專利名稱：可用于制備西那卡塞的中間體化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總體而言，本發(fā)明涉及制備化合物(例如3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(下述 的化合物III))的改進(jìn)方法，該化合物是合成西那卡塞(cinacalcet)、其鹽和/ 或其溶劑化物的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明還涉及通過所述方法制備的所述化合 物在制備西那卡塞和/或其鹽或溶劑化物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
西那卡塞是面向市場(chǎng)銷售的藥用活性物質(zhì)，已知其可用于治療透析的 慢性腎病患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，也可用于治療患有甲狀旁腺癌 的患者的高血鈣癥。西那卡塞為N-[l-(R)-(-)-l-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)
苯基]-l-丙胺鹽酸鹽的國(guó)際通用命名，其實(shí)驗(yàn)式為C22H22F3N'HC1，分子量為
393.9，結(jié)構(gòu)式(I)為
美國(guó)專利第6,011，068號(hào)大致描述了西那卡塞及其藥學(xué)上可接受的酸加 成鹽，但沒有提供任何制備其的實(shí)例。
美國(guó)專利第6,211，244號(hào)描述了西那卡塞及其藥學(xué)上可接受的酸性氯化物加成鹽，但沒有提供任何制備西那卡塞和/或西那卡塞鹽酸鹽的實(shí)例。
/>wg;s 2002， 27 (9)， 831-836公開了根據(jù)美國(guó)專利第6,211,244中描述的 一般方法制備西那卡塞鹽酸鹽的合成方案。所公開的合成路線如下面的方 案1所示。
方案l
在此方面，文獻(xiàn)中已描述了制備化合物III (即3-(3-三氟甲基苯基)丙醛) 的幾種方法。
歐洲專利EP0194764公開了制備化合物III的方法，其中使用雙(三苯 基膦)氯化鈀和碘化亞銅，在三乙胺中使化合物IV(即3-三氟甲基溴苯)與化 合物V(即炔丙醇)反應(yīng)，接著進(jìn)行催化氫化生成相應(yīng)的醇(化合物VII)。然 后通過斯韋恩(Swem)氧化反應(yīng)將化合物VII轉(zhuǎn)化為化合物III。該合成步 驟如下面的方案2所示。
EV4
(V)
草酰氯
闊
方案2在r"ra/zeofraw infers 2004, 45(45)， 8355-58中，如下面的方案3所示，通過還原雙鍵并將羧酸官能團(tuán)還原為相應(yīng)的醇隨后通過斯韋恩氧化反應(yīng)，由由化合物IX (即3-三氟甲基肉桂酸)制備化合物III。
方案3
Jowr""/ o/Afe^c/""/ W6&^,"5S-62介紹了另外一種制備化
合物m的方法。

發(fā)明內(nèi)容
一般而言，本發(fā)明涉及制備化合物(例如3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(化合物III))的改進(jìn)方法，該化合物是合成西那卡塞、其鹽和/或其溶劑化物的關(guān)鍵中間體，本發(fā)明同時(shí)還涉及通過所述方法制備的所述化合物在制備西那
卡塞和/或其鹽或溶劑化物中的應(yīng)用。
(川)
本發(fā)明提供了制備化合物ni的改進(jìn)方法，B卩，本發(fā)明用于制備化合物m和類似化合物的方法不需要(如上述方法所需要的那樣)釆用斯韋恩氧化步驟，因此不需要采用低溫氧化反應(yīng)以及避免了與所述方法相關(guān)的令人不快的氣味。具體而言，本發(fā)明的方法包括在惰性溶劑中使用硝?；衔镒鳛榇呋瘎?，使用氧化劑將化合物vn氧化。
本發(fā)明還包括由化合物vi制備化合物vn的方法。本發(fā)明還提供了使
用較少量的催化劑制備化合物VI (即3-(3-三氟甲基苯基)炔丙醇)的方法，
其中催化劑至少可以部分地被回收。
