專利名稱：：鄰乙?；畻钏崤c堿性氨基酸的鹽和甘氨酸的穩(wěn)定的活性物質(zhì)絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及鄰乙酰基7乂楊酸與堿性氨基酸的鹽和甘氨酸的穩(wěn)定的活性物質(zhì)絡(luò)合物，其制備方法以及其作藥物的應(yīng)用。技術(shù)背景長久以來，人們一直在治療上利用鄰乙?；?jC楊敏Aspinn⑧)的止痛效果。所以，鄰乙?；?jC楊酸被用作止痛藥、解熱藥、抗風濕病藥，以及作為非甾類抗炎活性物質(zhì)，例如用于治療關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛和肌痛?？墒?，令卩乙酰基7K楊酸的溶解度到底有限，因而限制了吸收速度。正直疼痛時,主要在偏頭痛時，為達到治療^媒，活性物質(zhì)fflit流向體內(nèi)是所期望的，也是必需的。迄今為止，這只能借助相宜的給藥形式，如加有緩沖齊啲泡騰片劑或者咀嚼片劑來實現(xiàn)?？焖賹?液中高活性物質(zhì)含量的一種可能性是，增大活性物質(zhì)本身的溶解速度。這可用鄰乙酰基水楊酸的鹽來實現(xiàn)。此外，較長時間的經(jīng)口給藥時，要強調(diào)鄰乙酰基水楊酸鹽的良好相容性。此外，已知的乙?；?K楊酸的鹽還有乙?；畻钏崤c堿性氨基酸的鹽。堿性氨基^f寺別采用L-賴氨酸、D,L-賴氮酸或者精氨酸。也可添加一定量的甘氨酸。在治療上，采用乙?；?jC楊酸(ASS)與氨基酸賴氨酸的鹽。含有ASS-賴氨酸鹽(Lysinat)的最常用藥品涉及一種還含有甘氨酸的、腸胃外的應(yīng)用的給藥形式。它可用商品名Aspiso膨(截至2005年中)買到。向ASS-賴氨酸鹽(Lysinat)添加固態(tài)甘氨酸，從而制得ASS-賴氨鵬和甘氨酸的混合物。迄今為止，鄰乙?；畻钏猁}的一個確鑿缺點在于其穩(wěn)定性不足。一方面，由此產(chǎn)生的結(jié)果是，用這種鹽制造的藥物制劑的貯存期限有限。另一方面，任選必需對活性物質(zhì)進行滅菌，由于這種鹽的熱穩(wěn)定性不足，不能用進行加熱滅菌，而必須用其他方法，例如用環(huán)氧乙烷熏蒸法(Begasung)來滅菌。鄰乙?；?K楊酸鹽的這種微弱穩(wěn)定性可用技術(shù)人員已知的產(chǎn)物逆反應(yīng)來還原成鄰乙酰基7K楊酸和相應(yīng)的氨基酸。然后，氨基酸與鄰乙?；畻钏岚l(fā)生反應(yīng)，乙?；至?醐安^l軍)并釋放7K楊酸。游離7K楊酸在藥物制劑中的存在，則是非所希冀的，因此，必須限制到低微、可接受的值(Arch.Pharai.雄，120,1985)。WO02/005782和WO03/059323中，込敘了鄰乙?；?jC楊酸與堿性氨基酸的鹽，這些鹽的穩(wěn)定性有所提高，因此，不具有迄今已知鄰乙?；?]C楊酸鹽在!ims/或可滅菌性方面的缺點。這種鹽按照特殊方法來制備，并在標準條件下用Malvem2600D儀器所測粒度分布的特征在于，平均粒度大于160,的粒度，而且60%以上的顆粒的粒度在100至200,范圍內(nèi)。這種鹽(Gehalt)可添加甘氨酸。此外，WO02/005782和WO03/059323中記敘了，沒有必需添加甘氨酸，而且添加的方式不影響鄰乙?；畻钏猁}的性質(zhì)，特別是甘氨酸的存在不影響鄰乙?；畻铢i的穩(wěn)定性。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已意外發(fā)現(xiàn)，在制備鄰乙?；畻钏猁}時，添加甘氨酸的方式對鄰乙?