專利名稱：5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4,5，6,7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法技術領域。
背景技術：
血栓可使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞，也可引起水腫和靜脈功能不全，從而引發(fā)各種機能 障礙。目前用于臨床的抗血栓代表藥物為氯吡格雷、阿司匹林和阿西單抗。氯吡格雷的作用 強度比阿司匹林強、副作用小，臨床用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠狀動脈綜合癥、預 防冠狀動脈呢支架植入術后的支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。普拉格雷是與氯吡格雷類似 的四氫噻吩并吡啶類化合物，臨床三期顯示出優(yōu)于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望 成為一個良好的抗血栓藥物。制備普拉格雷的一個重要中間體，5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5，6,7,7a-六氫噻吩 并[3,2-c]吡啶的結(jié)構(gòu)式如下中國專利92111584公開了一種5-(ct-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并 [3,2-c]吡啶的合成方法，其合成路線如下該方法是用2-氧-2,4,5，6,7，7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(式1化合物)和a-溴代鄰氟芐基環(huán)丙基酮(式2化合物)為原料，在堿性條件下反應得到5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧 -2,4,5，6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]口比啶(式3化合物)。但上述方法的缺陷在于，式(1)化合物作為制備普拉格雷的重要原料，目前在市場上并 沒有廉價的工業(yè)品可買。而且，在公開的現(xiàn)有技術美國專利US470510中，其合成方法是由 4,5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶在低溫下與正丁基鋰、硼酸三丁酯反應，得到5-三苯甲基-2-氧 -2,4,5,6, 7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶，最后與甲酸反應得到目標產(chǎn)物。其反應條件非?？量?，需 要-40'C的低溫，同時正丁基鋰易燃易爆，會給大規(guī)模生產(chǎn)帶來危險。鑒于5-(ct-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶目前作為制備普 拉格雷的一個重要中間體，因此需要研究出一種經(jīng)濟、安全的制備方法。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供一種新的5-(ot-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并 [3,2-c]吡啶的制備方法，該方法克服了現(xiàn)有合成5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩射3，2-c]吡啶技術的上述缺陷，非常適于工業(yè)大生產(chǎn)，且收率比現(xiàn)有的方法高。本申請的發(fā)明人經(jīng)過大量實驗，驚奇的發(fā)現(xiàn)，可直接利用現(xiàn)有的化合物，通過一步反應 即可制備出5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶，不僅反應穩(wěn) 定、收率高，而且反應條件溫和。其采取的具體技術方案如下所示5-(ct-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4,5，6,7,7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法，其步驟 是將下式的化合物V11在酸性條件下反應(WI)其中R代表烷基。優(yōu)選1 20個碳原子的垸基，特別優(yōu)選1 3個碳原子的烷基。 上述的制備方法，式VI化合物在酸性條件下反應脫除氧上的保護基得到式目標化合物IX，所用的酸可以是無機酸，如鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸等；也可以是有機酸，如甲酸、乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等。pH優(yōu)選的范圍是小于2。較佳的的方案還可以是式WI化合物是通過式VI化合物與式VII化合物反應得到的其中R代表烷基，X代表Br或Cl。優(yōu)選1 20個碳原子的烷烴，特別優(yōu)選1 3個碳原 子的烷烴。上述式vi化合物和式vn化合物在堿性條件下反應得到式w化合物，所用的堿可以是三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀等。在此縮合反應過程中，還可 以加入催化劑，如碘化鈉或碘化鉀。更佳的方案是式VI化合物是通過如下步驟制備的步驟一式i化合物和式n化合物在堿性條件下反應步驟三式IV化合物與醇鈉或醇鉀在催化劑條件下反應得到式V化合物，步驟四式V化合物脫芐基即得到目標化合物VI其中X代表Br或Cl， R代表烷基，優(yōu)選1 20個碳原子的烷烴，特別優(yōu)選1 3個碳原子的烷烴。上述的步驟一，反應時所用的溶劑是本領域技術人員己知的，包括醇、酯類、二氯甲烷、 四氫呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等，優(yōu)選乙腈和DMF,更優(yōu)選的是DMF。反應溫度根據(jù) 所用的溶劑，本領域技術人員可以選定最佳的溫度范圍?？梢允褂玫膲A包括無機堿和有機堿， 如如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺等，優(yōu)選無機堿如碳酸 鈉、碳酸鉀等。另外還可以加入催化劑如碘化鈉、碘化鉀等。上述的步驟二，鹵化反應時鹵化劑優(yōu)選使用氫溴酸溶液和雙氧水，也可以使用溴。上述的步驟三，反應時所用的溶劑是本領域技術人員己知的，包括甲醇、四氫呋喃、二 氧六環(huán)、甲苯、二甲亞砜，優(yōu)選四氫呋喃或二氧六環(huán)，最優(yōu)選為二氧六環(huán)。鹵化反應時所用 的催化劑包括亞銅鹽或亞銅鹽與碘化物的混合物，亞銅鹽包括氧化亞銅、氯化亞銅、溴化亞 銅或碘化亞銅，優(yōu)選溴化亞銅或碘化亞銅；碘化物包括碘化鈉、碘化鉀。