本發(fā)明的方法清潔、快速，具有高體積功效，而且不需要色譜純化。本發(fā)明方法的這些特點(diǎn)使它們極適于工業(yè)放大。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)將詳細(xì)說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。然而，本發(fā)明可能會(huì)以多種不同的形式實(shí)施，且不應(yīng)理解為僅限于本文所列舉的實(shí)施方案。此外，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明可以作為方法、系統(tǒng)或者過程實(shí)施。
—般而言，本發(fā)明涉及制備化合物(例如3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(化合
物m))的改進(jìn)方法，該化合物是合成西那卡塞、其鹽和/或其溶劑化物的關(guān)鍵中間體，本發(fā)明還涉及通過所述方法制備的所述化合物在制備西那卡塞
和/或其鹽或溶劑化物中的應(yīng)用。
具體而言，本發(fā)明方法包括在惰性溶劑中使用硝?；衔镒鳛榇呋?br> 劑，使用氧化劑將化合物vn氧化得到化合物ni。適合用于本發(fā)明的硝酰
基化合物包括TEMPO (2,2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基)。適合用于本發(fā)明的氧化劑包括次氯酸鈉。適用于本發(fā)明的惰性溶劑包括不參加反應(yīng)的任何溶劑。優(yōu)選的惰性溶劑包括例如環(huán)垸烴或無環(huán)垸烴(如己烷、庚垸、甲基環(huán)己烷)、芳香溶劑(如甲苯)、鹵代溶劑(如二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿)、酯類(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯)或者醚類(如二乙醚、四氫呋喃或叔丁基甲基醚)和/或它們的混合物。
優(yōu)選地，對(duì)于每摩爾化合物VII，使用約0.9至約2.0摩爾次氯酸鈉進(jìn)行氧化反應(yīng)，優(yōu)選約1.05摩爾。另外還發(fā)現(xiàn)將次氯酸鈉分份添加到反應(yīng)混
合物中是有利的。優(yōu)選地，對(duì)于每摩爾化合物vn,將第一份約i摩爾次氯
酸鈉添加到反應(yīng)混合物中，在攪拌一段時(shí)間后，添加第二份約0.05摩爾次
氯酸鈉。
任選地，可以使用溴化鉀作為用作催化劑的硝?；衔锏脑偕鷦﹣?br> 進(jìn)行反應(yīng)。
優(yōu)選地，使用約5。C至25T:的溫度范圍進(jìn)行氧化反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間為約10至約60分鐘。更優(yōu)選地，溫度低于15'C，時(shí)間為約20至約60分鐘。
任選地，可將化合物III用亞硫酸鈉處理以得到亞硫酸鹽的加合物，其可以進(jìn)一步被轉(zhuǎn)換成純的化合物III?；蛘咭部赏ㄟ^真空蒸餾純化化合物III。
化合物VII可通過歐洲專利EP0194764中描述的方法得到(見上面的方案2)?；蛘撸梢允褂?0。/。Pd/C催化劑、三苯基膦、碘化銅(I)和二異丙胺來進(jìn)行化合物IV與化合物V(即炔丙醇)的反應(yīng)以得到化合物VI。在存在Pd/C催化劑的情況下，可以容易地通過催化氫化將化合物VI轉(zhuǎn)化為化合物VII。
本發(fā)明的另一方面包括根據(jù)上述方法得到的化合物m在制備制造西那卡塞和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其溶劑化物中的應(yīng)用。
因此，已大致描述了本發(fā)明的各種實(shí)施方案，下面將討論一些實(shí)施例來更全面地闡述本發(fā)明的創(chuàng)造性方面。
實(shí)施例
以下實(shí)施例僅為闡釋的目的，且并非意圖限制本發(fā)明的范圍，也不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。
一般實(shí)驗(yàn)條件氣相色譜方法