；?jC楊酸鹽的性質(zhì)有著相當大的影響。本發(fā)明涉及鄰乙?；?K楊酸與堿性氨基酸的鹽和甘氨酸的活性物質(zhì)絡(luò)合物。本發(fā)明的活性物質(zhì)絡(luò)合物的特征在于穩(wěn)定性高，而且具有一種特征的結(jié)晶形態(tài)。附圖詳盡闡明了這點圖l:Aspisol(商品，截至2005年中)的晶體的電子顯微鏡照片。圖2:實施例1所述的鄰乙?；?K楊酸的D,L賴氨酸鹽與甘氨酸的本發(fā)明活性物質(zhì)絡(luò)合物晶體的電子顯1t鏡照片。圖3:Aspisol(商品，截至2005年中)和實施例1的穩(wěn)定性類鄉(xiāng)，貯藏劍牛25°C/60X相對空氣濕度一測定7K楊酸的形成。圖l示出Aspisol(商品，截至2005年中)的晶體，其中鄰乙?；?K楊酸的DJL-賴氨,和甘氨酸以混合物形式同時(nebeneinander)存在。這可用制備方^*解釋，制備酣氨酸和鄰乙?；鵝R楊酸的D上-賴氨離以固態(tài)物質(zhì)形式最終互相干混。圖2則反之反映了本發(fā)明實施例1明顯不同的結(jié)晶形態(tài)。圖3示出實施例1跟Aspisol(商品，截至2005年中)相比明顯提高的穩(wěn)定性。釋放的7]C楊酸例如在30個月以后少三分之一。按本發(fā)明適于形成鄰乙?；?夂楊的堿性氨基酸可以L-構(gòu)型或D-構(gòu)型出現(xiàn)，或者也可以D-形式和L-形式的混合物出現(xiàn)。按本發(fā)明，術(shù)語"氨基酸"特另ij^自然界中存在的L-氨基酸，但除此之外還包括其^MU化物例如水合物、同系物、異構(gòu)體和衍生物。異構(gòu)體的例子可提及對映體。衍生物可例如是有保護基團的氨基酸。堿性氨基酸的典型例子可提及賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、二氨基丁酸。4雌要提及的是鄰乙?；畻钏崤c賴氨酸的鹽。本發(fā)明術(shù)語"活性物質(zhì)絡(luò)合物"描述了一種產(chǎn)物，該產(chǎn)物由鄰乙?；畻钏崤c堿性氮基酸的鹽和甘氨酸互相緊密結(jié)合的共生晶體組成。在此情況下，不存在鄰乙酰基7jC楊鵬和甘氨酸各別組分的混合晶體。以活性物質(zhì)絡(luò)合物為基準計，本發(fā)明晶體中甘氨齢量為8%至12%重量、優(yōu)選9%至11%重量、特別優(yōu)選10%重量。本發(fā)明這種有利的特性鄉(xiāng)見察至'J與本發(fā)明活性物質(zhì)絡(luò)合物的粒度無關(guān)。所以，本發(fā)明活性物質(zhì)絡(luò)合物的粒度分布，例如平均粒度優(yōu)選小于100)nm，特別優(yōu)選小于70拜。制備按照本發(fā)明，將反應(yīng)物即鄰乙?；畻钏岷拖鄳?yīng)氨基酸的各溶液，在小于等于40。C的、皿下，4媳為20至35"，在常壓條件下，盡可能mil地，小于20併中內(nèi)，一起添加，并混合成均勻相，以使鵬不大于4(TC。任選向這樣制得的均勻混合物中摻加晶種，^4卩至U-5。C至1(TC，4雄(TC至5。C，并在該、鵬下攪拌2至8小時，優(yōu)選3至5小時。摻加冷丙酮，并摻加所需量的、任選冷卻的甘氨酸。為4吏結(jié)晶完全，應(yīng)當使懸浮液在上述斜牛下保持至少1小時。按照本發(fā)明，的是，；feil面所述的劍牛下，結(jié)晶辦賣時間皿為1至10小時，而且特另ij優(yōu)選的時間期間為1至8個小時。根據(jù)本發(fā)明，非常重要的是，結(jié)晶過程中將MM呆持在盡可鄉(xiāng)夾的范圍之內(nèi)。