專利名稱：：2-氨基羰基-吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-氨基羰基-卩比啶衍生物，及其作為P2Y12受體拮抗劑的用途，用以治療和/或預(yù)防末梢血管、內(nèi)臟血管、肝血管、腎血管、心血管與腦血管的疾病，或與血小板聚集有關(guān)聯(lián)的癥狀，包括在人類及其它哺乳動(dòng)物形成血栓。
背景技術(shù)：
：止血是指保持血液在血管是統(tǒng)中的流動(dòng)性，及在血管損傷之后由固體血凝塊的快速形成以防止過(guò)度血液流失的自然平衡。在血管損傷后，血管的收縮與血小板黏連立即發(fā)生，接著為血小板的聚集，凝血階式反應(yīng)的活化作用，及最后分解纖維蛋白是統(tǒng)的活化作用。止血異?？蓪?dǎo)致過(guò)度出血或血栓形成，兩者均會(huì)威脅生命。在過(guò)去數(shù)年來(lái)，以不同作用機(jī)制為基礎(chǔ)之一是列破壞血小板劑已被發(fā)展出來(lái)。在破壞血小板療法中最廣泛使用的藥劑為阿司匹林，它不可逆地抑制環(huán)氧酶-1，并以此影響前列凝素途徑。雖然以阿司匹林治療并非最適宜有效，但新穎治療劑針對(duì)其作比較與判斷，這仍然是標(biāo)準(zhǔn)療法。其它藥物，例如磷酸二酯酶抑制劑二雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)與西洛史塔唑(cilostazol)，以及維生素K拮抗劑(哇華靈(warfarin))，為市售，但并未顯示關(guān)于此種藥物的所有期望特征。三種會(huì)阻斷血小板聚集的可在靜脈內(nèi)方式應(yīng)用的有效GPIIb/IIIa受體拮抗劑(埃布爾西瑪伯(abciximab)、喬布提菲巴太(印tifibatide)及提洛飛邦(tirofiban))，均可于市場(chǎng)上獲得。此外，一些口服活性GPIIb/nia拮抗劑(例如西伯拉飛邦(sibrafiban)、克些米洛飛邦(xemilofiban)或歐玻飛邦(orbofiban))至目前為止在臨床發(fā)展上尚未成功。5'-二磷酸鹽腺苷(ADP)為血小板活化作用與聚集上的關(guān)鍵介體，會(huì)干擾兩種血小板ADP受體P2Y!與P2Yi2。血小板ADP受體的拮抗劑已被確認(rèn)，且顯示血小板聚集與抗血栓活性的抑制。至目前為止已知的最有效拮抗劑是為噻吩并吡啶類替克羅匹定(ticlopidine)、克羅匹多葛瑞(clopidogrel)及CS-747，其已被使用于臨床上作為抗血栓劑。10可由其反應(yīng)性新陳代謝產(chǎn)物證實(shí)這些藥物是不可逆地阻斷ADP受體亞型P2Yi2。一些P2Y12拮抗劑，例如AR-C69931MX(肯葛瑞樂(lè)(Cangrelor))或AZD6140己達(dá)到第II期臨床研究。這些抑制劑是選擇性血小板ADP受體拮抗劑，其會(huì)抑制ADP依賴性血小板聚集，且于活體內(nèi)有效。哌嗪基-羰基甲氨基幾基-萘基或-喹啉基衍生物已在WO02/098856與WO2004/052366中被描述為ADP受體拮抗齊lj。
發(fā)明內(nèi)容首先，本發(fā)明是關(guān)于式I的化合物或該化合物之鹽，其中Ri表示鹵素或咪唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基或1，2，4-三唑基環(huán)，該環(huán)可被甲基取代；或W表示被取代基取代1至3次的苯基，(優(yōu)選取代一次或兩次，更優(yōu)選取代一次)，取代基獨(dú)立的選自鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；W表示一個(gè)鍵，且W表示氫、鹵素、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或W表示-O-或-S-，且W表示垸基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或W表示-NR、，W表示烷基、羥烷基或垸氧烷基，且W表示氫或烷基；或W表示-C^C-，且RS表示羥烷基或烷氧烷基；或W表示-NR3-，且W與W和帶有它們的氮一起形成4至7員雜環(huán)，其中形成該雜環(huán)所必要成員各自獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有的-CHRX-不超過(guò)--個(gè)，Rx表示羥基、羥甲基、垸氧基甲基或烷氧基；或W表示-NR3-，且W與W和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基或1，2,4-三唑基環(huán)，該環(huán)可被甲基取代；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫，或Ra表示氫且Rb表示垸氧基；W與RS分別獨(dú)立表示氫或甲基；RS表示烷氧基；和Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示氫、-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，117表示烷基；應(yīng)明了的是當(dāng)Ri表示鹵素時(shí)，則W和R2不是W表示一個(gè)鍵，且112表示氫或鹵素，和當(dāng)Ra表示氟時(shí)，貝U:i)Ri表示苯基，或被氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代一次的苯基，H)W不表示-O-或-S-，禾口iii)若W為一個(gè)鍵，則W不表示氫。