專利名稱：：N-烷基羰基-氨基酸酯和n-烷基羰基-氨基內(nèi)酯化合物以及它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：一般而言，本發(fā)明涉及影響感覺過程的清爽(refreshing)、安撫(soothing)和清涼(cooling)化合物。更具體而言，本發(fā)明涉及某些N-烷基羰基-氨基酸酯和N-烷基羰基-氨基內(nèi)酯化合物；包含該類化合物的組合物和物品；和治療方法，例如，緩解皮膚以及口腔和上呼吸道的內(nèi)層的刺激、癢和疼痛不適的方法，例如治療咳嗽和/或哮喘的方法。
背景技術(shù)：
：本文引用了許多專利和出版物以便更充分地描述和公開本發(fā)明和本發(fā)明所涉及領(lǐng)域的狀態(tài)。在此將這些參考資料各自全部引入本公開物中作為參考，其程度就如同將各參考資料具體地和單獨(dú)地給出以引入作為參考一樣。在本說明書中，包括在后面的權(quán)利要求書中，除非上下文另有說明，否則措詞"包含"及其不同詞性的變型應(yīng)被理解為意指包括所述整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的組，但是并不排除任何其它整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的組。必需注意的是，除非明確說明并非如此，否則在本說明書和所附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)指代物。因此，例如，對(duì)"一種藥用載體"的指代包括兩種或兩種以上該類載體的混合物等。在本文中范圍常常表示為從"約"一個(gè)特定值和/或至"約"另一個(gè)特定值。當(dāng)表示該類范圍時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方案包括從一個(gè)特定值和/或至其它特定值。類似地，當(dāng)通過使用先行詞"約"將數(shù)值表示為近似值時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是該特定值形成了另一個(gè)實(shí)施方案。蓋醇和蓋醇^羊化合物在化妝品、甜食、入口物品(comestible)和非處方藥中被用作使皮膚以及口腔和上呼吸道的粘膜清爽、清涼、有滋味、抵抗刺激和麻醉的成分。但是，蓋醇在緩解感覺不適方面的效用受其作用持續(xù)時(shí)間短和對(duì)感覺過程的多模式(multimodal)作用(包括有氣味、味道澀口和刺激)限制。例如，當(dāng)將含蓋醇的軟膏劑放到眼表面附近時(shí)，可容易地感覺到蓋醇令人不愉快的作用。蓋醇蒸氣傷害眼睛并引起流淚。類似地，蓋醇可緩解鼻充血和抑制咳嗽一但是該作用、尤其是對(duì)咳嗽的作用是短暫的，并且其粘膜刺激性限制了更高劑量的使用。目前對(duì)受損皮膚的不適的治療包括冷水清洗或敷布以及含有局部麻醉劑(如EMLA⑧)或非甾體抗炎鎮(zhèn)痛劑(NSAID)的軟膏。目前用于咳嗽的藥物有右啡烷、可待因和蓋醇。這些方法和化合物具有中等效力并易于使用。需要象蓋醇一樣能清爽、清涼和安撫機(jī)體表面、但是沒有臭味、刺激和最重要的是作用持續(xù)時(shí)間短的缺點(diǎn)的化合物。為了治療醫(yī)學(xué)上重要的皮膚不適如瘙癢性濕疹(prurhiceczema)或持續(xù)咳嗽和哮喘的喘鳴，重要的是有比蓋醇作用時(shí)間長得多的化合物。蓋醇具有三個(gè)手性中心，并且其八種旋光異構(gòu)體都是已知的。被表示為(-)-蓋醇的最常見的旋光異構(gòu)體(也被稱為lR-(la-2p-5a)-5-甲基-2-(l-曱基乙基)環(huán)己醇)如下所示。約三十年前，一組科學(xué)家在試圖尋找具有優(yōu)于蓋醇的性質(zhì)的清涼劑的過程中合成了1200多種化合物。在一篇文章中對(duì)其結(jié)果進(jìn)行了概述(Watson等人，"Newcompoundswiththementholcoolingeffect",J.Soc.Cosmet.Chem.,29:185-200,1978)。作為該研究的結(jié)果，N-烷基-環(huán)烷基-和N-烷基-烷基-甲酰胺、即WS-3和WS-23得以上市并被用作用于甜食、入口物品(例如糖、口香糖)和化妝品的添加劑。在US專利No.4,178,459(1979年12月11日)中，Watson等人描述了一些N-烷氧基羰基烷基-取代的對(duì)-蓋烷-曱酰胺的清涼性質(zhì)。在第5和6欄的表中給出了一種丙氨酸乙酯化合物(如下所示)。該命名既沒有言及蓋烷部分上的立體異構(gòu)現(xiàn)象，也沒有言及丙氨酸部分上的立體異構(gòu)現(xiàn)象。CONHCH(CH3)GOOC2Hc在商業(yè)用途中應(yīng)用于皮膚和粘膜的其它蓋醇樣清涼化合物有例如乳酸蓋酯(Frescolat⑧ML)和蓋氧基丙二醇(清涼劑10)。M.B.Erman("Coolingagentsandskincareapplications",Cosmetics&Toiletries,120:105-118，2005年5月；"Progressinphysiologicalcoolingagents",Perfumer&Flavorist，29:34-50,2004)和P.Jacobs和W.Johncock("Somelikeitcool",ParfumerieundKsometik，80:26-31，1999)對(duì)用于局部應(yīng)用的清涼劑的最新信息進(jìn)行了綜述。在上述Erman的綜述文章的第42頁的圖F-ll中給出了被稱為WS-5的甘氨酸乙酯化合物(如下所示)。該化合物沒有a-甲基或a-乙基。WS-5CONHCH,COOEt該化合物(WS-5)和其旋光異構(gòu)體也是US專利公開物No.2005/0222256Al(2005年10月06日)的主題。本領(lǐng)域目前已知的化合物中沒有任何化合物具有使其可成為用于嚴(yán)重皮膚障礙如瘙癢性濕疹或上呼吸道疾病如哮喘的處方藥的作用效力或持續(xù)時(shí)間。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面涉及本文所述的某些N-烷基羰基-氨基酸酯和N-烷基羰基-氨基內(nèi)酯化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包含該類化合物和遞送媒介物(例如用于將化合物遞送至人的遞送媒介物)的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，遞送媒介物是可藥用的載體或稀釋劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，遞送媒介物適于將化合物遞送至人的皮膚。在一個(gè)實(shí)施方案中，遞送媒介物是藥巾。在一個(gè)實(shí)施方案中，遞送媒介物適于將化合物遞送至人的口腔和/或上呼吸道。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物以l至10mg的量存在于組合物中，例如存在于錠劑中。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物以0.01至2%重量/體積的量存在于組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含多元醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含粘膜粘著性聚合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療人的皮膚、口腔或上呼吸道的方法，其包括使包含該類化合物和遞送媒介物的組合物與人的皮膚、口腔或上呼吸道接觸，從而將有效量的化合物遞送至人的皮膚或粘膜。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療病癥的方法，其包括使包含權(quán)利要求1至24中任意一項(xiàng)所述的化合物和遞送媒介物的組合物與例如人的皮膚、口腔或上呼吸道接觸，從而遞送對(duì)治療(例如緩解)所述病癥而言治療有效量的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及用在通過治療對(duì)人或動(dòng)物體進(jìn)行處理的方法中的該類化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及該類化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用在治療方法中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療是治療(例如緩解)皮膚刺激、癢和/或疼痛(例如，其中所述接觸遞送對(duì)于緩解皮膚刺激、癢和/或疼痛而言治療有效量的化合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療是治療(例如緩解)咳嗽和/或上呼吸道的刺激感和/或梗阻感(例如，其中所述接觸遞送對(duì)于緩解咳嗽和/或上呼吸道的刺激感和/或梗阻感而言治療有效量的化合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療是治療(例如緩解)哞喘、慢性阻塞性肺疾病或其它上呼吸道疾病的癥狀和跡象(例如，其中所述接觸遞送對(duì)于緩解哮喘、f曼性阻塞性肺疾病或其它上呼吸道疾病的癥狀和跡象而言治療有效量的化合物)。在一個(gè)實(shí)施方案，所述治療是治療咳嗽(例如，其中所述接觸遞送對(duì)于治療咳嗽而言治療有效量的化合物)。在一個(gè)實(shí)施方案，所述治療是治療哮喘(例如，其中所述接觸遞送對(duì)于治療哮喘而言治療有效量的化合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療是戒煙治療(例如，其中所述接觸遞送在戒煙治療中有效量的化合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療是減少感染性微生物的宿主播散的治療(例如，其中所述接觸遞送可有效減少感染性微生物的宿主播散的量的化合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療是預(yù)防咳嗽和感染性微生物的空氣傳播的治療(例如，其中所述接觸遞送可有效預(yù)防咳嗽和感染性微生物的空氣傳播的量的化合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療是增加警覺或減輕惡心、食欲、疲勞、熱(heat)或發(fā)熱(fever)的治療(例如，其中所述接觸遞送可有效增加警覺或減輕惡心、食欲、疲勞、熱或發(fā)熱的量的化合物)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的那樣，本發(fā)明的一個(gè)方面的特征和優(yōu)選實(shí)施方案也涉及本發(fā)明的其它方面。圖l是六種化合物WS-3(實(shí)心圓)、(-)-蓋醇(空心圓)、WS-5(實(shí)心三角)、D-Hsl(空心三角)、D-Ala-OMe(實(shí)心方塊)和D-Ala-OEt(空心方塊)應(yīng)用后的清涼強(qiáng)度-時(shí)間(小時(shí))圖。圖2是表示乂\種化合物(次序?yàn)?D-Ala-OEt、D-Ala-OMe、D-Hsl、Sar-OEt、WS-5、WS-12、WS-3和(-)-蓋醇的清涼作用持續(xù)時(shí)間(小時(shí))的柱狀圖。發(fā)明詳述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類適合在用于皮膚、唇和口腔及上呼吸道粘膜的制劑(例如藥物制劑)中用作活性成分的化合物。這些化合物適合例如用作減輕不適如癢和疼痛的治療劑和用作用于入口物品、甜食、美容劑和化妝品的添加劑。這些化合物具有一種或多種下列性質(zhì)(i)對(duì)皮膚、口腔和/或咽喉的表面具有清爽、安撫和清涼作用，并且在病理學(xué)狀態(tài)中，具有抗刺激、抗瘙癢、止咳和/或抗-感受傷害作用；(ii)當(dāng)所述化合物被應(yīng)用于眼附近或眼周圍的面部皮膚時(shí)，例如，當(dāng)被應(yīng)用于顴骨和眶周皮膚時(shí)，例如，當(dāng)以40mM或更低的濃度(對(duì)于250道爾頓的分子而言相當(dāng)于1%重量/體積的混合物)被應(yīng)用在皮膚上時(shí)，對(duì)眼具有很小的刺激作用(也表明其具有良好的安全性)；(iii)小于約5分鐘(例如，0.5至5分鐘)、優(yōu)選小于約3分鐘(例如，0.5至3分鐘)、優(yōu)選小于約1分鐘(例如，0.5至1分鐘)的快速起效作用，例如，當(dāng)以40mM或更低的濃度(對(duì)于250道爾頓的分子而言相當(dāng)于1%重量/體積的混合物)被應(yīng)用在皮膚上時(shí)；(iv)超過l小時(shí)的作用持續(xù)時(shí)間，例如，當(dāng)以40mM或更低的濃度(對(duì)于250道爾頓的分子而言相當(dāng)于1%重量/體積的混合物)被應(yīng)用在皮膚上時(shí)；(v)其中重復(fù)應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致對(duì)之后的刺激的敏感性發(fā)生改變；和(vi)當(dāng)被應(yīng)用于口腔時(shí)，具有消除導(dǎo)致咳嗽和喘鳴的口腔和上呼吸道中的刺激性刺激的有效的清涼、安撫和清爽感覺。這些化合物可方便地被稱為N-烷基羰基-和N-烷基-N-烷基羰基-D-、L-或DL-氨基酸酯或內(nèi)酯或者"NACE化合物"。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自式(l)的化合物其中Ri獨(dú)立地是氫或曱基；R2獨(dú)立地是d-C2烷基；且R3獨(dú)立地是d-d烷基。其蓋基(即，5-甲基-2-(l-甲基乙基)環(huán)己-l-基)具有與在(-)-蓋醇中發(fā)現(xiàn)的立體化學(xué)相同的立體化學(xué)。-1^-基團(tuán)和-<:(=0)0113基團(tuán)之間的a-碳具有與在D-丙氨酸中發(fā)現(xiàn)的立體化學(xué)相同的立體化學(xué)。根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog命名系統(tǒng)，其也被稱為R-構(gòu)型。除了甘氨酸外，所有的a-M酸在a-碳上均具有手性中心。雖然在一些抗生素中和在微生物的細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)了D-構(gòu)型的氨基酸，但是蛋白質(zhì)的氨基酸全部(幾乎全部)是L(或S構(gòu)型)。