^^不可超過5'C，而且應(yīng)該優(yōu)選保劍氐于3。C、特別4她肝0和2X:之間。晶種可用所希望產(chǎn)物的晶體。結(jié)晶tti^在常壓下進行。接著將結(jié)晶產(chǎn)物用傳統(tǒng)方法分離出來，例如用過濾法或離心分離法。固態(tài)物質(zhì)用有機竊敝滌多次，洗滌時本發(fā)明{頓醇如乙醇風或酮如丙酮，或者醇^/或酮的混合物如乙醇和丙酮的混合物、或者使用不同的這類自廿。接著，減壓干燥固態(tài)物質(zhì)。在此瞎況下，^M應(yīng)該保持在5(TC以下，{雄保持在40。C以下，特另iM^保持在35°C以下。應(yīng)該對固態(tài)物質(zhì)施加小于100mbar的壓力，雌小于50mbar。千燥可在習常劍牛下進行，例如在干燥器中進行。反應(yīng)物的溶劑可采用水或者與水可混溶的有機溶劑，例如醇如甲醇、乙醇或異丙醇，特別是乙醇，醚如四氫呋喃(THF)或酮如丙酮，或者戰(zhàn)歸[J的混合物。im是水、乙醇或二者的混合物。雌將鄰乙?；畻钏崛苡谝掖贾校⒌?，ifc^氨酸，特別雌DJL-賴氨酸一水合物溶于水中，然后并合。以每摩爾鄰乙?；?K楊酸為基準計，要使各反應(yīng)物以這樣的用量使用，以便堿性氨基酸稍微過量。按本發(fā)明，優(yōu)選的是鄰乙?；畻钏崤c氨基酸的摩爾比為i:1.05至l:1.5，其中特別im的是鄰乙?；鵽K楊酸與氨基酸的比例為l:1.05至i:1.2。根據(jù)本發(fā)明，鄰乙?；?乂楊酸溶液應(yīng)當具有1%至10%重量，優(yōu)選5%至10%重量，并且特別優(yōu)選為6%至8%重量的鄰乙?；?]^楊齢量。堿性氨基酸的溶液，應(yīng)該具有10%至40%重量，^15%至35%重量，特別^的20%至3(^重量的氨基fM量。按照本發(fā)明，甘氨酸可以7jC溶液形式或者可與水混溶的有機M啲溶液形式，此時有機溶劑可^(頓i^線lj，添加到反應(yīng)物的反應(yīng)混合物中。按照本發(fā)明，甘氨酸可也以懸浮液的形式添加。甘氨酸懸浮液可用慣用方法來制備。按本發(fā)明優(yōu)選的是，用水和醇如乙醇組成的混合^fj來制備甘氨酸懸浮液。同樣重要的是，在本發(fā)明方法中，結(jié)晶過程中遵循確定的攪拌能量。初始產(chǎn)物的均質(zhì)混合物只可輕微攪拌?？墒┯诘臄嚢柚技Z，應(yīng)該不大于O.lW每升反應(yīng)介質(zhì)。按本發(fā)明，雌的是施于的攪拌會巨量為0.04W至0.06W每升反應(yīng)介質(zhì)。攪拌器可采用所有習常相應(yīng)可調(diào)節(jié)的攪拌器，例如一種設(shè)有擾流器的攪拌容器。本發(fā)明方法也可完全在無菌條件下進行。為此所必需的不同于上述的操作步驟，例如起始化合物的滅菌以及所用的設(shè)備是技術(shù)人員所熟矢啲。藥物屬于本發(fā)明的還摘物制劑以及該制齊啲制備方法，該藥物制劑除了無毒、惰性的藥學適用助齊(J之外，還含有本發(fā)明的活性物質(zhì)絡(luò)合物。銜舌性物質(zhì)^^物可全身^/或局部起作用。為此目的，該活性物質(zhì)絡(luò)合物可用適宜方式施用，例如經(jīng)口或者腸胃外施用。就這些施用方式而言，該活性物質(zhì)絡(luò)合物可以適宜的施用形式給藥。本身已知的活性物質(zhì)絡(luò)合物快釋^/或改良釋方M用形式適宜于口服施用，例如片劑(不包衣以及包衣片劑，例如耐胃液的涂層、FDT(速溶片)、泡騰片齊U、咀嚼片劑)、膠囊、糖衣丸、粒劑、丸抓粉末、乳化液、懸浮液和溶液。