使用RTX-50， 30m x 0.32mm x 0.25nm的柱進(jìn)行氣相色譜分離，柱頭壓為10psi，氦氣作為載氣。
程序升溫60°C(2分鐘)-10。C/分鐘-10(TC(0分鐘)-2(TC/分鐘-25(TC(10分鐘)，進(jìn)樣口溫度200°C檢測(cè)器(FID)溫度250°C。
實(shí)施例l: 3-(3-三氟甲基苯萄丙醛的制備
步驟1:化合物VI(即3-(3-三氟甲基苯基)炔丙醇)的制備
在氬氣氣氛中，將266.4 g(1184mmol)的3-三氟甲基溴苯、85.0g(1516mmol)的炔丙醇、118.4 g(1.4mol)的二異丙胺、22.53 g(O.l 18 mol)的碘化銅(1)、 4.73 g(4.44腿ol)的10%的Pd/C(Selcat Q6)和31.5 g(0.118 mol)的三苯基膦分散到1000 mL蒸餾水中。然后攪拌反應(yīng)混合物并回流過夜，通過氣相色譜(GC)檢測(cè)轉(zhuǎn)化。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫(20-25-C)，加入400毫升叔丁基甲基醚。然后將得到的混合物通過硅藻土墊過濾，分離濾液。然后水層用200 mL的叔丁基甲基醚洗滌兩次，將收集的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)得到260克深色油狀的化合物VI的粗產(chǎn)物。接著將得到的化合物VI的粗
化合物VI
10產(chǎn)物通過真空蒸餾純化。通過GC測(cè)得的純度為約83%。 & NMR數(shù)據(jù) (200MHZ, CDC13， ppm): 3.09 (s.lH), 4.52 (S,2H), 7.39-7.46 (m，lH)， 7.52-7.59 (m，2H)， 7.67(s,lH)。
步驟2:化合物VII(即3-(3-三氟甲基苯基)丙小醇)的制備
向57.5 g(288 mmol)化合物VI在60 mL甲醇中的溶液中加入1.4 g的 10%的Pd/C(SelcatQ6)。反應(yīng)混合物在42-45。C的溫度下和5巴的壓力下氫 化，直到起始原料全部反應(yīng)(約5小時(shí))。通過過濾除去催化劑并用少量甲醇 洗滌。
然后將得到的溶液在真空中蒸發(fā)。獲得的粗產(chǎn)物(49.4 g， 84.1%)通過真 空蒸餾純化，得到41.9 g(產(chǎn)率71.2%)接近無色油狀的純化合物VII產(chǎn)物(沸 點(diǎn):58-60。C/l.l-1.5毫巴)。& NMR數(shù)據(jù)(200MHZ， CDC13， ppm): 1.87 (q, 2H)， 2.73(t，2H)， 3.37(s，lH)， 3.64 (t,2H)， 7.33-7.45 (m，4H)。
步驟3:化合物III(即3-(3-三氟甲基苯基)丙醛)的制備
在10-15。C下，在20分鐘內(nèi)，在攪拌下向10g(48mmol)的化合物Vn、 76.6 mg的TEMPO(2,2,6,6-四甲基-l-哌啶基氧基自由基)和234 mg的溴化鉀 在70 mL 二氯甲垸的溶液中加入220 mL (pH-9.5)的次氯酸鈉溶液。另外攪 拌5分鐘后分離有機(jī)層。水層用40mL的二氯甲烷提取兩次，將收集的有 機(jī)層干燥并蒸發(fā)得到10克黃色液狀的粗化合物m。產(chǎn)率100%;純度(通 GC測(cè)得)90.3%，含8.25%的化合物丫11。 & NMR數(shù)據(jù)(200MHZ, CDC13, ppm): 2,81(t,2H)， 3.00(t，2H)， 7.37-7.46 (m，4H)， 9.80 (s，lH)。
化合物VII
化合物III
ii實(shí)施例2: 3-(3-三氟甲基苯萄丙醛的制備
步驟h化合物VI(即3-(3-三氟甲基苯萄炔丙酌的制備
化合物VI
在氬氣氣氛中，將23g(102.2mmol)的3-三氟甲基溴苯、7.34 g(130.85 mmol)的炔丙醇、15.32 g(182.83mmol)的二異丙胺、2.92 g(15.3 mmol)的碘 化銅(I)、 0.61 g(0.570 mmol)的10%的Pd/C(Selcat Q6)和4.02 g(15.32 mmol)