在一個(gè)實(shí)施方案中，RJ蟲立地是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri獨(dú)立地是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2獨(dú)立地是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2獨(dú)立地是乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3獨(dú)立地是甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基或叔-丁基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3獨(dú)立地是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3獨(dú)立地是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rs獨(dú)立地是乙基。在本文中清楚地公開了上述實(shí)施方案的每一個(gè)相容性組合，就如同單獨(dú)地和清楚地?cái)⑹隽嗣恳粋€(gè)組合一樣。R2和D-構(gòu)型的組合具有增加效力和作用持續(xù)時(shí)間以及在沒有組織刺激的情況下產(chǎn)生選擇性的清爽性清涼的作用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ri是氫，R2是甲基，且R3是甲基或乙基(得到相應(yīng)的D-丙氨?；鶗趸セ駾-丙氨酰基甲基乙基酯衍生物)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>D-丙氨酸曱酯(R)-2-氨基-丙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>D-丙氨酸乙酯(R)-2-氨基-丙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>D-丙氨酸(R)-2畫氨基-丙酸一些優(yōu)選化合物的實(shí)例包括下列化合物:(R)-2-[((lR，2S，5R)-2誦異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基-丙酸甲酯OOO(R)-2-[((lR,2S，5R)誦2-異丙基5-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基1-丙酸正-丁酯(R)-2國[((lR,2S，5R)-2畫異丙基2-5-曱基-環(huán)己烷羰基)-氨基-丙酸乙酯(R)-2畫[((lR，2S，5R)-2-異丙基3-5-曱基-環(huán)己烷羰基)-氨基-丙酸正-丙酯(R)畫2-[((lR，2S，5R)-2-異丙基4-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基卜丙酸異-丙酯(R)-2-[((lR，2S，5R)國2-異丙基6-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-丙酸仲-丁酯<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>優(yōu)選化合物的另一些實(shí)例包括下列化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>優(yōu)選化合物的另一些實(shí)例包括下列化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自式(2)的化合物:n獨(dú)立地是l、2或3;且RJ蟲立地是氫或甲基。其蓋基(即，5-甲基-2-(l-甲基乙基)環(huán)己-l-基)也具有與在(-)-蓋醇中所發(fā)現(xiàn)的立體化學(xué)相同的立體化學(xué)。在一個(gè)實(shí)施方案中，n獨(dú)立地是l。在一個(gè)實(shí)施方案中，n獨(dú)立地是2。在一個(gè)實(shí)施方案中，n獨(dú)立地是3。在一個(gè)實(shí)施方案中，RJ蟲立地是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri獨(dú)立地是曱基。在一個(gè)實(shí)施方案中，a-碳是(R)-構(gòu)型。在一個(gè)實(shí)施方案中，a-碳是(S)-構(gòu)型。在本文中清楚地公開了上述實(shí)施方案的每一個(gè)相容性組合，就如同單獨(dú)地和清楚地?cái)⑹隽嗣恳粋€(gè)組合一樣。式(2)的化合物與式(1)的化合物相似，不同的是式(l)中的R2和R3基團(tuán)一起形成亞烷基鏈(例如，-(CH2)n-)，并且與它們所連接的原子一起形成五-、六-或七-元內(nèi)酯環(huán)。對(duì)于式(2)的化合物，a-碳可以獨(dú)立地為D-氨基酸構(gòu)型(即，(R)-構(gòu)型)或L-氨基酸構(gòu)型(即，(S)-構(gòu)型)。兩種對(duì)映體和其混合物(例如，外消旋混合物)在生物學(xué)方面大約等效(見下文)。該內(nèi)酯的手性中心使得在假定為任何一種活性構(gòu)型時(shí)均沒有顯著能障。因此，也可以使用內(nèi)酯的外消旋混合物?？梢詫⒏呓z氨酸(Hse)環(huán)化形成被稱為高絲氨酸內(nèi)酯(Hsl)的五-元內(nèi)酯環(huán)(Y-內(nèi)酯環(huán))。因此，其中n是1的式(2)化合物在本文中被稱為D-Hsl、L-Hsl和DL-Hsl類似物。一些優(yōu)選化合物的實(shí)例包括下列化合物優(yōu)選化合物的另一些實(shí)例包括下列化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是基本上純化的形式和/或是基本上不含污染物的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，基本上純化的形式是至少50%重量，例如至少60%重量，例如至少70%重量，例如至少80%重量，例如至少卯％重量，例如至少95%重量，例如至少97%重量，例如至少98%重量，例如至少99%重量。除非有規(guī)定，否則基本上純化的形式指的是任何立體異構(gòu)形式或?qū)τ钞悩?gòu)形式的化合物。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，基本上純化的形式指的是立體異構(gòu)體的混合物，即，就其它化合物而言是純化的。在一個(gè)實(shí)施方案中，基本上純化的形式指的是一種立體異構(gòu)體，例如，光學(xué)純的立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，基本上純化的形式指的是對(duì)映體的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，基本上純化的形式指的是對(duì)映體的等摩爾混合物(即，外消旋混合物、外消旋物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，基本上純化的形式指的是一種對(duì)映體，例如，光學(xué)純的對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施方案中，污染物占不超過50%重量，例如不超過40%重量，例如不超過30%重量，例如不超過20%重量，例如不超過10%重量，例如不超過5%重量，例如不超過3%重量，例如不超過2%重量，例如不超過1%重量。除非有說明，否則污染物指的是其它化合物，即，立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w以外的其它化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，污染物指的是其它化合物和其它立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，污染物指的是其它化合物和其它對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施方案中，基本上純化的形式是至少60。/。光學(xué)純的(即，在摩爾基礎(chǔ)上，60%的化合物是所需的立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w，40°/。是不需要的立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w)，例如至少70%光學(xué)純的，例如至少80%光學(xué)純的，例如至少卯％光學(xué)純的，例如至少95%光學(xué)純的，例如至少97%光學(xué)純的，例如至少98%光學(xué)純的，例如至少99。/。光學(xué)純的。在這些NACE化合物中，優(yōu)選的是"長效"NACE化合物，即，當(dāng)應(yīng)用于皮膚或粘膜時(shí)，在沒有皮膚刺激、具有很小的眼刺激的情況下產(chǎn)生清爽、安撫和清涼感覺，并且當(dāng)以40mM或更低的濃度使用時(shí)，在皮膚上的作用持續(xù)時(shí)間持續(xù)約1小時(shí)以上，并且在口腔和上呼吸道的內(nèi)層上的作用持續(xù)時(shí)間持續(xù)約30分鐘以上。(對(duì)于分子量為250道爾頓的化合物而言，40mM的濃度相當(dāng)于1%重量/體積或10mg/100ml。)長效NACE化合物不同于已知具有清涼性質(zhì)的其它N-烷基羰基-氨基酸酯(例如，WS-5和WS-31;見表2)和N-烷基取代的曱酰胺(例如，WS-3,WS-12，WS-23;見表5)(WS-23是N-2，3-三曱基-2-異丙基丁酰胺)以及在商業(yè)上被用在入口物品、甜食和化妝品中的兩種化合物(WS-3和WS-23)。如實(shí)施例中所示，WS-3、WS-5、WS-12、WS-23和WS-31在40mM下作用持續(xù)時(shí)間短(小于1小時(shí))或者起效慢(超過5分鐘)。而且，這些化合物中的一些化合物不能達(dá)到顯著的清涼作用，而是產(chǎn)生麻刺、灼燒和刺激的皮膚感覺，即與用(-)-蓋醇(一種具有感覺過程的多模式作用的化合物)觀察到的作用相似的作用。注意(-)-蓋醇是蓋醇的八種立體異構(gòu)體之一；其具有最強(qiáng)的清涼作用并且是被商業(yè)使用的一種立體異構(gòu)體。相比之下，優(yōu)選的長效NACE化合物遞送理想的清涼感覺，并且起效迅速、作用持續(xù)時(shí)間長，皮膚或眼刺激作用很小，以前沒有意識(shí)到這一點(diǎn)。此外，在其氮原子或a-氨基碳上給N-對(duì)-蓋烷M甘氨酸乙酯(WS-5)加上甲基使其作用持續(xù)時(shí)間增加至少50%。此外，對(duì)于a-碳為D-構(gòu)型的丙氨酸衍生物而言，作用的效力、持續(xù)時(shí)間和選擇性(沒有刺激)增加。另夕卜，將氨基酸的a-碳環(huán)化成酯的烷基部分以便形成5-元y-內(nèi)酯環(huán)產(chǎn)生具有所需生物學(xué)活性的化合物。由于其活性延長，所述化合物、組合物和物品可在治療上用于例如減少與機(jī)體的皮膚表面和上消化道和呼吸道表面的損傷和炎癥的病理生理學(xué)表現(xiàn)有關(guān)的不適。這些化合物可用在皮膚上和用在口腔中以消除治療情形中的刺激、癢和疼痛，在所述的治療情形中需要長期緩解感覺不適，例如重度瘙癢性濕滲和嚴(yán)重的持續(xù)咳嗽和喘鳴的感覺不適。這些化合物抑制皮膚以及口腔和上呼吸道粘膜的癢、疼痛和不適感覺，因此可用于抑制這些組織中的感覺障礙。這些化合物(例如，當(dāng)以不超過10mg的單位劑量被配制在錠劑或液體中時(shí))迅速起效(小于l分鐘)、安撫咽喉、具有時(shí)間超過數(shù)小時(shí)的有效的止咳作用，對(duì)口腔或呼吸道沒有刺激。這些化合物沒有臭味、對(duì)面部皮膚或口腔沒有刺痛或灼燒感。這些化合物可以以其本身的形式進(jìn)行使用和/或可以以還包含遞送媒介物如用于將化合物遞送至皮膚的遞送士某介物的組合物形式進(jìn)行使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物被荷載在適于將皮膚病學(xué)上有效量的化合物遞送至皮膚的藥巾上或者是足以將皮膚病學(xué)上有效量的化合物遞送至皮膚的構(gòu)造的形式。作用的延長使得可以在皮膚或粘膜的不適存在至少一天的治療情形中使用長效NACE方案，所述治療情形例如面部皮膚的光動(dòng)力或激光手術(shù)后的情形、面部皮膚的皮炎或甚至是嚴(yán)重昆蟲叮咬后的情形。目前，在該類別中還沒有被批準(zhǔn)用于治療性緩解皮膚不適的局部麻醉藥，但是存在對(duì)這類物質(zhì)的需求。其中，具有選擇性清涼和清爽作用的有效的D-Ala和Hsl4汙生物增加了可用于口腔和上呼吸道的活性劑的范圍，可以被摻入治療劑如止咳和抗哮喘制劑中。賦予所需的增加的效力和在沒有刺激的情況下的清爽性清涼性質(zhì)的特定分子結(jié)構(gòu)特征是出乎意料的和令人驚奇的，并且在現(xiàn)有技術(shù)中不是已知的。在治療病癥的語境中，本文所用的術(shù)語"治療"一般是指其中實(shí)現(xiàn)一些所需治療作用的治療和療法，例如抑制病癥的進(jìn)展，并且包括降低病癥的*速度、停止病癥的進(jìn)展速度、緩解病癥的癥狀、改善病癥和治愈病癥。還包括作為預(yù)防性措施的治療(即，預(yù)防)。例如，術(shù)語"治療"包括對(duì)尚未形成所述病癥但是具有形成所述病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行應(yīng)用。本文所用的術(shù)語"有效(的)量"是指當(dāng)按照所需的治療方案進(jìn)行施用時(shí)可有效產(chǎn)生一些所需的治療作用、具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比的活性化合物或包含活性化合物的材料、組合物或劑型的量。7V-處差凝差-和7V-處差-iV-處差羰差-肩差浚漲^沖游的秀埋夢(mèng)和^^在埋認(rèn)為來自皮膚的有害刺激是由無髓鞘的C纖維和有薄髓鞘的AS纖維進(jìn)行傳遞的。在功能上，這些纖維也被稱為多覺型的(polymodal)，在一個(gè)組中可含有神經(jīng)肽如降4丐素-基因相關(guān)肽和P物質(zhì)，或者在另一個(gè)組中可含有磷酸酶和同工凝集素B4的結(jié)合部位。這些感覺纖維還含有多種感受器，包括編碼溫度感覺(thermosensation)和疼痛的瞬時(shí)受體電位(transientpotentialrec印tor，TRP)家族的受體。引發(fā)咳嗽的傳入信號(hào)起源于氣管和喉表面的探測(cè)器并且通過迷走神經(jīng)的喉分支進(jìn)行傳遞。這些A5-纖維來自結(jié)狀神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)元并且含有快適應(yīng)感受器。