腸胃外施用可以在吸收步驟分路的情況下(unterUmgeh皿geinesResorptionsschrittes)實行(靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、脊柱內(nèi)或者腰髓內(nèi))，或者在吸收接通的情況下(unterEinschaltungeinerResorption)實行(肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)或者l復(fù)膜內(nèi))。適宜于腸胃外施用的施用形式還有溶液、懸浮液或者乳化液形式的注射制劑和轍主帝躋ij。雌以注射制齊訴口轍主制齊膨式施用。在此瞎況下，涉及的是己制成的溶液、懸浮液或者乳化液形式的注射制劑或輸注制劑，但也涉及一些施用形式，其中所述活性物質(zhì)絡(luò)合物例如以凍Tt)或者無菌粉末形式與注射劑或輸注劑分開放置，并僅在4頓之前短時間內(nèi)M31與溶劑例如水混合，才可制得成品注射制劑或者lr注制劑。栓劑或者經(jīng)皮系統(tǒng)形式的局部施用(例如膏藥、ETS-系統(tǒng))以及以乳膏劑、軟膏、凝膠、噴霧劑或者溶于有機或者無機歸啲形式，是其他的應(yīng)用可能性。本發(fā)明活性物質(zhì)絡(luò)合物能夠以本身已知的方式轉(zhuǎn)化成所列舉的施用形式。這可用惰性無毒、藥學適用的助劑來實現(xiàn)。屬于此類的還有載^t才料(例如微晶纖維素)、竊U(例如液態(tài)聚乙二醇)、乳化劑(例如十二烷基硫醱內(nèi))、分散劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和自然的生物聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑如抗壞血酸)、難劑(例如無機顏料如氧化鐵)或都喬口味MS/纖氣味劑。一般而言，事實已經(jīng)證實，本發(fā)明活性物質(zhì)絡(luò)合物以總量約0.5至約500、■5至100mg/kg體重每24小時給藥，不僅在人類醫(yī)學方面而且在獸醫(yī)學方面都4腿合，任選以多個單劑量的形式給藥以便獲得所希望的結(jié)果。單劑量優(yōu)選以約1至約80、特別是3至30m^g體重的量含有本發(fā)明的活性物質(zhì)絡(luò)合物。應(yīng)用本發(fā)明藥物可用作止痛藥、解熱藥、抗風濕病藥，以及用作非甾類炎癥抑制藥物，例如用于治療風濕性Fomienkreises、關(guān)節(jié)炎性皮疹、神經(jīng)痛、肌痛^/或偏頭痛之類的疾病。但它們也特別可以用作心和腦血管疾病預(yù)防和治療中的血小板聚集抑制藥，例如在局部缺血性心臟病、中風(Stroke)、穩(wěn)定和不穩(wěn)定的心絞痛、心肌t體(例如急性心肌體)、分流術(shù)、PTCA(經(jīng)皮徑腔的冠動脈血管成形術(shù)，PerkutaneTransluminaleCoronar-Angioplastie)i^/^^坦特固定筷豐IA。其j贓用領(lǐng)域是，刺激HTV患者的免疫系統(tǒng)，以及腫瘤預(yù)防(例如結(jié)腸癌、賴癌或者肺癌)、減纟魏呆綜合征(例如阿耳茨海默疾病)的認知衰退、抑制膽石形成以及治療糖尿病。此外，當被吸入時，本發(fā)明活性物質(zhì)絡(luò)合物表現(xiàn)出抗哮喘病的活性。具體實施方式;施例1:含有10%甘氨酸的D,L-賴氨酸乙酰基7K楊,在一個無菌和無熱原質(zhì)、裝有擾流器的攪拌容器中，經(jīng)由無菌過濾tl供以40.0kg鄰乙?