所用的醇鈉或醇鉀 包括甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、芐醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等，優(yōu)選為甲醇鈉或乙醇鈉。上述的步驟四，式(V)化合物先與氯甲酸酯反應，再在堿性條件下反應得到式(VI) 化合物。氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯 乙酯、氯甲酸oc-氯乙基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸烯丙酯等，優(yōu)選氯甲酸苯酯或氯甲酸乙烯 酯。在堿性條件下反應時，pH優(yōu)選的范圍是大于12。本發(fā)明新的普拉格雷的制備方法，其中步驟三和四目標化合物如果需要的話，可以轉(zhuǎn)化 為對應的鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽等。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種全新的合成路線來制備5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐 基)-2-氧-2,4,5,6，7，7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶，從現(xiàn)有原料到目標化合物只需一步反應，且條件 溫和，不需要低溫，不涉及易燃易爆的原料，收率突出，是一種經(jīng)濟有效的方法，適于大規(guī) 模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面的反應流程總結(jié)了上述方法的反應步驟，優(yōu)選的實施方式和具體操作參考下面的實 施例。實施例1 25-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(式III)的制備將4，5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(7.0g)、碳酸鉀(7.2g)與乙腈(50ml)混合，加入氯化芐(6.1g)，攪拌0.5小時后回流3小時。冷卻，過濾，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯G0ml) 和水(50ml)，分液，水層用乙酸乙酯G0mlX2)提取，合并有機層，水洗，干燥，濃縮至 干得到標題化合物5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-cl吡啶8.3g，收率90.8%。4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]卩比啶(18.0g)、碳酸鉀(18.6g)、氯化芐(15.0g)、碘化鈉(0.8g) 于DMF (100ml)中攪拌0.5小時后于8(TC反應3小時，冷卻，加入水(150ml)和乙酸乙酯 (100ml)，分液，水層用乙酸乙酯(50mlX2)提取。合并有機層，水洗，干燥，濃縮至干得 標題化合物23.2g，收率98.7%。實施例32-溴-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(式IV)的制備將實施例2得到的化合物(23.2g)溶于醋酸(100.0ml)、4(m氫溴酸(75.0ml)、甲醇(100ml) 中，冰水浴冷卻下滴加30%雙氧水(33.0ml)的甲醇(100ml)溶液，室溫攪拌3小時。滴加 硫代硫酸鈉溶液(150ml)，再滴加飽和碳酸鈉溶液至pH為9， 二氯甲烷(100mlX3)提取， 合并有機層，水洗，干燥，濃縮至干得淺黃色固體30.5g，收率97.8%。實施例4 62-甲氧基-5-芐基-4，5,6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(式V)的制備將鈉(0.43g)溶于甲醇(20ml)，加入2-溴-5-芐基-4，5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶G.88g)、 溴化亞銅(0.17g)，攪拌回流12小時。冷卻，過濾，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯GOml) 和水(50ml)，分液，水層用乙酸乙酯(30mlX2)提取，合并有機層，水洗，干燥，濃縮至 干得油狀物3.3g，柱分離得到標題化合物1.3g，收率39.8%。將鈉(5.6g)溶于甲醇(120ml)，濃縮至干，加入四氫呋喃OOOml)、 2-溴-5-芐基-4，5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(7.5g)、溴化亞銅(0.34g)和碘化鈉(0.15g)，攪拌回流24小時。冷 卻，過濾并用乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液， 水層用乙酸乙酯(50mlX2)提取，合并有機層，乙二胺四乙酸二鈉溶液(50ml)、水(50ml X2)洗，干燥，濃縮至干得油狀物5.7g，柱分離得到標題化合物3.8g，收率60.2%。將鈉(24.0g)溶于甲醇(350ml)，濃縮至干，加入二氧六環(huán)(300ml)、 2-溴-5-芐基-4,5,6，7-四氫噻盼并[3,2-c]吡啶(30.5g)、溴化亞銅(1.5g)和碘化鈉(0.8g)，攪拌回流16小時。冷 卻，過濾并用甲醇洗滌，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液，水層 用乙酸乙酯(100mlX2)提取，合并有機層，乙二胺四乙酸二鈉溶液(100mlX2)、鹽水(100ml X3)洗，干燥，濃縮至干得油狀物29.3g。加入乙酸乙酯(200ml)，滴加氯化氫的乙醇溶液 pH為l，冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙酸乙酯洗，烘干得淺黃色固體24.0g，收率82.2%。實施例72-甲氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(式VI)的制備將2-甲氧基-5-芐基-4，5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(20.0g)加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 為12，用乙酸乙酯(150mlX3)提取，合并有機層，水(100mlX3)洗，干燥，濃縮至干得 油狀物。加入甲苯(240ml)、 二異丙基乙胺(26.5ml)和氯甲酸苯酯(20ml)， 7(TC攪拌反應 2小時。冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液(180ml)，分層，有機層用飽和碳酸氫鈉(120mlX2) 洗漆，再用鹽水(120ml)洗滌。有機層濃縮至干，加入二甲亞楓(120ml)、氫氧化鈉(12g) 和水(18ml)， 70'C攪拌反應12小時。