質(zhì)子、炎癥和vanilloid受體TRPV1激動(dòng)劑如辣椒素通過C-纖維獨(dú)立地增強(qiáng)對(duì)咳嗽刺激的敏感性，但是尚未闡明C-纖維的精確探測(cè)器和轉(zhuǎn)導(dǎo)器線路(見例如Canning等人J.Physiol.557:643-548，2004)。有許多在皮膚上和在口腔和上呼吸道的粘膜中產(chǎn)生感覺不適的情況，這些不適可通過清涼來改善(參見下文)。面部皮膚和粘膜的清涼由在神經(jīng)末梢上具有感受器的一個(gè)亞組的初級(jí)感覺傳入探測(cè)。這些感覺纖維在中性溫度下表現(xiàn)出有節(jié)律的進(jìn)行性放電，該放電響應(yīng)于皮膚溫度的變冷(從33至23。C逐步降低)而增加并且可通過溫?zé)岫灰种?。?dòng)態(tài)信息沿軸突在脈沖串(spiketrain)中以約20-40次脈沖/秒傳播到中樞神經(jīng)元，從而導(dǎo)致人產(chǎn)生清涼感。通過使面部與溫度為15至22。C的空氣或水接觸可模擬這類感覺。來自面部皮膚的初級(jí)傳入結(jié)束于三叉神經(jīng)尾側(cè)脊束核的淺層，在那里其占950/o以上的感溫(thermoceptive)輸入(參見例如Hutchinson等人，J.Neurophysiol.,77:3252-3266，1997)。來自鼻咽和口咽的清涼信號(hào)通過舌咽神經(jīng)進(jìn)行傳遞。來自面部和唇的溫度探測(cè)輸入對(duì)于調(diào)節(jié)行為尤其重要，因?yàn)檎缈梢栽谛睦韺W(xué)教科書的感覺解剖實(shí)驗(yàn)用人體模型圖中看到的那樣，該表面的神經(jīng)分布密集?？梢匀菀椎伢w驗(yàn)到這一事實(shí)，因?yàn)槲覀兛扇菀椎刈⒁獾接晌覀兊拿娌扛杏X所產(chǎn)生的溫度變化，但是不太容易注意到由我們身體的其它部分所產(chǎn)生的溫度變化。三叉神經(jīng)的三個(gè)分支一眼神經(jīng)、上頜神經(jīng)和下頜神經(jīng)一將傳入性熱敏信息從面部、頭部、頭皮、唇的皮膚表面、口膜和舌的背面?zhèn)魉偷侥X干的表面核。位于三叉神經(jīng)上的這些感溫單元對(duì)表面溫度的下降產(chǎn)生動(dòng)力學(xué)響應(yīng)并且可被溫暖所抑制。因?yàn)闊岫忍綔y(cè)不是強(qiáng)直(tonically)活性的，所以這些冷感受器信號(hào)支配來自面部的溫度感覺。由口腔探測(cè)到的清涼信號(hào)更復(fù)雜，因?yàn)樵撔盘?hào)的精確鑒別可被諸如唾液分泌和由不同于三叉神經(jīng)輸入的面部和舌咽神經(jīng)介導(dǎo)的味覺信號(hào)等變量所混淆。來自口腔、氣管和喉的感覺信號(hào)源自三叉神經(jīng)的分支、舌神經(jīng)、舌下神經(jīng)和迷走神經(jīng)的喉上神經(jīng)中的神經(jīng)末梢上的探測(cè)器。還不清楚對(duì)感覺不適的清爽性清涼的益處的精確機(jī)理，但是該類益處是一種常見的體驗(yàn)。當(dāng)化學(xué)物質(zhì)影響一種以上的感覺型時(shí)，感覺可能被"混淆"。對(duì)于(-)-蓋醇(也被稱為L-蓋醇、(1R)-蓋醇和(lR,2S，5R)-蓋醇)而言尤其是這樣。(-)-蓋醇被廣泛用作清涼劑，但是其對(duì)感覺過程具有多模式作用。例如，在上呼吸道和口腔中，(-)-蓋醇可以引起軀體感覺(somatosensation)(清涼、刺激、麻刺感)、嗅覺(薄荷味(minty))和p未覺(苦)。作為一種反刺激物(counter-irritant),(-)-蓋醇可降低口腔和咽粘膜的刺激(例如，強(qiáng)薄荷(strongmint)或牙青)并且對(duì)肌肉具有鎮(zhèn)痛作用(例如，BenGay⑧軟膏)。所述多模式可進(jìn)一步混合從而導(dǎo)致復(fù)雜的刺激(灼燒、刺感、螫刺)(尤其是眼周圍)、溫度作用(清涼、溫?zé)?和觸覺作用(發(fā)峰音、麻刺感、撩癢、麻木)的感受。在鼻和口腔中，探測(cè)(-)-蓋醇的主要模式是嗅覺(參見例如Nagata等人，J.Exptl.Psychol"31:101-109,2005)。還不清楚(-)-蓋醇的抗-感受傷害作用是直接在外周結(jié)構(gòu)如傷害感受器上介導(dǎo)的，還是通過"清涼"神經(jīng)末梢上的涼/冷感受器的活化間接介導(dǎo)的。在后一種情況中，傷害感受的抑制是通過輸入的有害刺激性信號(hào)的中央"門控，，來進(jìn)行的。認(rèn)為外周(-)-蓋醇清涼感受器是一種被稱為TRP-M8的蛋白。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)活化TRP-M8的化合物的效力與清涼作用無關(guān)(參見例如A.K.Vogt國Eisele，D.Bura，H.Hatt和E.T.Wei.iV-AlkylcarboxamideCoolingAgents:ActivitiesonSkinandCellswithTRPM8andTRPA1Receptors.3rdAnnualWorkshopontheStudyofItch,2005年9月25日至27日，Heidelberg,德國。ActaDermato-Venereological85:第468頁，200S)。此外，TRP-M8被芥子油(一種產(chǎn)生nvwflW的辛辣感覺的物質(zhì))活化。因此，本發(fā)明的化合物不應(yīng)被看作僅僅通過TRP-M8受體發(fā)揮作用。(-)-篕醇和相關(guān)物質(zhì)對(duì)感覺過程的多模式作用被用在用于食品、甜食、調(diào)味品、口香糖、唇膏和其它入口物品(放入口中的物質(zhì))、飲料、煙草產(chǎn)品、化妝品的組合物、用于治療鼻和呼吸道癥狀、胃腸道苦痛的非處方藥物組合物中，并且被用作緩解皮膚、肌肉和口腔及咽喉粘膜不適的抗-刺激物。雖然蓋醇制劑如甜食對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有警覺作用，但是因?yàn)樵斐裳鄞碳?螫刺、刺痛、流淚和疼痛)，蓋醇組合物不能以有效的激醒(arouse)濃度被應(yīng)用于面部皮膚。因此，確定一種不會(huì)刺激眼表面、但是可用于面部皮膚以進(jìn)行激醒的物質(zhì)將是有用的。此外，該類物質(zhì)可^f皮應(yīng)用于眼周圍的皮膚以清爽和降低皮膚刺激、癢和疼痛。在商業(yè)上用于局部應(yīng)用于皮膚的美容用蓋醇樣清涼化合物主要是乳酸蓋酯(Frescola惚ML)、蓋酮甘油縮醛(Frescola惚MGA)和蓋氧基丙二醇(清涼劑10)。這些物質(zhì)在面部皮膚上的作用不會(huì)長于30分鐘。兩種其它物質(zhì)WS-3和WS-23主要被用在甜食、口香糖和化妝品(漱口劑、剃須后護(hù)膚蜜、香波、除臭劑、牙膏)中。M.B.Erman(Coolingagentsandskincareapplications.Cosmetics&Toiletries120:105-118，2005年5月；Progressinphysiologicalcoolingagents.Perfumer&Flavorist29:34-50,2004)以及P.Jacobs和W.Johncock(Somelikeitcool.ParfumerieundKosmetik80:26-31,1999)對(duì)用于皮膚應(yīng)用的清涼劑的最新信息進(jìn)行了綜述。這組的物質(zhì)中沒有任何一種滿足在皮膚上進(jìn)行治療使用的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)?a)藥物制劑一般需要單一活性成分和(b)當(dāng)前的清涼劑中沒有任何一種具有使其有治療價(jià)值的足夠的作用持續(xù)時(shí)間。為了治療皮膚不適，化合物必需作用至少一小時(shí)，優(yōu)選作用更長的時(shí)間，否則為了獲得緩解，患者就必須重復(fù)用藥。對(duì)于在呼吸道中的抗刺激或止咳作用，理想的物質(zhì)應(yīng)快速起效、具有安撫作用和在延長的持續(xù)時(shí)間、例如數(shù)小時(shí)中緩解不適的能力。Jt'效襯,含^^A戎4^澥迷使用記錄電極，將進(jìn)入腦的冷和熱信號(hào)(參見Hutchinson等人，同上)轉(zhuǎn)換成聲頻信號(hào)。"冷"神經(jīng)元產(chǎn)生一種"劈劈啪啪"的聲音，就像雨點(diǎn)落在屋頂上一樣。這些神經(jīng)元在室溫下是強(qiáng)直活性的。進(jìn)一步冷卻(例如用方冰放到感受表面附近)增加該"劈啪，，聲的音量和頻率，使其就傳—猛烈的淋浴，但是不會(huì)像傾盆大雨或湍急的排放。相反，"熱/疼痛"神經(jīng)元一直保持靜息，直至熱源使得皮膚溫度接近43.3°<:。然后，這些神經(jīng)元同步放電，具有一種轟鳴聲，就像高大的海浪或潮沙沖擊海灘的聲音。冷和熱神經(jīng)元的劈啪聲和轟鳴聲是模式特定的并且不被壓力或觸摸活化。據(jù)信，本文所述的長效NACE化合物推動(dòng)了冷神經(jīng)元的劈劈啪啪聲的傳遞，從而使得腦感受到約15至18°C的環(huán)境溫度。這些神經(jīng)元的活化就^象在炎熱的環(huán)境中打開了一臺(tái)強(qiáng)力空調(diào)。正常個(gè)體的這種感覺帶被感覺為警覺、清爽和清涼。這在本文中被稱為"完美清涼"。在病理學(xué)情況中存在NACE化合物和完美清涼門控著有害信號(hào)進(jìn)入脊髓和/或腦的通道。因此，在具有治療益處的情況下實(shí)現(xiàn)了安撫性抗-感受傷害(抗刺激、抗癢和止咳)作用。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)確定了一些對(duì)完美清涼具有有效的和延長的活化作用的分子。這些分子在定性和定量方面均與作用時(shí)間低于20分鐘的(-)-蓋醇和WS-3不同。在某些癢和咳嗽的情況中，還觀察到當(dāng)完美清涼的感覺不再能被有意識(shí)地察覺時(shí)，NACE化合物發(fā)揮延續(xù)的抗-感受傷害活性，并且還觀察到重復(fù)應(yīng)用NACE化合物可能會(huì)停止或壓制傷害感受。這些結(jié)果表明完美清涼可進(jìn)一步調(diào)控和減弱感受傷害過程的可塑性。當(dāng)?shù)v局部應(yīng)用于機(jī)體表面時(shí)，長效NACE化合物在1至10mg的單劑量下和在10mg/mL或更低的濃度下是有效的。"局部"指的是被應(yīng)用到與空氣接觸的機(jī)體表面，其包括面部皮膚、眼瞼、唇、上呼吸道和下呼吸道以及胃腸道的入口和出口，即口腔和直腸肛門。相對(duì)于其它化合物而言，長效NACE化合物還具有快速起效作用(約0.5至約3分鐘)(參見例如圖1和2以及實(shí)施例)。通過在受試者的面部皮膚上進(jìn)行試驗(yàn)和隨后通過將其應(yīng)用在口腔中而首次揭示了這些化合物的作用的起效和失效。7V-處j癀差-、7V-處差-7V-處i凝差-扇差^游和^^的^;參溯^:動(dòng)物不能用言語表達(dá)精神事件如清爽、安撫、清涼、刺激、癢和疼痛(動(dòng)物不能說"它感到冷"、"哎喲"或"它癢")。因此，必需間接推斷化學(xué)物質(zhì)在動(dòng)物中的感覺作用?？梢杂没谟门c溫度感覺有關(guān)的蛋白的基因(例如，TRP-M8，TRP-A1,TRP-V1)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的感受器測(cè)定作為感覺過程的模型。所述感受器測(cè)定產(chǎn)生了定量數(shù)據(jù)。但是，這些測(cè)定沒有給出關(guān)于作用的起效和失效或者關(guān)于化學(xué)物質(zhì)p奐起的人的感覺的質(zhì)量的信息。此外，用該感受器測(cè)定中的中值有效濃度(ECso)衡量的效力可能與抗-感受傷害或清涼作用無關(guān)。因此，有關(guān)化學(xué)物質(zhì)的藥理學(xué)性質(zhì)的最佳信息得自直接對(duì)人進(jìn)行的試驗(yàn)。Watson等人(US專利No.4，178，459)通過將用已知量的化合物浸潤的濾紙(lxicm)放到受試者的舌背面而在志愿者中對(duì)N-取代的對(duì)-蓋烷甲酰胺的性質(zhì)進(jìn)行了試驗(yàn)。30秒后，要求受試者報(bào)告存在或不存在清涼作用。這些數(shù)據(jù),皮才艮告為"閾值，ng"，指的是在應(yīng)用到一組人類志愿者的舌上時(shí)產(chǎn)生清涼感覺的供試物的閾值量。6名受試者的(-)-蓋醇的平均閾值為0.25ng,但是在個(gè)體敏感性方面存在100-倍的差異。如以所述，由舌背面探測(cè)到的清涼信號(hào)可能被味覺、嗅覺和其它變量以及被唾液的稀釋所混淆。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果目標(biāo)是要尋找一種可用于局部應(yīng)用的藥物，則最好首先通過將供試物混懸或溶解在軟青(通常為Aquaphor,其是41。/。的礦脂，其余的是礦物油、地蠟和羊毛脂醇)中并用一根塑料棒將該軟膏(40至70mg)各自應(yīng)用到皮膚表面來對(duì)長效NACE化合物的清爽性清涼和感覺性質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于局部應(yīng)用而言，一個(gè)可靠的位置是上唇以上(唇的紅唇邊緣以上)、位于人中上、人中外側(cè)直至鼻唇褶且位于鼻孔下面(唇鼻中隔相會(huì)點(diǎn))的皮膚。已知面部的該部分密集分布著具有冷感受器的神經(jīng)，密集程度僅次于眼球和肛門生殖器(anogenitalia)的表面。第二個(gè)位置是顴骨(頰骨)之上或其下面。頰骨上面的皮膚比唇上面的皮膚厚，因此具有更高的活化閾值。在這兩個(gè)位置，皮膚均可感受到麻刺感、涼和冷的感覺并且可對(duì)起效時(shí)間和強(qiáng)度進(jìn)行等級(jí)劃分。將主觀皮膚感覺的強(qiáng)度分為0、1、2或3級(jí)0為沒有變化；1為略微清涼、冷或麻刺感；2為明確的清涼、冷或麻刺感信號(hào)；3為強(qiáng)烈的清涼或冷。記錄感覺的時(shí)間間隔為5至10分鐘，直至連續(xù)兩次得到零。結(jié)果(如圖1和2中所示)是相同個(gè)體4至6次獨(dú)立試驗(yàn)的平均值。用SigmaPlot(SystatSoftware,PointRichmondCA)將數(shù)據(jù)作圖并使用具有負(fù)指數(shù)的平滑函數(shù)來對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)擬和。在2至4名個(gè)體中獲得長效NACE化合物的清涼作用的確證試驗(yàn)，但是因?yàn)檫M(jìn)行評(píng)估的化學(xué)物質(zhì)數(shù)量較大，所以對(duì)一些結(jié)果沒有進(jìn)行定量。