的三苯基膦分散到80mL蒸餾水中。然后攪拌反應(yīng)混合物并回流過夜，用 氣相色譜(GC)檢測(cè)轉(zhuǎn)化。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫(20-25X:)，加入40 mL叔丁基甲基醚。然后將得到的混合物通過硅藻土墊過濾，分離濾液。然 后將水層用50毫升的叔丁基甲基醚洗滌兩次，將收集的有機(jī)層干燥并蒸發(fā) 得到45.3 g深色油狀的粗化合物VI。接著將得到的粗化合物VI通過真空 蒸餾純化。如此獲得了 14.7g的產(chǎn)品，沸點(diǎn)120-125。C/3.2-3.8毫巴。
步驟2:化合物VII(即3-(3-三氟甲基苯萄丙-l-醇)的制備
化合物VIl
向14.5 g(72.5 mmol)經(jīng)純化的3-(3-三氟甲基苯基)炔丙醇在50 mL的2-丙醇中的溶液中加入0.38 g的10°/。的Pd/C(Sdcat Q6)。將反應(yīng)混合物在 42-45。C的溫度和5巴的壓力下氫化，直到起始原料全部反應(yīng)(約5小時(shí))。 通過過濾除去催化劑并用少量2-丙醇洗滌。然后將得到的溶液在真空條件 下蒸發(fā)。得到的粗產(chǎn)物(14.5 g， 100%)通過真空蒸餾純化，得到10.5g(產(chǎn)率 71.2%)的接近無色油狀的純化合物VII產(chǎn)物(沸點(diǎn):58-6(TC/1.1-1.5毫巴)。步驟3:化合物111(即3-(3-.
氟甲基苯基)丙醛)的制備
化合物III
在10-15'C下，在10分鐘內(nèi)，在攪拌下向10g(48mmol)的化合物Vn、 76.6 mg的TEMPO(2,2,6,6-四甲基-l-哌啶基氧基自由基)在70 mL甲苯中的 溶液和234 mg的溴化鉀在8毫升的水中的溶液中的混合物中加入93 mL(pH-9.5)的次氯酸鈉溶液。另外攪拌5分鐘后分離有機(jī)層。水層用30毫 升的甲苯萃取兩次，在100-11(TC下，將收集的有機(jī)層與71g亞硫酸氫鈉在 100 mL水中的溶液一起攪拌，直至所有的醛亞硫酸氫鹽加合物以白色固體 的形式分離出來。將沉淀的加合物過濾，用20mL的甲苯懸浮兩次，并真 空干燥得到14.8 g的醛加合物，其不用再提純即可以使用。
接著將8.86 g(30.4 mmol)的亞硫酸氫鹽加合物懸浮于20 mL的水中， 在攪拌下加入40mL的10%的氫氧化鈉溶液，直至所有固體溶解。得到的 不透明溶液用20 mL的二氯甲烷提取六次。將收集的有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。 如此得到4.46 g(71.9。/。)的游離醛，純度:99.5%。
或者，不用亞硫酸氫鈉處理上述反應(yīng)混合物，然后蒸發(fā)醛溶液，在高 真空中蒸餾得到的8.5 g(87.6n/。)的粗醛。如此得到5.14 g(53^)的微黃色油狀 的醛。純度98.0%，沸點(diǎn)53-54。C/2.3-2.5毫巴。
實(shí)施例3化合物III(BP 3-(3-三氟甲基苯基)丙醛)的大規(guī)模制備
向通氮?dú)獯祾卟⒀b有交叉螺旋槳式攪拌器(pitched blade impeller)的、玻璃內(nèi) 襯的630 L反應(yīng)容器中(按順序)加入0.74 Kg(6.2 mol)的溴化鉀、0.24 Kg(1.5mol)的TEMPO(2，2，6,6-四甲基-l-哌P定基氧基自由基)、137 Kg的甲苯、
化合物III31.6Kg(155mol)的化合物VI1、 68 Kg的甲苯和29 Kg的水。攪拌混合物并 冷卻至0-5'C，得到褐色溶液。在氮?dú)庀孪蛟摶旌衔镏屑尤?15 Kg(155 mol) 的10重量％的次氯酸鈉水溶液(事先用飽和的碳酸氫鈉將pH值調(diào)至9.5)， 加入速度將反應(yīng)溫度保持在15'C以下。加入結(jié)束后，在10-15t:下攪拌反 應(yīng)混合物30分鐘。這段時(shí)間之后，再加入5.7 Kg(7.7 mol)的pH值為9.5 的10重量％的次氯酸鈉水溶液，將反應(yīng)混合物在10-15'C下再攪拌30分鐘。 將混合物靜置，分離上層的有機(jī)相與下層的水相。水相用55 Kg的甲苯通 過在10-15'C下攪拌30分鐘提取。然后再用另外的55 Kg的甲苯重復(fù)提取， 將如此獲得的有機(jī)相與之前獲得的有機(jī)相組合。