冷卻，加入冰水(350ml)，加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為 9。用二氯甲烷(150mlX3)提取，水洗，干燥，濃縮至干得油狀物27.5g。加乙醚(200ml) 溶解，滴加氯化氫的乙醚溶液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙醚洗，烘干得淺 黃色固體11.2g，收率80.3%。實施例8 92-甲氧基-5-((x-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(式VI)的制備將2-甲氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(0.40g)加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為12， 用二氯甲垸(10mlX3)提取，合并有機層，水(10mlX2)洗，干燥，濃縮至干得油狀物。 加式(VH)化合物(0.45g)、碳酸鉀(0.32g)和乙腈(30ml)，回流3小時，冷卻，過濾并用 乙腈洗滌。濾液濃縮至干，加水(30ml)，用乙酸乙酯(20mlX3)提取，合并有機層，水洗， 干燥，濃縮至干得油狀物0.75g。加乙醚(30ml)溶解，滴加氯化氫的乙醚溶液調(diào)節(jié)pH為3， 冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙醚洗，烘干得淺黃色固體0.65g，收率87.5%。將2-甲氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽(1.25g)加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為12， 用二氯甲烷(15mlX3)提取，合并有機層，水(10mlX2)洗，干燥，濃縮至干得油狀物。 加式(Vn)化合物(1.42g)、碳酸鉀(l.Olg)、碘化鈉(O.lg)和乙腈GOml)，回流3小時， 冷卻，過濾并用乙腈洗滌。濾液濃縮至干，加水(50ml)，用乙酸乙酯(30mlX3)提取，合 并有機層，水洗，干燥，濃縮至干得油狀物2.5g。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氫的乙醚 溶液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙醚洗，烘干得淺黃色固體2.15g，收率92.6 %。實施例105-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟節(jié)基)-2-氧-2,4,5，6，7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(式K)的制備 2-甲氧基-5-(00-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5，6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(2.15g)、 1M鹽酸(20mD于80。C反應3小時。冷卻，用碳酸鈉溶液中和，乙酸乙酯(30mlX3)提取，合 并有機層，水(10mlX2)洗，千燥，濃縮至干。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氫的乙醚溶 液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌1小時，過濾并用乙醚洗，烘干得淺黃色固體1.55g,收率74.8%。實施例112-乙酰氧基-5-(01-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽(即普拉格 雷)的制備5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5，6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(0.3g)，加碳 酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7 8，用乙酸乙酯(15mlX3)提取，合并有機層，水(10mlX2)洗、 干燥，濃縮至干。加N,N-二甲基甲酰胺(2ml)、醋酸酐(lml)，冰水冷卻，加入60^鈉氫(0.1g), 室溫攪拌3小時。加入乙酸乙酯(40ml),鹽水(10mlX3)洗，干燥，濃縮至干。加乙醚(20ml) 溶解，滴加氯化氫的乙醚溶液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時，過濾并用乙醚洗，烘干得白 色固體0.22§，收率65.8%。
權(quán)利要求
1.5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的制備方法，其步驟是將下式的化合物VIII在酸性條件下反應，脫除氧上的保護基id="icf0001" file="S2008100350419C00011.gif" wi="75" he="32" top= "42" left = "72" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R代表烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的5-(cx-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5，6，7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于R代表l 20個碳原子的烷基。
3. 如權(quán)利要求2所述的5-((x-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4，5，6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于R代表l 3個碳原子的烷基。
4. 如權(quán)利要求1所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于反應時pH小于2。
5. 如權(quán)利要求1~4所述的任一 5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4,5,6，7，7a-六氫噻吩并 [3，2-c]吡啶的制備方法，其特征在于式VI化合物是通過式VI化合物與式VII化合物縮合反 應得到的<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 2</formula>其中X代表Br或Cl。
6. 如權(quán)利要求5所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5，6,7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于該反應還可以加入催化劑碘化鈉或碘化鉀。