將藥物作用的起效時(shí)間看作達(dá)到2個(gè)單位的清涼強(qiáng)度的時(shí)間，藥物作用的失效時(shí)間是清涼強(qiáng)度在以前曾超過2個(gè)單位之后降低到低于2時(shí)的時(shí)間。清涼作用的持續(xù)時(shí)間被定義為失效時(shí)間減去起效時(shí)間。無效的化合物被定義為在應(yīng)用后5分鐘沒有超過2個(gè)單位的清涼作用的化合物。關(guān)注感覺的質(zhì)量，例如是純清爽性清涼或者該感覺是否伴有刺激(螫刺或灼燒)。不對(duì)感覺質(zhì)量的強(qiáng)度進(jìn)行等級(jí)劃分。還將所述軟骨應(yīng)用于眶周皮膚(上眼瞼和下眼瞼以及與外眥相鄰的皮膚)以對(duì)在眼附近的刺激性進(jìn)行測(cè)試，詢問受試者是否存在刺激。不對(duì)眼感覺的強(qiáng)度進(jìn)行等級(jí)劃分。在感受器測(cè)定中不能獲得上述感覺信息。因此，對(duì)于局部用活性劑而言，最可靠的結(jié)果首先得自在皮膚上進(jìn)行的直接試驗(yàn)。進(jìn)行試驗(yàn)的下一個(gè)靶標(biāo)是口腔和上呼吸道中的感受器。由于口腔中動(dòng)態(tài)的流體條件和存在影響舌上溫度感覺的味覺和適應(yīng)因素，因此難以在舌上對(duì)味覺閾值進(jìn)行定量。口腔可耐受皮膚不可接受的極冷和極熱的溫度。例如，在口中可耐受的熱々夂料(如咖啡)溫度當(dāng)濺到皮膚上時(shí)是令人痛苦的并且會(huì)燙傷皮膚。同樣，水冷的飲料在口腔中可能是清爽的，但是方水在皮膚上很快就會(huì)變得令人不愉快。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)化合物在口腔中的作用進(jìn)行試驗(yàn)的最有效的方法是取1至5mg樣品并將其放到舌的背面，位置是從舌尖起向后2/3處并且位于中線上。教導(dǎo)受試者閉上嘴，將該物質(zhì)在口腔中保持至少IO秒并且不得將其咽下。然后，以5分鐘的時(shí)間間隔記錄其對(duì)感覺的描述。,;^冷強(qiáng)^^定遂皮膚的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)溫度引起性質(zhì)不同的感覺。正常的皮膚溫度為32至34匸，當(dāng)將水置于皮膚上時(shí)，其在27至32'C下感覺微溫；在18至27。C感覺涼，在13至18'C感覺冷，低于13。C感覺非常冷。對(duì)于涼和冷而言，室溫的臨界范圍為18至22°C。例如，當(dāng)室溫降低至比20。C(68。F)低一或兩度時(shí)，靜坐的穿著較少的個(gè)體常常想打開溫度調(diào)節(jié)裝置。在游戲設(shè)施中，氣溫被故意4呆持在18至20'C以激醒、增加警惕性和激發(fā)玩游戲的活力。在戶外，呼吸is至2rc的冷空氣使人清爽、精力充沛和警覺，并且情緒反應(yīng)可能是積極的和高興的。但是，在15。C(55。F)或更低的環(huán)境或表面皮膚溫度下，冷的感覺變得令人痛苦和厭惡并且伴有情緒；即，人們認(rèn)為這些冷的感覺是令人不愉快的，想要逃離該環(huán)境，并且如果不能逃離的話，會(huì)變得憤怒、敵對(duì)或易怒。本文所述的長效NACE化合物可用作用于緩解皮膚不適的局部用活性劑，并且可模擬流動(dòng)的冷水對(duì)受傷皮膚的作用。用清涼劑模擬的"標(biāo)稱的"環(huán)境皮膚表面溫度為15至22匸。也可以通過在室溫下將一塊用水潤濕的毛巾放到臉上來模擬該作用。濕毛巾的清涼將迅速消散一一種被稱為適應(yīng)的作用，即使當(dāng)該清涼刺激仍然停留在那里時(shí)也是如此。另一方面，對(duì)于被應(yīng)用到面部皮膚上的化學(xué)物質(zhì)而言，該刺激的存在更穩(wěn)定持久。用本發(fā)明的化合物復(fù)制的確切的生理感覺是清爽、安撫性清涼的感覺，具有很小的刺激或剌痛感或者沒有刺激或刺痛感，并且不存在過冷的情況。如實(shí)施例中所示，在40mM下進(jìn)行試驗(yàn)的優(yōu)選的長效NACE化合物在面部皮膚上產(chǎn)生清涼感、快速起效(低于5分鐘)并且失效緩慢(高于1小時(shí))。相比之下，如圖l和2以及實(shí)施例中的對(duì)比數(shù)據(jù)所示，許多結(jié)構(gòu)相似的化合物沒有活性或者作用持續(xù)時(shí)間短。一些優(yōu)選的NACE化合物的長作用持續(xù)時(shí)間是出乎意料的和令人驚奇的。發(fā)現(xiàn)一些NACE化合物、尤其是丙氨酸的D-氨基酸衍生物和Hsl類似物具有數(shù)小時(shí)的清涼作用、令人驚訝的和出乎意料的效果。在正常受試者的舌上，NACE化合物的作用最初可引起1至3秒的"發(fā)癢，，，然后可以探測(cè)到其開始產(chǎn)生強(qiáng)烈的和清爽的清涼。通常，在NACE化合物如D-Ala-OMe或D-Ala-OEt類似物的1至2mg的劑量下，該清涼感覺持續(xù)約30分鐘。令人驚奇的是，在咳嗽或具有源于咽喉的刺激性刺激的受試者中，感覺上的不適迅速(在1分鐘內(nèi))減弱并且停止咳嗽。還令人驚奇和出乎意料的是，如果有的話，止咳作用的持續(xù)時(shí)間持續(xù)至少數(shù)小時(shí)，并且當(dāng)僅探測(cè)到4艮小的清涼感時(shí)即出現(xiàn)止咳作用。這種對(duì)口咽和咽喉的安撫作用對(duì)于頻繁咳嗽、胸悶和喘鳴的兩名哮喘受試者而言是尤其有益的。^:^清^的^合參^潛種-活#^系化學(xué)物質(zhì)能在產(chǎn)生4艮小刺激或刺痛的情況下保持持續(xù)的清爽、安撫和清涼作用的概念意味著該分子與神經(jīng)末梢上的感受器具有特定的關(guān)系?；瘜W(xué)激動(dòng)劑對(duì)感受器的效力和選擇性是藥物作用的基本f既念。因?yàn)槠浯嬖谟诟杏X神經(jīng)元中并且對(duì)溫度降低和清涼劑如icilin和蓋醇有響應(yīng)，因此清涼感受器的一種強(qiáng)健的候選物是TRP-M8。但是，N-對(duì)-曱氧基苯基-對(duì)-蓋烷-甲酰胺(WS-12)對(duì)TRP-M8的效力高于WS-5(GlyEtEster)，而WS-12的清涼作用比WS-5小并且起效慢得多。這種觀察結(jié)果表明對(duì)TRP-M8感受器的效力不是完美清涼的關(guān)鍵決定因素(也可參見Vogt-Eisele等人，同上)。令人驚奇的是，如表5中所示，對(duì)于ll種化合物而言，在舌上的清涼效力和在面部皮膚上的清涼作用持續(xù)時(shí)間之間沒有關(guān)聯(lián)。長效NACE化合物可能作用于一種以上的感受器類型從而產(chǎn)生完美清涼。在感覺神經(jīng)元上存在許多與有害刺激有關(guān)的感受器(TRPA1、TRP-vanilloid受體、肽受體如P物質(zhì)和緩激肽的受體、組胺受體和K+通道)。一些感受器例如TRP-V1具有與TRP-M8的活性結(jié)合部位相似的活化結(jié)合部位(位于該受體第2至3個(gè)細(xì)胞內(nèi)跨膜環(huán)上)。在對(duì)造成溫?zé)帷?、刺激、癢和疼痛的有害感受器缺乏精確了解的情況下，目前還不能解決長效NACE化合物的感受器選擇性問題。對(duì)于藥物作用而言，激動(dòng)劑分子對(duì)感受器部位的接近和在感受器部位的停留是一個(gè)重要因素。藥物在皮膚上的分布和傳遞的一個(gè)關(guān)鍵的藥動(dòng)學(xué)決定因素是辛醇/水分配系數(shù)。因此，對(duì)于皮膚中的冷感受器的活化而言，認(rèn)為理想的是辛醇/水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)(logP)在2.0至4.0范圍內(nèi)。但是，在實(shí)施例中，SarEtEst(—種長效NACE化合物)的logP與非-NACE類似物如WS-ll相同，但是WS-ll卻沒有與之相當(dāng)?shù)?完美清涼，，。SarEtEster的作用持續(xù)時(shí)間比WS-ll的作用持續(xù)時(shí)間大5倍，但是在舌閾值試驗(yàn)中，其效力比WS-ll4氐2.7倍。本研究的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系分析表明在N-取代的-對(duì)-蓋烷-甲酰胺上存在單個(gè)酯基團(tuán)(優(yōu)選甲基或乙基酯)帶來了希望的生物學(xué)活性，但是其本身不足以產(chǎn)生長時(shí)間的清涼作用(>1小時(shí))。在氨基酸酯上存在另外的極性實(shí)體例如羥基、烷氧基和/或二酯基團(tuán)(如在Ser或Glu(OMe)衍生物中)會(huì)降低效力。將氨基官能團(tuán)上的氫置換成甲基從而得到N-曱基-甘氨酸(SarEtEster)延長了活性的持續(xù)時(shí)間。N-烷基取代對(duì)酰胺鍵的順-反比例有影響，降低順式異構(gòu)體的相對(duì)能量，并且還可干擾破壞該酰胺鍵的酶(例如酰胺酶)。此外，數(shù)據(jù)還表明如果甘氨酸的a-碳攜帶一或二個(gè)碳的烷基取代基(2-iJ^正-丙酸或2-氨基-正-丁酸)例如從而得到丙氨?；パ苌?，則活性被延長。此外，如果a-碳原子上的立體取向是D-構(gòu)型而不是丙氨酸的L-構(gòu)型或者如果a-碳原子與烷基酯一起環(huán)化形成內(nèi)酯環(huán)，則優(yōu)選的感覺作用的效力、持續(xù)時(shí)間和選擇性被提高。新觀察到了D-構(gòu)型中a-碳-烷基化和a-碳與烷基酯環(huán)化形成內(nèi)酯的益處，其是長時(shí)間的清爽性清涼(沒有刺激)的重要決定因素。還意識(shí)到雖然在環(huán)烷基是2-異丙基-5-曱基環(huán)己基的情況下，優(yōu)選的環(huán)烷基是對(duì)-蓋烷，但是其它環(huán)結(jié)構(gòu)如烷基-取代的環(huán)戊基、環(huán)庚基和環(huán)辛基或烷基-取代的二環(huán)庚基和二環(huán)辛基也是有效的。此外，環(huán)烷基部分可以被支鏈脂族基團(tuán)代替，如在WS-23中，并且保留了清涼作用的親和力。這種結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系產(chǎn)生了下面一類具有完美清涼作用的化合物，具體而言，其是選自式(3)化合物以及其鹽和溶劑合物的化合物R和R'各自獨(dú)立地是d-C7烷基；且R"獨(dú)立地是氫或d-Cs烷基；條件是(1)R、R'和R"—起提供共計(jì)至少5個(gè)碳原子，并且優(yōu)選地提供共計(jì)7至13個(gè)碳原子；和(2)如杲R"是氫，貝'J:R必須含有至少2個(gè)碳原子且R'必須含有至少3個(gè)碳原子，并且R和R，中至少一個(gè)必須是支鏈烷基(優(yōu)選在C-CO-N基團(tuán)的a-或P-位具有分支)；和(3)如果R"是氫，貝'J:優(yōu)選的是R和R"中至少一個(gè)是異丙基或仲-丁基；或者R和R'與它們所連接的碳一起形成烷基-取代的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、[3.1.1二環(huán)庚烷、[2.2.11二環(huán)庚烷和[2.2.2二環(huán)辛烷，并且任選地具有烯鍵不飽和度(優(yōu)選在(-)-蓋醇中發(fā)現(xiàn)的蓋基)；且R"是氫或直鏈或支鏈CrCs烷基；條件是其中:(i)烷基-取代的環(huán)烷基環(huán)含有共計(jì)7至14個(gè)碳原子(并且優(yōu)選地舍有共計(jì)8至12個(gè)>友原子)；和(ii)烷基-取代的環(huán)烷基環(huán)具有1至3個(gè)直鏈或支鏈d-Cs烷基取代基；和(iii)如果R"是氫，則直鏈或支鏈CrCs烷基取代基存在于環(huán)烷基環(huán)的2-或3-位(優(yōu)選地在2-位)(優(yōu)選地所述烷基取代基在環(huán)的a-或p-位上分支)(優(yōu)選地所述烷基取代基是異丙基或仲-丁基)；并且其中Ri是氫或甲基；y是逸自-chr2-、-<:112(:11112-和-<:11112(:112-的二價(jià)亞烷基部分，其中R2是氫或CrC2烷基；且r3是直鏈或支鏈d-C4烷基；條件是(a)另外，R2和R3與它們所連接的原子一起可以形成5-、6-或7-元內(nèi)酯環(huán)；和(b)另夕卜，&和R3與它們所連接的原子一起可以形成飽和的5-、6-或7-元的3，-氧代-1，，4，-氮雜氧雜環(huán)；和(c)另外，&和R2與它們所連接的原子一起可以連接形成在2，或3，位上具有烷氧基g取代基并任選地被一個(gè)或多個(gè)d-C2烷基取代的5-、6-或7-元飽和氮雜環(huán)。這些化合物(即，選自式(3)化合物以及其鹽和溶劑合物的化合物)也可用在本文所述的方法中，并且特別是可用在預(yù)防咳嗽和感染性微生物的空氣傳播的方法中和可用在減少感染性微生物的宿主播散的方法中。長效m4ce/a合參在《我面j:種^途在一種優(yōu)選的用途中，將一種或多種長效NACE化合物局部應(yīng)用以在治療上緩解發(fā)炎皮膚和/或口腔和/或上呼吸道中發(fā)炎組織的刺激、癢和/或疼痛。其它的預(yù)期用途包括面部皮膚的長期清爽和增加警覺和警惕性。預(yù)期的非治療用途包括作為入口物品(例如口香糖、漱口劑、抗-齦炎產(chǎn)品、牙膏)、美容劑、唇膏、調(diào)味品、煙草添加劑、甜食或化妝品中的成分的用途。"局部"指的是應(yīng)用到與空氣接觸的機(jī)體表面上，所述表面包括皮膚、眼表面、唇、上呼吸道(鼻)和下呼吸道以及胃腸道的入口和出口，即口腔和直腸肛門。特別有利的應(yīng)用部位是受三叉神經(jīng)支配的面部和頭部的表面組織，其包括皮膚、頭皮和眼眶內(nèi)層、唇、鼻和口腔。第二個(gè)有利的部位是鼻咽和口咽的舌咽神經(jīng)的神經(jīng)末梢。"口服施用，，指的是以固體、液體或氣霧劑的形式將活性成分遞送到口腔中，優(yōu)選地在遞送媒介物中進(jìn)行遞送。對(duì)于局部使用而言，長效NACE化合物優(yōu)選地被制備為快速起效和緩慢失效。優(yōu)選地，當(dāng)^皮應(yīng)用在眼眶附近的面部時(shí)，化合物沒有刺痛或刺激，并且產(chǎn)生比冷更強(qiáng)的清爽性清涼。一些用途可以進(jìn)一步被分類為治療:長效NACE化合物可以例如被作為局部鎮(zhèn)痛劑用在發(fā)炎的皮膚上或者用作抗瘙癢藥。其還可以作為止咳或抗刺激藥被口服施用用于治療哞喘?？勾碳?長效NACE化合物可以被摻入含有刺激性物質(zhì)如類視色素或a-或co-脂肪酸的皮膚護(hù)理產(chǎn)品中。激醒:在正常的健康個(gè)體中，可以用長效NACE化合物來使之警覺和清爽、消除疲勞和緩解個(gè)體的中暑衰竭、鼻和眼刺激以及梗阻性呼吸不適。由于其清爽性質(zhì)，其可用于增加熱情和警覺的外觀。其對(duì)于在熱環(huán)境中進(jìn)行訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員例如春季訓(xùn)練期間亞利桑那州的籃^動(dòng)員或西班牙或南美洲的足球運(yùn)動(dòng)員而言是有價(jià)值的。