxyl_butanol 4_ter_butyldiphenylsiloxyl_l_butanol，4_benzloxyl_butanol可按下列反應(yīng)<formula>formula see original document page 5</formula>
經(jīng)醒R分析驗(yàn)證其結(jié)構(gòu)的正確性。 實(shí)施例5. 4_benzloxyl_butanol 4-benzloxyl-butanol的合成按下列方式進(jìn)行<formula>formula see original document page 5</formula>
反應(yīng)產(chǎn)物為黃色油狀，反應(yīng)產(chǎn)率為50%。 實(shí)施例6. 5， _Butylphosphate_2， _0_methyl uridine_3， -butyl phosphate
5， _Butylphosphate_2， _0_methyl uridine_3，-butyl phosphate按下列反應(yīng)制
備獲得
.t-BuOOH 80-90%
2.Pd/C H2NaHCO3
、 此產(chǎn)物經(jīng)"P NMR和111 NMR分析驗(yàn)證，產(chǎn)率為70%。其純度大于99%,
54~65%
權(quán)利要求
一種催化合成嘧啶核苷酸衍生物的合成方法，采用磷酰胺化合物為試劑，以修飾性嘧啶為原料，在催化劑的存在下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)物與試劑的摩爾比為1∶1至1∶50；反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)；反應(yīng)溫度為50～200℃；壓力為1～10MPa。
2. 權(quán)利要求1所述的修飾性嘧啶是尿嘧啶；2'-0-甲基尿嘧啶；胸腺嘧啶；2'-0-甲基 胸腺嘧啶。
3. 權(quán)利要求l所述的磷酰胺化合物是正丁基氰基乙基-N， N-二異丙基磷酰胺 (n_butylcyanoethyl_N， N-diisopropyl phosphoramidite)。
4. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所有的有機(jī)溶劑為一種或多種極性或非極性 惰性溶劑。
5. 權(quán)利要求1所述的催化劑為tetrazole或其它促反應(yīng)試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類藥用嘧啶衍生物的合成方法。本法采用磷酰胺化合物為試劑，以2′-O-甲基尿嘧啶為原料，在催化劑的存在下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)物與試劑的摩爾比為1∶1至1∶50；反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)；反應(yīng)溫度為50～200℃；壓力為1～10MPa。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，原料易得，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)量高。
文檔編號(hào)C07H19/06GK101724001SQ200810171750
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月24日
發(fā)明者孫侖泉, 汪明 申請(qǐng)人:汪明;孫侖泉