7. 如權(quán)利要求5所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于該反應在堿性條件下進行，所用的堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、 碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀。
8. 如權(quán)利要求5所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于式VI化合物是通過如下歩驟制備的步驟一式i化合物和式n化合物在堿性條件下反應步驟三式IV化合物與醇鈉或醇鉀在催化劑條件下反應得到式V化合物,步驟四式V化合物脫芐基即得到目標化合物VI 其中X代表Br或Cl， R代表垸基。
9. 如權(quán)利要求8所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3，2-cl吡啶的 制備方法，其特征在于R代表l 3個碳原子的垸基。
10. 如權(quán)利要求8所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6，7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于步驟一還可以加入催化劑如碘化鈉或碘化鉀。
11. 如權(quán)利要求8所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4，5,6,7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于步驟一反應時所用的溶劑是乙腈或DMF。
12. 如權(quán)利要求8所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于步驟一反應時使用的堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化 鈉、三乙胺、二異丙基乙胺。
13. 如權(quán)利要求8所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于步驟二鹵化反應時鹵化劑為氫溴酸溶液和雙氧水。
14. 如權(quán)利要求8所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6,7，7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于步驟三反應時所用的溶劑是四氫呋喃或二氧六環(huán)。
15. 如權(quán)利要求8所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5，6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于步驟三反應時所用的催化劑包括亞銅鹽或亞銅鹽與碘化物的混合 物。
16. 如權(quán)利要求15所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6，7，7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于所說的亞銅鹽包括氧化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅； 碘化物包括碘化鈉、碘化鉀。
17. 如權(quán)利要求16所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于所說的亞銅鹽包括溴化亞銅或碘化亞銅。
18. 如權(quán)利要求8所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于步驟三所說的醇鈉或醇鉀包括甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、芐醇鈉、 叔丁醇鈉、叔丁醇鉀。
19. 如權(quán)利要求18所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4，5,6，7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于步驟三所說的醇鈉或醇鉀為甲醇鈉或乙醇鈉。
20. 如權(quán)利要求18所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于步驟四，式(V)化合物先與氯甲酸酯反應，再在堿性條件下 反應得到式(VI)化合物。
21. 如權(quán)利要求20所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于所說的氯甲酸酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、 氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸a-氯乙基酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸烯丙酯。
22. 如權(quán)利要求20所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5,6,7，7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶 的制備方法，其特征在于所說的氯甲酸酯為氯甲酸苯酯或氯甲酸乙烯酯。
23. 如權(quán)利要求8所述的5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4,5,6,7，7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶的 制備方法，其特征在于步驟三和步驟四目標化合物如果需要的話，可以轉(zhuǎn)化為對應的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種全新的合成路線來制備5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，從現(xiàn)有化合物2-甲氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽到目標化合物只需一步反應，且條件溫和，不需要低溫，不涉及易燃易爆的原料，收率突出，是一種經(jīng)濟有效的方法，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D495/04GK101250192SQ20081003504
公開日2008年8月27日 申請日期2008年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月24日
發(fā)明者吳雪松, 岑均達, 珩 郭 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院