清潔:長效NACE可以被摻入到用于卸妝、尤其是用于清除眼周圍的睫毛油的藥巾中。食品和個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品:長效NACE化合物可以被摻入入口物品(例如口香糖、牙膏)、美容劑、唇膏、調(diào)味品、甜食、煙草、飲料或化妝品中，以提供感覺上的清爽。一種或多種長效NACE化合物的局部制劑的治療用途考慮以藥巾、洗劑、乳膏劑、軟膏劑的形式或以口服或吸入制劑的形式進(jìn)行，并且包括以下效用(a)緩解由各種形式的皮炎(特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和刺激性皮炎)可I起的刺激、癢和/或疼痛，(b)由燒傷、有創(chuàng)傷或受刺激的皮膚(例如激光手術(shù))和由與傷口清創(chuàng)有關(guān)的操作引起的疼痛，(c)由皮膚感染、昆蟲叮咬、曬傷、皮膚的光動(dòng)力處理(例如光化性角化病、基底細(xì)胞癌)引起的癢和不適，(d)由于干燥病引起的瘙癢，(e)由例如口瘡性潰瘍或癌癥化療、唇炎引起的粘膜炎和口炎或由唇皰瘆和齦炎引起的唇癢，(f)肛門瘙癢、痔性(hemorrhoidal)不適、由肛裂引起的疼痛、由肛瘺引起的疼痛或癢、由疳切除術(shù)引起的疼痛、會(huì)陰炎癥、肛門生殖器皮膚炎癥和由于各種局部原因如失禁、尿布滲、會(huì)陰炎癥引起的不適，(g)女陰瘙癢和疼痛(例如，由念珠菌病或特發(fā)性、如女陰前庭炎和外陰痛所引起的)、交媾困難、肛門生殖器感染，包括疣和性傳播疾病、皮膚的病毒感染(尤其是在免疫受損患者中)，(h)由呼吸不暢例如鼻炎、哞喘、支氣管炎、肺氣胂和慢性阻塞性肺疾病、呼吸困難、睡眠呼吸暫停和打鼾引起的鼻孔和鼻或上呼吸道不適，和(i)結(jié)膜炎、目艮表面刺激、由角膜擦傷引起的疼痛和由眼手術(shù)引起的疼痛。由于感覺過程在中空臟器中也是很重要的，所以長效NACE化合物可以被口服遞送或吸入遞送，或者可以被包封用于全身性和局部遞送至胃腸道、膀胱和呼吸道。對(duì)于胃腸道而言，可以用長效NACE化合物來緩解胃灼熱、消化性疼痛以及過敏性腸病和炎性腸病的不適。對(duì)于下胃腸道而言，優(yōu)選的遞送方法將是腸溶衣膠嚢?；蛘?，可以用控釋裝置如滲透微泵將在體溫下以液體油狀物形式存在的長效NACE化合物如SarEtEster類似物擠出到腸表面上。對(duì)于膀胱表面而言，可以用長效NACE的口服制劑來抑制間質(zhì)性膀胱炎的不適和緩解活動(dòng)過度的膀胱的癥狀。對(duì)于上呼吸道而言，以霧或噴霧形式被吸入或被傳遞的長效NACE化合物可以模擬(-)-蓋醇和緩解充血、松弛支氣管平滑肌和在癥狀上緩解呼吸困難的窒息感。長i^AC4CE在戎衷者^^哞的^途隨著壽命的增加，人們不斷尋求使其可應(yīng)對(duì)皮膚老化的治療性方法。隨著年齡增長，皮膚出現(xiàn)皺紋、變色以及生長和結(jié)構(gòu)方面的變化。多種羧酸例如幾酸和纟見黃酸是這些皮膚情況的局部治療方法。這些活性劑通過導(dǎo)致皮膚上層剝落來實(shí)現(xiàn)其作用。使老化皮膚變年輕的另一種方法是用機(jī)械、化學(xué)、光動(dòng)力或激光(熱)能量來重建皮膚表面。重建皮膚表面導(dǎo)致伴有相關(guān)皮膚不適的皮膚損傷?？捎瞄L效NACE化合物來緩解與由抗老化操作和治療造成的皮膚損害有關(guān)的不適。隨著年齡增長，皮膚保留適當(dāng)水分含量的能力變差。這種情況被稱為老年干燥病，表現(xiàn)為皮膚癢、干和皸裂，并伴有蛻皮和腐肉形成。由于失水，皮膚裂口，并且如果裂口深的話，會(huì)破壞毛細(xì)血管并造成出血。癢導(dǎo)致抓撓和摩擦，這些活動(dòng)會(huì)加重所述病狀并產(chǎn)生被稱為苔蘚化的革質(zhì)情況。干燥病的一個(gè)激發(fā)因素是寒冷干燥的天氣，如在冬天或空調(diào)環(huán)境中。療養(yǎng)所的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)分別有29%和37。/。的患者被確診為干燥病和濕滲。治療方法包括頻繁應(yīng)用增濕劑和類固醇軟膏，但是在緩解皮膚不適的軟青中遞送的長效NACE組合物將對(duì)其有幫助。類似地，也可以對(duì)尋常魚鱗病和銀屑病中出現(xiàn)的皮膚障礙進(jìn)行同樣的治療。長妓A^4CE4裙歡以及呼戎道>^激和梗膽f時(shí)y^途虧1起咳嗽的刺激感和咳嗽的物理作用代表了機(jī)體對(duì)呼吸道刺激和梗阻的響應(yīng)。呼吸道刺激和梗阻的原因是多因素的，對(duì)于急性咳嗽而言包括諸如病毒或細(xì)菌性上呼吸道感染、后鼻滴注、變態(tài)反應(yīng)、由空氣污染物引起的呼吸道炎癥、咽炎、喉炎之類的情況，對(duì)于慢性咳嗽而言包括諸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、胃食管返流病、肺癌、肺炎、睡眠呼吸暫停、打軒、肺水腫、充血性心力衰竭和呼吸困難之類的情況。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NACE化合物門控和壓制(over-ride)呼吸道刺激和梗阻的信號(hào)并且因此減弱引起咽喉不適的刺激的感覺，例如由咽炎(咽喉痛)和喉炎(聲嘶和失聲)引起的刺激的感覺?？人缘挠烩g化并且咳嗽的頻率被降低。但是，呼吸道梗阻的感覺不受影響并且可能容易地引發(fā)隨意咳嗽以清楚梗阻。由于不抑制個(gè)體咳嗽的能力，所以長效NACE化合物在咳嗽中的作用被描述為"咳嗽拮抗劑"，而不能被描述為"咳嗽抑制劑"。NACE化合物安撫引發(fā)不隨意咳嗽的刺激感。NACE的作用在性質(zhì)上比含有10mg(-)-蓋醇(通常在OTC制劑中存在的最大量)的止咳藥片(coughdrop)更加強(qiáng)烈、敏銳、清爽和清涼。NACE化合物的作用部位最可能位于口咽中舌咽神經(jīng)的感覺神經(jīng)末梢上。傳入腦干的信號(hào)則"門控"或減弱由迷走神經(jīng)的喉分支的傳入神經(jīng)傳進(jìn)的咳嗽的刺激信號(hào)。凈效應(yīng)是咳嗽信號(hào)不再被感覺為刺激或者不再足以引發(fā)咳嗽反射。NACE對(duì)上呼吸道的作用的其它可能的機(jī)理是直接松弛支氣管平滑肌和/或降低呼吸道對(duì)炎性介質(zhì)的高反應(yīng)性或高響應(yīng)性。當(dāng)用于治療哞喘或慢性阻塞性肺疾病時(shí)，長效NACE化合物可以與(5-腎上腺素受體激動(dòng)劑如福莫特羅、抗炎糖皮質(zhì)激素如倍他米松或毒蕈堿受體拮抗劑如異丙托銨(ipratropium)或蓬托銨(tiotropium)組合^f吏用。長效A^4CE艱^諒^'^存哞時(shí)病獸傳潘^^遮控制流行性感冒流行的方法局限于諸如疫苗、隔離被感染個(gè)體(隔離)和使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑之類的策略。病毒通過大顆粒、小滴和可吸入大小材料的咳出從=皮感染的宿主被散發(fā)除去。打噴噢不是流感的特征性跡象，但是其常常發(fā)生咳嗽。在感染后3天通常開始咽喉痛和咳嗽，并且咳嗽可持續(xù)3周。在一種用于評(píng)估可吸入病原體的感染風(fēng)險(xiǎn)的定量模型中，Nicas等人(J.OccupationalandEnvironmentalHygiene2:143-154)表明由空氣傳播的病原體造成感染的可能與咳嗽頻率正相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一名個(gè)體獨(dú)自在一封閉空間中待4.5小時(shí)可以使70%鄰近的人患流感(M.B.Gregg.Theepidemiologyofinfluenzainhumans,Ann.N.Y.Acad.Sciences,353:45-53，1980)。這種患病個(gè)體被描述為具有"金屬樣干咳(dry，brassycough)"。在流行性感冒流行中用有效的NACE化合物作為咳嗽抑制劑來減少病毒的播散和傳播是一種新概念。其尤其是可用于幫助保護(hù)對(duì)被感染個(gè)體進(jìn)行治療的健康工作者?？人砸种瓶赡苁窍拗撇《靖腥镜囊话阈苑椒ǎ缢霾《靖腥究赡馨l(fā)生在學(xué)校、醫(yī)院或其它擁擠的區(qū)域。這種限制接觸傳染和蔓延的方法也可用于致病性呼吸病毒如呼吸道合胞病毒、鼻病毒和冠狀病毒。在長妓A^4CE4'齊浴^尹W^逸含蓋醇的煙草品牌占在美國銷售的香煙的大約25%。在一些國家如菲律賓，其可能高達(dá)60%。在美國，69。/o的美國黑人(African-Americans)和22%的白人抽含蓋醇的香煙。偏愛蓋醇的種族差異被歸因于故意用含蓋醇的香煙具有下列特點(diǎn)的信息對(duì)一些亞人群進(jìn)行香煙銷售含蓋醇的香煙(a)有益健康和治病，(b)清涼、清潔、爽快、新鮮和清爽，(c)年輕、單純(silly)和有趣，和(d)種族特異性。在用于戒煙治療的藥學(xué)方法中，一個(gè)目的是通過非吸入途徑來遞送香煙的感覺，從而避免香煙煙霧中的焦油和一氧化碳的毒性作用。本發(fā)明的化合物可以通過在口腔和上呼吸道中通過長時(shí)間的清爽感覺來代替含蓋醇香煙的蓋醇感覺。此外，本發(fā)明的化合物可以與煙堿或山梗堿(lobdlhie)或其它煙堿受體激動(dòng)劑組合，從而形成一種被設(shè)計(jì)用來降低煙堿的澀味和模擬含蓋醇的香煙的清涼和中樞刺激作用的產(chǎn)品。遞送方法可以是錠劑、口香糖、噴霧劑、氣霧劑、糖漿、含漱劑(gargle)、漱口劑、薄膜或被設(shè)計(jì)用于清涼口腔和口咽粘膜和用于煙堿的口腔吸收的糖。長炎A^CE屑,連心.吞齊廚，;^不祭拔廣附tf/fl&^^M7途一段時(shí)間以來，已知具有特殊滋味的調(diào)味料可消除惡心、吞咽困難、飲食過多和由許多疾病導(dǎo)致的不舒服。例如，姜味的飲料或糖在一些個(gè)體中可消除暈動(dòng)病的惡心。NACE化合物也可被用于該類應(yīng)用，并且也可用作抑制食欲的方法。長炎7VJCE趟^浚和發(fā)'^W^途熱應(yīng)激被定義為工作、氣流、濕度、空氣溫度、熱輻射或在試圖調(diào)控其溫度時(shí)勞損機(jī)體的內(nèi)部機(jī)體情況的任何組合。當(dāng)熱產(chǎn)生超過熱損失時(shí)即發(fā)生發(fā)熱，口腔或直腸和耳的溫度分別升高超過37.8°(:和38.3°(:。當(dāng)調(diào)控體溫的應(yīng)變超過機(jī)體的調(diào)節(jié)能力時(shí)，熱應(yīng)激可能損害工作績效、士氣、精神警覺，增加事故風(fēng)險(xiǎn)和導(dǎo)致與發(fā)熱有關(guān)的疾病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NACE化合物的口服劑量(通常高于5mg)將在上胸部產(chǎn)生清涼感覺。這些作用可能源于上消化道中的溫度傳感器。因此，將NACE化合物遞送到機(jī)體中和遞送到清涼的溫度感受器上可能是一種應(yīng)付和緩解發(fā)熱和熱應(yīng)激問題的方法。7V-處^疑差-我差^^^乾標(biāo)遽這和炎^在配制局部用和口服組合物時(shí)，長效NACE化合物可以被摻入到本身是可以是惰性的或者可以含有其它活性成分的媒介物中。適宜的制劑例如包括如下的組合物液體、氣霧劑、散劑、糊劑、洗劑、搽劑、乳膏劑和軟青劑以及美容制劑。根據(jù)所涉及的特定產(chǎn)品，許多媒介物是適宜的，該類媒介物包括固體、液體、乳劑、泡沫和凝膠。典型的媒介物包括油類和脂肪類如經(jīng)油類、多元醇、硬脂酸釣或硬脂酸鎂、脂肪酸酯、長鏈醇和硅油；研細(xì)的固體如淀粉或滑石粉；低沸點(diǎn)烴；樹膠和天然或合成樹脂。用于口腔和咽喉的適宜制劑例如包括如下的組合物液體、散劑、片劑、薄膜或糊劑。錠劑(其也被稱為止咳藥片、糖錠或軟錠)是用于治療包括在口腔和咽喉內(nèi)的組織的藥物劑型。典型的錠劑主要包含惰性的媒介物、載體或稀釋劑。藥學(xué)活性劑^皮散布在該載體內(nèi)。當(dāng)凈^i文置在口腔中時(shí)，錠劑將溶解，從而釋放出藥學(xué)活性劑，以便其可以與口和咽喉的組織接觸。典型的稀釋劑、載體或媒介物可以是"多元醇"，其被解釋為描述下列物質(zhì)木糖醇、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、麥芽三糖醇(maltotriitol)、拉克替醇和p-連接的-吡喃葡萄糖苷-山梨醇。可以加入矯味劑如甜p未劑、阿司帕坦、三氯蔗糖(sucralose)或阿力坦來掩蓋任何味道?？梢詫⒒旌衔镏屏３删鶆蚍稚⒌幕旌衔铮豢梢约尤敕稚?、防結(jié)塊劑和潤滑劑；然后可以將該混合物壓制形成用于口爿l施用的片劑?；蛘?，可以將活性成分加入到口香糖制劑中。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的，并且在例如US專利No.5,322,694(DavidSixsmith,PharmaceuticalLozenges)和US專利No.5,846,557(Eisenstadt等人，Chewinggumcontainingcoughsuppressingagent)中有描述。通過摻入粘膜粘著劑或生物粘附劑可進(jìn)一步增強(qiáng)活性制劑的作用持續(xù)時(shí)間和將其定位在作用部位(例如，口咽)。例如，在US專利No.6,638,521(D.J.Dobrozsi:Oralliquidmucoadhesivecompositions)和US專利No.6,562,363(J.Mantelle等人，Bioadhesivecompositionsandmethodsfortopicaladministrationofactiveagents)中描述了該類粘膜粘著劑或生物粘附劑。典型的粘著分子有糖類、醇類、乙烯吡咯烷酮、纖維素等的聚合物。有時(shí)固體活性成分在口腔中的溶解可以被錠劑的咀嚼或吞咽或者被在口中的水合程度所阻礙。因此，對(duì)于遞送而言，優(yōu)選液體制劑。NACE化合物易溶于(有時(shí)在溫?zé)岷笠兹苡?含有多元醇、環(huán)糊精、糖等的水性溶液中。在通過過濾進(jìn)行滅菌后，可以將這些液體與防腐劑、矯味劑、溶劑合并，然后將其從儲(chǔ)庫型儲(chǔ)存容器(例如，具有滴管型開口的塑料容器)或從單位劑量容器如可容易地商購獲得的單位劑量容器中進(jìn)行分配。例如，對(duì)于0.3至0.5mL的體積而言，UnicepCorporationinSandpoint，Idaho,USA具有單位劑量收縮包裝方法。在這些遞送體積下，2至20mg/mL的NACE化合物劑量將是理想的單位劑量形式。或者，NACE化合物可以用霧化器、口腔噴霧器或手泵型支氣管吸入器如本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的這類裝置來進(jìn)行遞送。在實(shí)踐中，還可以用藥巾將長效NACE化合物應(yīng)用到皮膚上，所述藥巾是一種足以或者適于將NACE化合物遞送到皮膚上的構(gòu)造。