；?JC楊酸溶于500kg乙醇所成的無熱原質(zhì)溶液。2(TC至3(TC下，iil覺拌邊y賴P，于短時間內(nèi)(少于15併中)，添加36.4kgD工-賴氨酸一7jC合物溶于110kg無熱原7jC所成的、經(jīng)無菌過濾且和無熱原質(zhì)的溶液，以使皿不超過35。C。添加至少20g無菌晶種，在斷氐的攪拌器轉(zhuǎn)數(shù)下，將已結(jié)晶的混合物y轉(zhuǎn)口到2"。而后，添加490kg無熱原質(zhì)且經(jīng)調(diào)溫處理的丙酮和8.0kg甘氨酸在于25.0kg無熱原質(zhì)的7K和90kg乙醇中所成的無菌的調(diào)溫準備的懸浮液。再在2。C下進而冷卻，繼續(xù)攪拌懸浮液1至8個小時。然后才在無菌^[牛下，將混合晶體用過濾器或者離心機分離出來。在分離器中用無熱原質(zhì)的乙醇和丙酮洗滌濕產(chǎn)物，并在無菌條件下，干燥到壓力《50mbar，》鵬不大于4(rC。接著，將終產(chǎn)物^A聚乙烯襯里(PE-Inlinem)的容器中，并予以密封。獲得60至70kg(理論值的75至87%)的標題產(chǎn)物，其中殘留7]C分〈0.3%，平均粒度為41,。用DSC(差示掃描量熱法，DifferentialScanningCalorimetry)測量熔點用PerkinElmer公司所產(chǎn)加熱速度為20K/min的Pyris-l{MilDSC5feit行熔點測量。用干燥氮氣作保護氣體。Aspisol(商品，截至2005年中)和實施例1所得產(chǎn)物的特征DSC曲線顯示了兩個峰值，吸熱峰值，隨后是放熱峰值。熔gfcl程弓胞吸熱峰值，肚，熔融相中的懶牟和分解產(chǎn)物(例如乙ibK楊酸)的部分結(jié)晶，二者重疊貝IJ產(chǎn)生放熱峰值。9表l-<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1.活性物質(zhì)絡(luò)合物，其由鄰乙?；畻钏崤c堿性氨基酸的鹽和甘氨酸組成。2.權(quán)利要求1所述的活性物質(zhì)絡(luò)合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)絡(luò)合物有8至12%重量由甘氨酸組成。3.權(quán)利要求1至2中任何一項所述的活性物質(zhì)絡(luò)合物，其中以賴氨酸作為堿性氨基酸。4.權(quán)利要求1至3中任何一項所述的活性物質(zhì)絡(luò)合物，其中以D^L-賴氨酸作為堿性氨基酸。5.權(quán)利要求4所述的活性物質(zhì)絡(luò)合物，其特征在于，所述活性物質(zhì)絡(luò)合物的10%重量由甘氨酸組成，并且所述活性物質(zhì)絡(luò)合物的熔融范圍的吸熱峰值溫度為148土2。C，放熱峰值》昆度為153士2。C。6.權(quán)利要求1至5中任何一項所述的活性物質(zhì)絡(luò)合物，其特征在于，粒度分布的平均粒度小于100tim。7.用于制備權(quán)利要求1至6中任何一項所述的活性物質(zhì)絡(luò)合物的方法，其特征在于，在小于等于4(TC的^^下，ail將鄰乙?；鵽K楊酸和堿性氨基fh起添加到水或者可與水混溶的有機溶劑中，接著將均質(zhì)混合做賴卩到-5至l(TC，將丙酮和甘氨酸加入其中，再攪拌至少1小時，分離出結(jié)晶產(chǎn)物，并在結(jié)晶過程中使溫度不超過5。C。8.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，用D,L-賴氨^~水合物作為堿性氨基酸。9.