在10-15'C下向攪拌的組合 的有機(jī)相中加入酸化的碘化鉀溶液(157 Kg， 2.4重量％)。在加入過程中， 有機(jī)相變成深橙色。在10-15r下將混合物總共攪拌30分鐘，接著將紅色 的有機(jī)相分離。然后在10-15。C下向攪拌的有機(jī)相中加入硫代硫酸鈉溶液 (167 Kg; 10重量％水溶液)。在加入過程中有機(jī)相由深橙色變成無色。在 10-15"C下將混合物總共攪拌30分鐘，接著分離淺黃色的有機(jī)相。接著在 10-15t:下向攪拌的有機(jī)相中加入碳酸氫鈉溶液(157.9 Kg; 5重量％)。在 10-15t:下將得到的混合物總共攪拌30分鐘，接著分離淺黃色的有機(jī)相。 然后在10-15。C下向攪拌的有機(jī)相中加入去離子水(158 Kg)。在10-15'C下 將得到的混合物總共攪拌30分鐘，接著分離淺黃色的有機(jī)相。然后在約 40。C下通過真空蒸餾出甲苯將有機(jī)相濃縮。如此得到了澄清的黃色油狀的 粗3-[3-三氟甲基)苯基]丙醛(化合物III)。接著將粗產(chǎn)物真空蒸餾，在約5 毫巴下、85-105。C的溫度范圍內(nèi)收集淺黃色油狀的純化合物ni。產(chǎn)量26.0 Kg (83.1%)。
實(shí)施例4:化合物III(即3-(3-三氟甲基苯萄丙醛)的制備
<formula>formula see original document page 14</formula>
化合物ni
根據(jù)實(shí)施例3中的條件實(shí)施本實(shí)施例，但是不同的是一次性加入按每 摩爾化合物(VII)計(jì)總共1.05摩爾的次氯酸鈉。得到的化合物III的產(chǎn)率為73.0%。
實(shí)施例5:化合物III(即3-(3-三
甲基苯基)丙酌的制備
O
化合物III
根據(jù)實(shí)施例3中的條件實(shí)施本實(shí)施例，但是不同的是一次性加入按每
摩爾化合物(vn)計(jì)總共i.io摩爾的次氯酸鈉。得到的化合物in的產(chǎn)率為
69.0%。
實(shí)施例6:化合物III(即3-(3-三氟甲基苯基)丙醛)的制備
化合物III
根據(jù)實(shí)施例3中的條件實(shí)施本實(shí)施例，但是不同的是一次性加入按每
摩爾化合物(vn)計(jì)總共1.30摩爾的次氯酸鈉，得到的化合物ni的產(chǎn)率為
60.0%。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見，在不偏離本發(fā)明的精神或范圍的 情況下可以對(duì)本發(fā)明及其中提供的具體實(shí)施例進(jìn)行多種修改和改變。因此， 本發(fā)明意圖涵蓋處于任一權(quán)利要求及其等價(jià)物的范圍內(nèi)的所有對(duì)本發(fā)明的 修改和改變。
1權(quán)利要求
1. 制備3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(化合物III)的方法，其包括在惰性溶劑的存在下，使用硝?；衔镒鳛榇呋瘎褂醚趸瘎⒒衔颲II氧化
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述氧化劑為次氯酸鈉。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述次氯酸鈉包含以每摩爾化合物 VII計(jì)約1.05摩爾的次氯酸鈉。
4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述次氯酸鈉至少分兩部分加入。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述次氯酸鈉分兩部分加入。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中第一部分次氯酸鈉包含以每摩爾化 合物VII計(jì)約1.0摩爾的次氯酸鈉，第二部分次氯酸鈉包含以每摩爾化合物 VII計(jì)約0.05摩爾的次氯酸鈉。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述硝酰基化合物為TEMPO (2，2,6，6-四甲基-l-哌啶基氧基自由基)。