因此，將所需的NACE化合物混懸、溶解和/或^t從而使其與藥巾接觸。適宜的藥巾包括單位分配器中常見的可以是紡織或無紡材料的墊。用藥巾或墊在皮膚上擦拭使得皮膚學(xué)活性成分被遞送到皮膚上，即實(shí)質(zhì)上對(duì)皮膚進(jìn)行了用藥。還可以向藥巾中摻入適于人局部使用的其它藥物、美容用物質(zhì)(cosmeceutical)、草藥、傳統(tǒng)藥(traditionalmedicine)和美容活性成分。考慮可以將長效NACE化合物摻入藥巾中以治療皮膚老化；治療痤瘡、曬傷、發(fā)熱、高熱、真菌感染、酵母感染、酒渣鼻、光損害皮膚的皮膚不適；減輕色素沉著過度皮膚、濕滲、變應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎、脂溢性皮炎、粘膜炎、紅斑或銀屑病治療的不適；并且可以與其它皮膚病學(xué)活性劑如羧酸、抗生素、角質(zhì)層分離劑或其組合一起被包舍。為了實(shí)現(xiàn)長時(shí)間的完美清涼，還可以將長效NACE化合物與icilin(—種作用在與蓋醇部位不同的分子部位的清涼劑)組合。優(yōu)選地，使用用標(biāo)準(zhǔn)均勻性分析試驗(yàn)測(cè)定純度為至少95至99%的合成化合物來制備制劑。長效NACE化合物在沒有刺痛、灼燒或刺激(尤其是對(duì)眼)的情況下賦予藥巾清涼和清爽作用的能力優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的清涼劑。已知藥巾常常含有作為溶劑和/或清涼劑存在的SD醇(特別是變性醇；通常是乙醇、異丙醇或甲醇)。當(dāng)其在蒸發(fā)期間從其周圍環(huán)境中吸熱時(shí)，醇產(chǎn)生清涼作用。在該類制劑中使用短鏈碳醇的缺點(diǎn)是醇使組織脫水和造成刺激。當(dāng)將該類藥巾用在眼球附近時(shí)，醇蒸汽刺激眼表面。類似地，蓋醇、樟腦、桉葉油素和被加入到藥巾中以產(chǎn)生香味和清涼作用的其它成分也刺激皮膚和眼。在一個(gè)實(shí)施方案中，長效NACE化合物由藥巾攜帶，例如當(dāng)藥巾被應(yīng)用于面部時(shí)，其在消除疲勞和產(chǎn)生警覺以及提供警惕性方面尤其有價(jià)值；例如，對(duì)抗由長時(shí)間駕車旅行或在炎熱環(huán)境中工作產(chǎn)生的疲倦。^參*定^-^^潛耒^迷'在表l中概括了由在皮膚上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)獲得的主要結(jié)果。長效NACE化合物的有益效果是作用持續(xù)時(shí)間長并且沒有顯著的眼刺激。表l長效NACE化合物的獨(dú)特性質(zhì)與其它化合物的對(duì)比概述<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>7V-處差凝差-4差^凝"合4NACE化合物的合成可以通過使游離胺與適宜的酰氯反應(yīng)來完成，該反應(yīng)通常在存在適宜的氯化氫接受物的情況下進(jìn)行，所述適宜的氯化氬接受物可以是過量的所述游離胺或另一種堿，例如三乙胺。該反應(yīng)通常在適宜的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，但是根椐酰氯的反應(yīng)性，也可以在混合的水性/有機(jī)溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，在這種情況下，一種合適的堿是碳酸氫鈉。該合成以羰基氯與適宜的氨基酸酯衍生物的反應(yīng)開始。酰氯或羰基氯可以通過本領(lǐng)域已知的多種方法來獲得。作為實(shí)例，(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基環(huán)己烷羰基氯是通過下面的途徑由(-)-蓋醇制備的首先，與氯化鋅在鹽酸中反應(yīng)，制得2-異丙基-5-曱基環(huán)己基氯；接下來，制備格氏試劑并進(jìn)行碳酸化，得到2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷甲酸；最后，與亞硫酰氯反應(yīng)，得到羰基氯。為了避免與NACE化合物的純化有關(guān)的問題，有利的是確保在使用前將用于制備酰氯的亞硫酰氯進(jìn)行重蒸餾。另外，根據(jù)NACE化合物，還可有利地用略微過量的酰氯來進(jìn)行該反應(yīng)或者在升高的溫度下來進(jìn)行該反應(yīng)以避免在終產(chǎn)物中存在痕量的游離胺。對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)以促進(jìn)轉(zhuǎn)化和/或避免某些雜質(zhì)的這類方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。許多取代的氨基酸酯可以由商業(yè)來源如Sigma-AldrichCorp.,St.Louis,MO，USA獲得。例如，在2003-2004Aldrich目錄中列出了肌氨酸乙酯、p-丙氨酸乙酯、R-或S-氨基丁內(nèi)酯和L-或D-丙氨酸曱酯。前體D-丙氨酸乙酯可由IndofmeChemicals,Co.，Hillsborough,NJ獲得。將酰氯與適宜的氨基酸酯進(jìn)行反應(yīng)，形成NACE化合物。2扁^f丙差-5-f差-豕己魔凝差-厶-i/s/(A被稱為(7及，25,5/)-2-岸丙差-5-f差f虔問-口-真/七'-四產(chǎn)-興喊層3-4)-親麼)W合成將500mg得自AldrichChemicalCo.的(S)-a-氨基-丫-丁內(nèi)酯鹽酸鹽溶解于18mL乙醚和1.5mL重蒸餾水中。加入一撮催化劑二氨基嘧哽。然后滴加0.68mL對(duì)-蓋酰氯(p-menthoylchloride),之后滴力口1.02mL三乙胺。將該混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯溶解沉淀物，用重蒸餾水進(jìn)行洗滌并用硫酸鈉干燥。然后將有機(jī)相減壓蒸發(fā)，得到終產(chǎn)物，使其在室溫下結(jié)晶。然后用質(zhì)鐠和核磁共振吸收光譜來確證所預(yù)期的分子量。2-#丙差-5-f差-環(huán)己處凝差-i)-J/ttf游(^被稱為(^-2-((riR，2S，5及)-2-^丙差-5-，差-環(huán)己^凝差>虞差/-丙凝^鉤的合A';將1.0g由AldrichChemicalCo.獲得的D-Ala曱酯鹽酸鹽溶解于28mL乙醚和lmL重蒸餾氷中并將其冷卻至0'C。加入一撮催化劑二氨基嘧啶。然后滴加1.62mL對(duì)-蓋酰氯，之后加入2mL三乙胺。在該混合物中出現(xiàn)白色沉淀物團(tuán)塊，將其在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯溶解沉淀物，用重蒸餾水洗滌并用^Tu酸鈉干燥。然后將有機(jī)相減壓蒸發(fā)，得到終產(chǎn)物(2g)，使其在室溫下結(jié)晶。然后用質(zhì)譜和核磁共振吸收光鐠來確證所預(yù)期的分子量。f^-豕S處凝差-P」/af游(^被祐》(^-2-/rTlR，2S;5i^-2-^丙差-5-^^-環(huán)^處凝《>減差/-丙^乙鉤的合^:D-Ala乙酯鹽酸鹽定制自IndofmeChemicalCo.。向進(jìn)行著攪拌的HCl.H-D-Ala-OEt(U.6g;71.6mmol)在lOOmL干燥EtOAc中的混懸液中加入21.14mL(143.2mmo1)Et3N并將該反應(yīng)混合物冷卻至0匸。加入13.2g(65.14mmoI)對(duì)-蓋酰氯，將該溶液在O'C下攪拌1小時(shí)并在室溫下再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋至300mL，用1NHC1、5%NaHC03和水洗滌并干燥(Na2S04)。除去溶劑并使殘余物在Et20-己烷混合物中結(jié)晶。HPLC表明該初產(chǎn)物的純度為約93。/。。為了進(jìn)一步純化，將該產(chǎn)物溶解于lOOmL異丙醇中并加入lOOmL蒸餾水。蒸發(fā)掉異丙醇，過濾出沉淀物并將其真空干燥。HPLC表明終產(chǎn)物的純度W60/。。收率為14.2g(76%)。熔點(diǎn)為99-103'C。^參*定紫#才法長效NACE化合物大部分在室溫下是白色結(jié)晶性固體，SarEtEster衍生物除外，其在室溫下是一種油狀液體。為了在皮膚上進(jìn)行生物測(cè)定，將約30mg攪拌并溶解于3g溫?zé)岬囊后wAquaphor⑧軟膏中，得到一種40mM(l。/o重量/體積)的軟膏。調(diào)節(jié)其精確量以便摩爾當(dāng)量為約35至40mM。在冷卻后，將40至70mg該固體軟膏放在一根塑料棒的頂端并將其應(yīng)用到受試者的上唇上面位于人中上和人中外側(cè)上至鼻唇褶的皮膚上，觀察清涼感的開始和持續(xù)時(shí)間。將主觀皮膚感覺的強(qiáng)度分為0、1、2或3級(jí)0為沒有變化；1為略微清涼、冷或麻刺感；2為明確的清涼、冷或麻刺感信號(hào)；3為強(qiáng)烈的清涼或冷。記錄感覺的時(shí)間間隔為5至10分鐘，直至連續(xù)兩次得到零。結(jié)果(如圖1和2中所示)是相同個(gè)體4至6次獨(dú)立試驗(yàn)的平均值。用SigmaPlot(SystatSoftware,PointRichmondCA，USA)將數(shù)據(jù)作圖并使用具有負(fù)指數(shù)的平滑函數(shù)來對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)擬和。為了測(cè)試在眼附近的刺激性，將軟膏應(yīng)用于眶周皮膚(上眼瞼和下眼瞼以及與外眥相鄰的皮膚)，詢問受試者是否存在刺激。未對(duì)眼感覺的強(qiáng)度進(jìn)行等級(jí)劃分，而是僅關(guān)注是否存在刺激。將藥物作用的起效時(shí)間看作達(dá)到2個(gè)單位的清涼強(qiáng)度的時(shí)間，藥物作用的失效時(shí)間是清涼強(qiáng)度在以前曾超過2個(gè)單位之后降低到低于2時(shí)的時(shí)間。清涼作用的持續(xù)時(shí)間被定義為失效時(shí)間減去起效時(shí)間。無效的化合物被定義為在應(yīng)用后沒有超過2個(gè)單位的清涼作用的化合物。還關(guān)注感覺的質(zhì)量例如是純清爽性清涼或者該感覺是否伴有刺激(螫刺或灼燒)。未對(duì)感覺質(zhì)量的強(qiáng)度進(jìn)行等級(jí)劃分。研究l合成了許多化合物并對(duì)其進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果如圖1和2中所示。將供試化合物以40至70mg1%重量/體積軟膏的劑量單獨(dú)地應(yīng)用到上唇以上的皮膚。在圖l中，一些已知活性劑例如(-)-蓋醇、WS-3和WS-5的清涼作用的持續(xù)時(shí)間分別為0.3、0.3和0.5小時(shí)，與NACE化合物相比，持續(xù)時(shí)間較短，所述NACE化合物具體地是D-Hsl、D-Ala-OMe和D-Ala-OEt類似物，其具有分別為1.3、1.9和2.4小時(shí)的清涼作用。在圖2中，給出了影響作用持續(xù)時(shí)間的化學(xué)特征。在TRP-M8受體測(cè)定中有效的WS-12在皮膚上不是長效的。Sar-OEt的N-氮上存在曱基^f吏效力增加。類似地，D-Hsl中的內(nèi)酯環(huán)、D-Ala-OMe和D-Ala-OEt的a-碳上的額外的碳和D-構(gòu)型明顯地使作用的持續(xù)時(shí)間增加。在表2和表3中給出了另外的數(shù)據(jù)。在表2和表3中用(*)標(biāo)出了具有清爽性清涼、沒有皮膚或眼刺激性的長效NACE衍生物。D-Ala和Hsl類似物特別有用。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>(*)表示在面部皮膚或眶周應(yīng)用后具有清爽性清涼作用并且不存在皮膚刺激或眼刺激；即"完美清涼"的化合物(Gly=甘氨酸；Sar=肌氨酸；Ala=丙氨酸；Hsl=高絲氨酸內(nèi)酯(也被稱為a-氨基-丁酸個(gè)內(nèi)酯))當(dāng)在40mM下在上唇的皮膚上進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)無活性的化合物的實(shí)例如表4和表5中所示。(Ser=絲氨酸；Glu=谷氨酸；Lys=賴氨酸；Tyr=酪氨酸；Val-纈氨酸；Leu-亮氨酸。)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>當(dāng)在40mM下進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)在上唇的皮膚上具有短暫清涼作用的N-烷基-或芳基-環(huán)烷基甲酰胺化合物的實(shí)例如表6中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>研究2各種化合物的物理性質(zhì)和清涼作用的舌閾值測(cè)定了許多化合物的辛醇/水分配系數(shù)(以logP單位給出)，結(jié)果如表7中所示，在表7中還給出了在40mM下測(cè)試的在舌上的清涼閾值。從這些數(shù)據(jù)可看出，在舌清涼作用與清涼持續(xù)時(shí)間之間沒有關(guān)聯(lián)。較長的作用持續(xù)時(shí)間并不與logP值精確匹配。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>("表示符合作為長效NACE化合物的標(biāo)準(zhǔn)(即，作用持續(xù)時(shí)間>1小時(shí))的化合物。此外，由于不存在明顯的皮膚或眼刺激，所以D-AlaMeEster和HsI類似物特別值得關(guān)注。研究3將2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷羰基D-丙氨酸甲酯溶解于溫?zé)岬?0%丙二醇/卯％蒸餾水溶液中，得到0.1或0.5%重量/體積(1或5mg/mL)的濃度。然后，用移液管將六至七毫升這些溶液應(yīng)用到紙巾(LuncheonNapkins,KirklandSignature牌，得自Costco，lnc.)上。該紙巾為l-層，大小為30.4x29.5cm。然后，將各紙巾牢固地密封在一個(gè)塑料信封(FoodsaverbyTilia)中。在包括到美國加利福尼亞州洛杉磯打高爾夫的旅程的兩個(gè)獨(dú)立場(chǎng)合(其中空氣溫度超過332。C(90。F)),用這些藥巾擦臉。得到令人愉快的清涼感覺，對(duì)于0.1%濃度的藥巾而言該清涼感覺持續(xù)約IO分鐘，對(duì)于0.5%的藥巾而言該清涼感覺持續(xù)約60分鐘。任何一種濃度均未觀察到眼刺激。