權(quán)利要求7至8中任何一項所述的方法，其特征在于，以活性物質(zhì)絡(luò)合物為基準計，甘氨鵬量為8至12%重量。10.權(quán)利要求7至9中任何一項所述的方法，其特征在于，甘氨酸作為懸浮液鵬。11.權(quán)利要求7至10中任何一項所述的方法，其特征在于，加入丙酮前添加晶種。12.權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，加入晶種后，在0至5。C下攪拌2至8小時。13.權(quán)利要求7至12中任何一項所述的方法，其特征在于，在反應(yīng)溶液中，鄰乙?；畻钏崤c氨基酸的摩爾當量比為l:1.05至i:1.2。14.權(quán)利要求7至13中任何一項所述的方法，其特征在于，結(jié)晶過程中，每升反應(yīng)介質(zhì)的攪拌能量不大于0.1w。15.權(quán)利要求7至14中任何一項所述的方法，其特征在于，該方法在無菌餅下進行。16.按權(quán)利要求7至15中任何一項所述方法制得的活性物質(zhì)纟^"物。17.藥物，其含有至少一種權(quán)利要求1至5或16中任何一項所述的活性物質(zhì)絡(luò)合物。18.權(quán)利要求17所述的藥物，其特征在于，其與腸胃外的施用形式有關(guān)。19.權(quán)利要求17至18中任何一項所述的藥物，其特征在于，微及的是以溶液、懸浮液或乳液形式的注射制劑和車傲主制劑。20.權(quán)利要求17至18中任何一項所述的藥物，其特征在于，其涉及的是一種施用形式，其中所述活性物質(zhì)絡(luò)合物例如以凍，或者無菌粉末形式與注射劑或輸注劑分開放置，并僅在施用之前短時間內(nèi)ffiil與溶劑混合，才可制得成品注射制劑或者lft主制劑。21.權(quán)利要求20所述的藥物，其中以zK作注射劑i^lr注劑。22.權(quán)利要求17至21中招可一項所述的藥物，其用于靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、脊柱內(nèi)、腰髓內(nèi)、月;i內(nèi)、皮下、皮內(nèi)或者Hfl莫內(nèi)方但用。23.權(quán)利要求1至5或16中任何一項所述的活性物質(zhì)絡(luò)合物在制備用于治療關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、肌痛風或偏頭痛的藥物方面的應(yīng)用。24.權(quán)利要求1至5或16中任何一項所述的活性物質(zhì)絡(luò)合物在制備用于治療心肌t贖、中風、局部缺血性心臟病、心絞痛、分》詠、PTCA^/或斯坦特固定模植入的藥物方面的應(yīng)用。25.權(quán)利要求1至5或16中任何一項所述的活性物質(zhì)絡(luò)合物在制備用于通過吸入活性物質(zhì)絡(luò)合物治療哮喘的藥物方面的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及鄰乙?；畻钏崤c堿性氨基酸的鹽和甘氨酸的穩(wěn)定的活性物質(zhì)絡(luò)合物，其制備方法以及其作藥物的應(yīng)用。文檔編號C07C69/86GK101248036SQ200680019089公開日2008年8月20日申請日期2006年5月20日優(yōu)先權(quán)日2005年6月2日發(fā)明者E·施韋因海姆,G·弗蘭科瓦克,W·萊德沃克,早內(nèi)豐申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司