8. 如權(quán)利要求1或者7所述的方法，其還包括用溴化鉀作為硝?；?合物的再生劑。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氧化在約5'C至約25'C的溫度 下發(fā)生。
10. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述氧化在約IO"C至約15"的溫 度下發(fā)生。
11. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氧化在低于約15。C的溫度下發(fā)生。
12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述惰性溶劑為不參加反應(yīng)的任 何溶劑。
13. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述惰性溶劑為以下溶劑中的至 少一種環(huán)垸烴、非環(huán)狀烷烴、芳香溶劑、氯化的溶劑、酯類、醚類和它 們的混合物。
14. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述惰性溶劑為以下溶劑中的至 少一種己烷、庚烷、甲基環(huán)己烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、 乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、二乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚和 它們的混合物。
15. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氧化進(jìn)行約10至約60分鐘。
16. 制備西那卡賽、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其溶劑化物的方法，所 述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-15所述的方法制備的化合物III轉(zhuǎn)化為西那 卡賽、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其溶劑化物。
17. 通過權(quán)利要求16所述的方法制備的西那卡賽、其鹽和/或其溶劑化物。
18. 包含如權(quán)利要求17所述的西那卡賽、其鹽和/或其溶劑化物的制劑。
19. 制備化合物VII的方法，其包括i.使用10。/。Pd/C催化劑、三苯基膦、碘化銅(I)和二異丙胺，使化 合物IVF，C人一Br(,V)與化合物V反應(yīng)，(V)生成化合物VI;HO、(VI)和ii.通過催化加氫將化合物vi轉(zhuǎn)化為化合物vn。
20.如權(quán)利要求i所述的方法，其中所述化合物vn通過以下方法制備i.使用10。/。Pd/C催化劑、三苯基膦、碘化銅(i)和二異丙胺，使化 合物ivF3C、 a ,(IV)與化合物v反應(yīng)，(V)生成化合物VI;HOCF，(V，)和 通過催化加氫將化合物vi轉(zhuǎn)化為化合物vn'
全文摘要
總體而言，本發(fā)明涉及制備化合物(例如3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(右述的化合物III))的改進(jìn)方法，該化合物是合成西那卡塞、其鹽和/或其溶劑化物的關(guān)鍵中間體。本發(fā)明還涉及通過所述方法制備的所述化合物在制備西那卡塞和/或其鹽或溶劑化物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C47/24GK101500976SQ200780029675
公開日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2007年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者A·紹博, B·馬吉隆, J·雷帕希, T·塞凱賴什 申請(qǐng)人:麥迪凱姆股份公司