研究4將2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基D-丙氨酸曱酯在Aquaphor⑧軟骨中的1%的制劑雙側(cè)應(yīng)用到四名個(gè)體的眶周區(qū)域。觀察到l分鐘時(shí)開始對(duì)皮膚具有清涼作用，該清涼作用持續(xù)平均30分鐘。未觀察到對(duì)眼表面有刺激。令人驚奇的是，四名個(gè)體均注意到了警覺作用并且能集中精力和看得更清楚。這種警覺作用持續(xù)約l小時(shí)。然后，3天后用相同個(gè)體在晚間重復(fù)該實(shí)驗(yàn)，所述個(gè)體的職業(yè)需要在計(jì)算機(jī)屏幕前活動(dòng)一整天。又一次報(bào)道了將所述軟膏應(yīng)用到眶周區(qū)域緩解了疲勞、提高了視覺敏銳度，并增加了注意廣度和精力的集中。還注意到其具有清爽的感覺且情緒被提高。相反，用其它甲酰胺WS-3、WS-23、WS-11和WS-14在相似條件下進(jìn)行的試驗(yàn)表明它們產(chǎn)生了顯著的皮膚和眼刺激，并且沒有增強(qiáng)皮膚清涼作用或提供令人滿意的清爽作用。研究5用Tazorac⑧(他佐羅汀局部凝膠)對(duì)一名20歲女性面頰上的痤裔樣皮炎進(jìn)行治療。在使用數(shù)天這些藥物后，其注意到應(yīng)用這些藥物的皮膚發(fā)紅、癢且具有不舒服的灼燒感。然后，向刺激部位應(yīng)用2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基D-丙氨酸曱酯在Aquaphor⑧軟膏中的1.5%的制劑。在5分鐘內(nèi)注意到皮膚上有清涼感覺，該感覺持續(xù)平均30分鐘。在5分鐘內(nèi)，受刺激的皮膚的不適減輕并且該受試者感覺較好。研究6活性成分的安全性許多優(yōu)選的式(l)化合物被看作具有三個(gè)組成部分(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基環(huán)己烷羰基部分；D-丙氨酸；和烷基酯。在WS-3中存在第一個(gè)組成部分，WS-3是一種廣泛公認(rèn)為安全的清涼劑(GRAS)并且被允許用在美容劑、化妝品和甜食中。WS-3可以以99.5+%的純度從Qaroma，Baytown，Texas,USA商購獲得，且可以以99-100%的純度從MillenniumSpecialtyChemicals商購獲得。WS-3的theFlavorandExtractManufacturerAssociation(FEMA)，GRAS代碼是3455，其安全性有充分的文獻(xiàn)記載。第二個(gè)組成部分D-丙氨酸是人工甜味劑阿司帕坦和阿力坦的一部分，因此其安全性已經(jīng)被進(jìn)行了評(píng)價(jià)。D-丙氨酸被摻入細(xì)菌的細(xì)胞壁中，但是不會(huì)被摻入到人的細(xì)胞壁中。C"-標(biāo)記的D-丙氨酸在大鼠體內(nèi)被代謝成二氧化碳和水。烷基酯可以從氨基酸上被水解下來，從而形成醇，然后進(jìn)一步被降解成二氧化>暖和水。烷基酯沒有毒性潛能。因此，這些分子具有良好的安全性。研究7D-和L-化合物的比較L-高絲氨酸內(nèi)酯(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷甲酸(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-酰胺(式(2)化合物的類似物)與革蘭氏陰性細(xì)菌分泌的N-?；呓z氨酸內(nèi)酯族分子有一些相似。這些"群體感應(yīng)(quorum-sensing)"信號(hào)分子構(gòu)成了細(xì)菌可以籍此彼此進(jìn)行溝通的少數(shù)機(jī)理之一。盡管沒有對(duì)群體感應(yīng)活性適配精確的結(jié)構(gòu)要求，但是，對(duì)于藥學(xué)應(yīng)用而言，L-高絲氨酸內(nèi)酯類似物可能會(huì)面臨嚴(yán)格的毒理學(xué)考察。D-高絲氨酸內(nèi)酯不具有群體感應(yīng)活性，但是對(duì)于終產(chǎn)物的大量制備而言，D-Hsl起始材料可能是昂貴的。因此，雖然D-高絲氨酸內(nèi)酯化合物(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷甲酸(R)-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-酰胺(式(2)化合物的類似物)可用作咳嗽抑制劑，但是其比式(l)化合物更昂貴。式(1)和(2)的化合物在室溫下是白色結(jié)晶性固體。這些化合物以其本身的形式或者以與粉狀或顆粒狀糖的1:1混合物的形式進(jìn)行試驗(yàn)。用金屬刮妒或塑料涂布器將供試物以1至5mg的量應(yīng)用到舌背面的中點(diǎn)上。在將供試物放到舌上后，教導(dǎo)受試者閉上嘴，使口中的流體與供試物相互混合并將其分布到口腔后部(口咽)。然后觀察是否存在來自口腔的主觀感覺以及其持續(xù)時(shí)間。在正常受試者中考察了落入式(l)范圍內(nèi)的D-Ala甲基和乙基酯化合物((R)-2-[((lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基卜丙酸甲酯或乙酯))的作用。每次應(yīng)用考察1、2和4mg三個(gè)劑量，并且將其與相似劑量的L-Ala曱基或乙基酯類似物((S)-2-[((lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基卜丙酸甲酯或乙酉旨)進(jìn)行比較。在2或4mg的劑量下，所有化合物在舌上均產(chǎn)生了令人愉快的且強(qiáng)烈的清涼感覺，該感覺向下延伸到咽喉的后部并且持續(xù)約30分鐘和更長的時(shí)間。其通常在應(yīng)用30秒內(nèi)起效。D-類似物明顯比其L-等同物更有效。在更高的劑量下，胸部也有清涼感覺，其最可能是由于食管中感受器的活化和該類感覺向胸腔輻射所導(dǎo)致的。在寒冷的環(huán)境中，這種特別的感覺可能是令人厭惡的。因此，將活性成分與粘著性分子進(jìn)行復(fù)合以將藥物作用定位在咽喉中可能是有利的?；趯?duì)清涼作用-持續(xù)時(shí)間響應(yīng)(曲線下面積)的分析，D-類似物的效力和清爽作用比L-類似物高至少三倍。在相同條件下試驗(yàn)的篕醇主要在鼻咽中產(chǎn)生清涼作用，在口腔中產(chǎn)生的清涼作用較少。蓋醇的作用時(shí)間短，為8至12分鐘。所有類似物均伴有與(-)-蓋醇相似的輕微苦味。在2mg/劑量下對(duì)落入式(2)范圍內(nèi)的D-、L-和外消旋的Hsl類似物((1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷甲酸(R/S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-酰胺)進(jìn)行了試驗(yàn)。這些化合物也在咽喉的后部產(chǎn)生強(qiáng)烈的和長時(shí)間的清涼作用。這些化合物具有令人愉快的和芳香的酯樣味道。在相同的試驗(yàn)條件下，WS-5和肌氨酸乙酯類似物(二者均沒有D-Ala立體構(gòu)型)也具有清涼性質(zhì)，但是其作用持續(xù)時(shí)間低于IO分鐘并且這些化合物具有一些剌激感。研究8兩名年齡均為60歲的男性是老煙民，每天抽3至5根雪茄。他們均頻繁發(fā)作非排痰性的頻繁干咳。在夜間，存在以呼吸困難、胸部和咽喉有沉重壓力并且隨后;&窒息感激醒為特征的失眠。在白天，頻繁且持續(xù)性的感覺是咽喉后部有發(fā)癢的刺激感，導(dǎo)致咳嗽。在20次試驗(yàn)(每名受試者10次試驗(yàn))中，將2mg純度為95%+的落入式(l)范圍內(nèi)的D-Ala乙基化合物(R)-2-[((lR，2S,5R)-2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷羰基)-J^l-丙酸乙西旨)放到這兩名受試者舌的中部。在應(yīng)用后1分鐘內(nèi)，兩名受試者均報(bào)告咳嗽欲望得到緩解。在咽喉后部感覺到強(qiáng)烈的清涼感并且該感覺持續(xù)約30分鐘。應(yīng)用相似量的粉狀糖是無效的，但是因?yàn)闆]有清涼感，所以可以明顯地將該安慰劑與活性化合物區(qū)分開。在應(yīng)用供試物后，在咽喉的后部不存在刺激和癢(咳嗽信號(hào))的時(shí)間持續(xù)約4至5小時(shí)，觀察到個(gè)體在6至8小時(shí)中沒有咳嗽。令人驚奇的是，在2天的時(shí)間內(nèi)，一名個(gè)體在應(yīng)用4次后和第二名個(gè)體在應(yīng)用6次后都注意到盡管其繼續(xù)抽雪茄，但是至少5天沒有咳嗽的欲望。這表明供試化合物可能已經(jīng)下調(diào)了咳嗽感受器機(jī)理并持久地升高了咳嗽刺激的閾值。當(dāng)供試物在口咽中不再引起清涼感時(shí)出現(xiàn)了該治療作用。研究9一名4皮記錄具有31年哮喘發(fā)作史的61歲老年女性自愿對(duì)落入式(l)范圍內(nèi)的化合物進(jìn)行試驗(yàn)。她對(duì)諸如煙草煙霧、粉塵、花粉、氣味、絨毛/織物材料、家庭清潔產(chǎn)品、寵物和氣溫突變之類的因素十分敏感，并且反應(yīng)為劇烈咳嗽、粘液分泌、喘鳴、窒息和呼吸短促。在進(jìn)行該試驗(yàn)時(shí)，其為了治療其該情況服用了下面這些藥物茶堿、Allegra、Advair⑧、Intal和Singulair⑧。在5次試驗(yàn)中，在瘋狂咳嗽期間，其將1至2mg純度為95%+的落入式(1)范圍內(nèi)的D-Ala乙酯((R)-2-[((lR,2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷氣基)-氨基l-丙酸乙酯))的粉末放在其舌的中部。她報(bào)告在其口和咽喉中有安撫和清涼的感覺，并具有與桉樹油相似的淡淡的味道。在3至5分鐘后，其咳嗽停止并且呼吸正常。她沒有感覺到任何粘液積聚或其它副作用。在夜間應(yīng)用化合物的三次試驗(yàn)中，她整晚安睡，沒有被咳嗽激醒。她丈夫評(píng)價(jià)說，在30多年的婚姻中，這是他第一次發(fā)現(xiàn)對(duì)她的咳嗽有效的藥物。她注意到在存在所應(yīng)用的化學(xué)物質(zhì)的情況下不出現(xiàn)咳嗽的刺激信號(hào)，但是其仍然感到其呼吸道中有分泌物的機(jī)械積聚并且如果需要的話其能隨意地將該分泌物咳嗽出來。在其醫(yī)生的知情和許可下，她繼續(xù)使用供試化合物來控制其哮喘。令人驚奇的是，在1個(gè)月內(nèi)，她沒有復(fù)發(fā)任何嚴(yán)重程度的哞喘性咳嗽發(fā)作。這種作用表明通過治療可以減弱哮喘、呼吸道高反應(yīng)性的病理生理學(xué)跡象。研究10一名74歲的老年男子患成人發(fā)作(adult-onset)性哞喘20年。發(fā)作的觸發(fā)因素是吸煙、粉塵和氣溫變化。其一天兩次使用Foradi鵬(富馬酸福莫特羅)和Asmanex⑧(糠酸莫米松)來控制其哞喘，并且用一種測(cè)量呼氣流量峰值的便攜式裝置來監(jiān)測(cè)其肺功能。其每天都發(fā)作排痰性咳嗽和非排痰性咳嗽。在5次試驗(yàn)中，當(dāng)他感到咽喉刺激和想要咳嗽時(shí)，放置l至3mg(R)-2-[((lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基-丙酸乙酯)來提供快速緩解，他描述獲得了安撫且除去了胸部的"緊縮感，，。呼氣流量峰值從320L/min提高到了370L/min。在3次發(fā)作(其中在排痰性咳嗽發(fā)作期間施用供試物)中，沒有觀察到明顯作用，該受試者說應(yīng)用的化合物已經(jīng)被咳出。其對(duì)長效NACE化合物的主觀響應(yīng)無疑是良好的。該受試者評(píng)價(jià)說使用NACE化合物的最佳時(shí)間是吸入結(jié)晶性Foradi鵬后，因?yàn)檫@種吸入藥物刺激其咽喉。蓋醇錠劑對(duì)其呼吸道不適無效，因?yàn)樗鼈儍H具有危險(xiǎn)的抗刺激作用并且該錠劑的糖含量干擾了其對(duì)食物的食欲。上文已經(jīng)描述了本發(fā)明的原理、優(yōu)選實(shí)施方案和實(shí)施方式。但是，不應(yīng)將本發(fā)明理解為僅限于所討論的特定實(shí)施方案。上述實(shí)施方案應(yīng)被看作是舉例性i兌明，而是進(jìn)行限制，并且應(yīng)當(dāng)理解的是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不脫離本發(fā)明范圍的情況下對(duì)這些實(shí)施方案進(jìn)行變化。權(quán)利要求1.一種化合物，其選自式(1)的化合物id="icf0001"file="S2006800189445C00011.gif"wi="72"he="32"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1獨(dú)立地是氫或甲基；R2獨(dú)立地是C1-C2烷基；且R3獨(dú)立地是C1-C4烷基；以及其鹽和溶劑合物。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中Ri獨(dú)立地是氫。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri獨(dú)立地是甲基。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2獨(dú)立地是甲基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Rz獨(dú)立地是乙基。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3獨(dú)立地是甲基。7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R"蟲立地是乙基。8.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(R)-2-[((lR，2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基-丙酸甲酯。9.根據(jù)權(quán)利要求l所迷的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(R)-2-K(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-丙酸乙酯。10.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(R)-2-[((lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基l-丙酸正-丙酯。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(R)-2-[((lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基l-丙酸異-丙酯。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(R)-2-[((lR,2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基-丙酸正-丁酯。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(R)-2-[((lR，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷羰基)-氨基-丙酸仲-丁酯。14.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(R)-2-[((lR，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-丙酸異-丁酯。15.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(R)-2-[((lR,2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基卜丙酸叔-丁酯。16.—種化合物，其選自式(2)的化合物其中n獨(dú)立地是l、2或3;且RJ蟲立地是氫或甲基；以及其鹽和溶劑合物。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中n獨(dú)立地是1。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中n獨(dú)立地是2。19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中n獨(dú)立地是3。20.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中RJ蟲立地是氫。21.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中RJ蟲立地是甲基。22.根據(jù)權(quán)利要求16至21中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中a-碳是(R)-構(gòu)型。23.根據(jù)權(quán)利要求16至21中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中a-碳是(S)-構(gòu)型。24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷甲酸((S)-2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-酰胺。25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-環(huán)己烷甲酸((R)-2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-酰胺。26.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其選自下面的化合物以及其鹽和溶劑合物(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基-環(huán)己烷甲酸(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-酰胺。27.包含權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物和用于將化合物遞送至人的遞送々某介物的組合物。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中遞送媒介物是可藥用的載體或稀釋劑。29.根據(jù)權(quán)利要求27或權(quán)利要求28所述的組合物，其中遞送媒介物適于將化合物遞送至人的皮膚。30.根據(jù)權(quán)利要求27至28中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中遞送媒介物是藥巾。31.根據(jù)權(quán)利要求27或權(quán)利要求28所述的組合物，其中遞送媒介物適于將化合物遞送至人的口腔和/或上呼吸道。32.根據(jù)權(quán)利要求27至31中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中化合物以1至10mg的量存在于組合物中。33.根據(jù)權(quán)利要求27至31中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中化合物以0.01至2%重量/體積的量存在于組合物中。34.根據(jù)權(quán)利要求27至33中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中組合物還包含多元醇。35.根據(jù)權(quán)利要求27至33中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中組合物還包含粘膜粘著性聚合物。36.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物，其用在通過治療對(duì)人或動(dòng)物體進(jìn)行處理的方法中。37.該類化合物中權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用在緩解皮膚刺激、癢和/或疼痛的方法中。38.該類化合物中權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所迷的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用在緩解咳嗽和/或上呼吸道的刺激感和/或梗阻感的方法中。39.該類化合物中權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用在緩解哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其它上呼吸道疾病的癥狀和跡象的方法中。40.該類化合物中權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用在治療咳嗽的方法中。41.該類化合物中權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用在治療哞喘的方法中。42.該類化合物中權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用在戒煙治療的方法中。43.該類化合物中權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用在減少感染性j毀生物的宿主播散的治療方法中。44.該類化合物中權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所迷藥物用在預(yù)防咳嗽和感染性微生物的空氣傳播的治療方法中。45.該類化合物中權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用在增加警覺或減輕惡心、食欲、疲勞、熱或發(fā)熱的治療方法中。46.治療人的皮膚、口腔或上呼吸道的方法，其包括使包含權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物和遞送媒介物的組合物與人的皮膚、口腔或上呼吸道接觸，從而將有效量的化合物遞送至人的皮膚或粘膜。47.治療皮膚刺激、癢和/或疼痛的方法，其包括使包含權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物和遞送+某介物的組合物與人的皮膚、口腔或上呼吸道接觸，從而遞送對(duì)緩解皮膚刺激、癢和/或疼痛而言治療有效量的化合物。48.治療咳嗽和/或上呼吸道的刺激感和/或梗阻感的方法，其包括使包含權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物和遞送媒介物的組合物與人的口腔或上呼吸道接觸，從而遞送對(duì)緩解咳嗽和/或上呼吸道的刺激感和/或梗阻感而言治療有效量的化合物。49.治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其它上呼吸道疾病的癥狀和跡象的方法，其包括使包含權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物和遞送力某介物的組合物與人的口腔或上呼吸道接觸，從而遞送對(duì)緩解哮喘、慢性阻塞性肺疾病或其它上呼吸道疾病的癥狀和跡象而言治療有效量的化合物。50.治療哮喘的方法，其包括使包含權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物和遞送媒介物的組合物與人的口腔或上呼吸道接觸，從而遞送對(duì)緩解哮喘而言治療有效量的化合物。51.治療咳嗽的方法，其包括使包含權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物和遞送媒介物的組合物與人的口腔或上呼吸道接觸，從而遞送對(duì)緩解咳嗽而言治療有效量的化合物。52.戒煙治療的方法，其包括使包含權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物和遞送媒介物的組合物與人的口腔或上呼吸道接觸，從而遞送對(duì)戒煙治療而言治療有效量的化合物。53.減少感染性微生物的宿主播散的方法，其包括使包含權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物和遞送媒介物的組合物與人的口腔或上呼吸道接觸，從而遞送對(duì)減少感染性微生物的宿主播散而言治療有效量的化合物。54.預(yù)防咳嗽和感染性微生物的空氣傳播的方法，其包括使包含權(quán)利要求1至26中任意一項(xiàng)所述的化合物和遞送媒介物的組合物與人的口腔或上呼吸道接觸，從而遞送對(duì)預(yù)防咳嗽和感染性微生物的空氣傳播而言治療有效量的化合物。55.根據(jù)權(quán)利要求46至54中任意一項(xiàng)所述的方法，其中組合物包含1至20mg化合物，并且組合物是錠劑的形式。56.根據(jù)權(quán)利要求46至54中任意一項(xiàng)所述的方法，其中組合物包含0.01至2%重量/體積的化合物。57.根據(jù)權(quán)利要求46至54中任意一項(xiàng)所述的方法，其中化合物以還包含多元醇的組合物的形式被施用。58.根據(jù)權(quán)利要求46至54中任意一項(xiàng)所述的方法，其中化合物以還包含粘膜粘著性聚合物的組合物的形式被施用。59.化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防咳嗽和感染性微生物的空氣傳播的治療，其中所述的化合物選自式(3)的化合物以及其鹽和溶劑合物:R和R，各自獨(dú)立地是d-C7烷基；且R"獨(dú)立地是氳或d-Cs烷基；條件是(1)R、R'和R"—起提供共計(jì)至少5個(gè)碳原子，并且優(yōu)選地提供共計(jì)7至13個(gè)碳原子；和(2)如果R"是氫，則R必須含有至少2個(gè)^f灰原子且R'必須含有至少3個(gè)碳原子，并且R和R'中至少一個(gè)必須是支鏈烷基(優(yōu)選在C-CO-N基團(tuán)的a-或(3-位具有分支)；和(3)如果R"是氫，貝'〗優(yōu)選的是R和R"中至少一個(gè)是異丙基或仲-丁基；或者R和R'與它們所連接的碳一起形成烷基-取代的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、[3丄1二環(huán)庚垸、[2.2.1二環(huán)庚烷和[2.2.2]二環(huán)辛烷，并且任選地具有烯鍵不飽和度(優(yōu)選在(-)-蓋醇中發(fā)現(xiàn)的蓋基)；且R"是氫或直鏈或支鏈d-Cs垸基；條件是(i)烷基-取代的環(huán)烷基環(huán)含有共計(jì)7至14個(gè)碳原子(并且優(yōu)選地含有共計(jì)8至12個(gè)碳原子)；和(ii)烷基-取代的環(huán)烷基環(huán)具有1至3個(gè)直鏈或支鏈d-Cs烷基取代基；和(iii)如果R"是氫，則直鏈或支鏈d-Cs烷基取代基存在于環(huán)烷基環(huán)其中:的2-或3-位(優(yōu)選地在2-位)(優(yōu)選地所述烷基取代基在環(huán)的a-或P-位上分支)(優(yōu)選地所述烷基取代基是異丙基或仲-丁基)；并且其中Rn是氫或甲基；y是逸自-chr2-、-012<:11112-和-(:11112(:112-的二價(jià)亞烷基部分，其中R2是氫或d-C2烷基；且r3是直鏈或支鏈Crd烷基；條件是(a)另外，R2和R3與它們所連接的原子一起可以形成5-、6-或7-元內(nèi)酯環(huán)；和(b)另外，&和R3與它們所連接的原子一起可以形成飽和的5-、6-或7-元的3，-氧代-1，，4，-氮雜氧雜環(huán)；和(c)另外，&和R2與它們所連接的原子一起可以連接形成在2，或3，位上具有烷氧基羰基取代基并任選地被一個(gè)或多個(gè)CVC2烷基取代的5-、6-或7-元飽和氮雜環(huán)。60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的用途，其中所述的藥物還包含多元醇。61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的用途，其中所述的藥物還包含粘膜粘著性聚合物。62.預(yù)防咳嗽和感染性微生物的空氣傳播的方法，其包括對(duì)人類患者口服施用權(quán)利要求59中所述的化合物。63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中化合物以還包含多元醇的組合物的形式^^施用。64.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中化合物以還包含粘膜粘著性聚合物的組合物的形式^f皮施用。全文摘要一般而言，本發(fā)明涉及影響感覺過程的清爽、安撫和清涼化合物。更具體而言，本發(fā)明涉及本文所述的某些N-烷基羰基-氨基酸酯和N-烷基羰基-氨基內(nèi)酯化合物；包含該類化合物的組合物和物品；和治療方法，例如，緩解皮膚以及口腔和上呼吸道的內(nèi)層的刺激、癢和疼痛不適的方法，例如治療咳嗽和/或哮喘的方法。文檔編號(hào)C07C233/63GK101184725SQ200680018944公開日2008年5月21日申請(qǐng)日期2006年3月23日優(yōu)先權(quán)日2005年3月29日發(fā)明者魏德烽申請(qǐng)人:魏德烽