式I化合物可含有一或多個(gè)立體源或不對(duì)稱中心，如一或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。式I化合物可因此以立體異構(gòu)體混合物或優(yōu)選以純立體異構(gòu)體存在。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以以已知方法分離該立體異構(gòu)體混合物。式I化合物為P2Y^受體拮抗劑。因此，其可用于治療(包括組合療法)中，其中其可廣泛地作為血小板活化作用、聚集作用及去顆?；饔玫囊种苿?，作為血小板解聚作用的促進(jìn)劑，或作為抗血栓形成劑使用。下文段落提供關(guān)于根據(jù)本發(fā)明化合物的各種基團(tuán)的定義。該定義適用于整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中，除非另有明確地陳述的定義提供較寬廣或較狹窄定義。"鹵素"一詞指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氟、氯或溴，而更優(yōu)選為氟或氯。"烷基"一詞(無(wú)論是單獨(dú)或合并使用)指飽和直鏈或支鏈烷基，含有1至7個(gè)碳原子(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、新戊基、異戊基、正-己基、異己基、正-庚基或異庚基)，12且更優(yōu)選含有1至4個(gè)碳原子。本文中使用的"羥烷基"一詞，指前文定義的垸基，其中一個(gè)氫原子被羥基(意即-OH)取代。羥垸基的實(shí)例包括但不限于羥甲基、2-羥基-乙基、2-羥基-丙基、2-羥基-l-甲基-乙基、2-羥基-l，l-二甲基-乙基、1-羥基-丙基、3-羥基-丙基、1-羥基-丁基、3-羥基-丁基、4-羥基-丁基、3-羥基-戊基及3-羥基-3-甲基-丁基。本文中使用的"垸氧基烷基"一詞，指前文定義的烷基，其中一個(gè)氫原子被后文定義的烷氧基取代。烷氧烷基的實(shí)例包括但不限于甲氧基甲基與2-甲氧基-l-甲基-乙基。本文中使用的"環(huán)烷基"一詞，單獨(dú)或任何組合，指飽和環(huán)狀烴基團(tuán)，含有3至7個(gè)碳原子，其可被羥基、羥甲基、垸氧基甲基(優(yōu)選為甲氧基甲基或乙氧基甲基，而更優(yōu)選為甲氧基甲基)或烷氧基(優(yōu)選為甲氧基或乙氧基，而更優(yōu)選為甲氧基)取代一次。環(huán)垸基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4-羥基-環(huán)己基、2-羥基-環(huán)己基、2-羥甲基-環(huán)丙基及2-甲氧基甲基-環(huán)丙基。"芳基"一詞指芳族環(huán)狀基團(tuán)，具有一、二或三個(gè)環(huán)，具有6至14個(gè)碳原子，且優(yōu)選為6至IO個(gè)碳環(huán)原子，例如指苯基或萘基(而特別是指苯基)。如本文定義的任何芳基(且特別是任何苯基)可被一、二或更多個(gè)取代基(優(yōu)選是被一至三個(gè)取代基，更優(yōu)選是被一或兩個(gè)取代基，而特別是被一個(gè)取代基)取代，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、垸基及烷氧基。芳基的具體實(shí)例為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二甲氧基苯基及2，4-二甲基苯基。本文中使用的"雜芳基"一詞，單獨(dú)或并用，指單-、雙-或三環(huán)狀芳族環(huán)，含有至多14個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)含有至少一個(gè)獨(dú)立選自包括氮、氧或硫的雜原子；此外，"雜芳基"一詞亦可指l-氧基-吡啶基。雜芳基可為未經(jīng)取代，或被1至3個(gè)取代基取代(優(yōu)選為1至2個(gè)取代基，且更優(yōu)選為l個(gè)取代基)，取代基獨(dú)立選自鹵素、垸基、烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、1-氧基-4-吡啶基、l-氧基-3-吡啶基、l-氧基-2-吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、咔唑基、吩噻嗪基及吩噁嗪基。本文中使用的"單環(huán)雜芳基"一詞，是單環(huán)芳族環(huán)，含有5或6個(gè)環(huán)原子，其中1或2個(gè)可為選自0、N及S的雜原子。單環(huán)雜芳基可為未經(jīng)取代，或被1至2個(gè)取代基取代(優(yōu)選為l個(gè)取代基)，取代基獨(dú)立選自包括鹵素、烷基、烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基。單環(huán)狀雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基及嘧啶基。本文中使用的"雜環(huán)基"一詞，單獨(dú)或呈任何組合，指含有1至2個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子的含3至7個(gè)成員的未經(jīng)取代飽和單環(huán)基團(tuán)，但是，需要了解的是(i)雜環(huán)基并不由氮原子連接至分子的其余部份，(ii)3或4個(gè)成員的雜環(huán)基僅含有一個(gè)雜原子，其為氮原子，及(iii)雜環(huán)基不含有2個(gè)硫原子。雜環(huán)基的硫原子可呈氧化形式，意即作為亞砜或磺?；?。雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫代嗎啉基。"烷氧基"一詞(無(wú)論是單獨(dú)或合并使用)指飽和直鏈或支鏈烷氧基，含有1至6個(gè)碳原子(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正-戊氧基、新戊氧基、異戊氧基、正-己氧基或異己氧基)，且優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子。本文中使用的"烷氧烷基"一詞，是指如前文定義的烷基，其中一個(gè)氫原子已被如后文定義的烷氧基取代。烷氧烷基的實(shí)例包括但不限于甲氧基甲基與2-甲氧基-l-甲基-乙基。"亞烷基"一詞，單獨(dú)或合并使用，是指直鏈與支鏈二價(jià)飽和烴鏈，具有一至六個(gè)碳原子，且優(yōu)選為一至四個(gè)碳原子。亞烷基的代表性實(shí)例包括但不限于亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、正-亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)及異亞丙基(-CH2-CH(CH3)-)。本文中使用的"苯基亞烷基"一詞，是指未經(jīng)取代二價(jià)苯基烷基，其中烷基如前文定義，該二價(jià)基團(tuán)于一側(cè)由苯基碳原子而另一側(cè)由烷基碳原子連接至分子的其余部份。再者，置于接近原子的符號(hào)"*"用以指定基團(tuán)與分子其余部份的連接點(diǎn)。例如是指四氫呋喃-3-基。此外，下文段落提供各種其它術(shù)語(yǔ)的定義。該定義適用于整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中，除非另有明確地陳述的定義提供較寬廣或較狹窄定義。"藥學(xué)上可接受的鹽"一詞，是指無(wú)毒性、無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和/或堿加成鹽。可參考"堿性藥物的鹽選擇"，/戶/wm.(1986)，33,201-217。本文中使用的"室溫"一詞是指25°C的溫度。除非是指溫度，否則被置于數(shù)值"X"前的"約"一詞，在本申請(qǐng)案中是指自X減去10。/。X延伸至X加上10。/。X的間隔，而優(yōu)選是指自X減去5%X延伸至X加上5%X的間隔。在溫度的特定情況中，被置于溫度"Y"前的"約"一詞(或者，"大約"一詞)，在本申請(qǐng)案中是指自溫度Y減去1(TC延伸至Y加上10'C的間隔，而優(yōu)選是指自Y減去5。C延伸至Y加上5"C的間隔。式I化合物特別是指式IcE化合物Ice其中Ri表示鹵素、吡唑基或苯基，選擇性的被鹵素或甲基取代一次；W表示一個(gè)鍵，且RS表示氫、鹵素、垸基、輕垸基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；W表示-O-或-S-，且W表示垸基、雜環(huán)基，3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基選擇性的被選自包括羥基、羥甲基及垸氧基甲基的取代基取代一次，苯基，所述苯基選擇性的被垸氧基取代一次；或W表示-NR、，W表示烷基或羥烷基，且RS表示氫；或W表示-CeC-，且112表示羥烷基；或W表示-NR、，且W與RS和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有-CHRX-不超過(guò)一個(gè)，Rx表示羥基或垸氧基；或W表示-NR3-，且R2與R3和帶有它們的氮一起形成吡唑基環(huán)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫，或Ra表示氫，且Rb表示烷氧基；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；116表示烷氧基；和Y表示亞烷基，且Z表示氫、-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7,117表示烷基；應(yīng)明了的是16當(dāng)Rt表示鹵素時(shí)，則W和W不是W表示一個(gè)鍵，且R2表示氫或鹵素；當(dāng)Ra表示氟時(shí)，貝IJ:i)W表示苯基，選擇性的被氟或甲基取代一次，ii)W不表示-O-或-S-，及iii)若W為一個(gè)鍵，則W不表示氫。本發(fā)明關(guān)于式I化合物的具體實(shí)施方案是式Ip化合物和化合物的鹽，g巾R1表示鹵素或咪唑基、批唑基、1，2，3-三唑基或1,2,4-三唑基環(huán)，該環(huán)可被甲基取代，或W亦表示選擇性的被取代基取代1至3次(優(yōu)選是選擇性的取代一次或兩次，而更優(yōu)選是選擇性的取代一次)的苯基，取代基分別選自鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；W表示一個(gè)鍵，且W表示氫、鹵素、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或W表示-O-或-S-，且W表示烷基、環(huán)垸基、芳基或雜環(huán)基；或W表示-NR3-，W表示烷基、羥烷基或垸氧烷基，且113表示氫或垸基；或W表示-CeC-，且RS表示羥烷基或烷氧垸基；或W表示-NRS-，且W與RS和帶有它們的氮原子一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有-CHRX-成員不超過(guò)一個(gè)，Rx表示羥基、羥甲基、垸氧基甲基或烷氧基；或W表示-NR3-，且W與113和帶有它們的氮原子一起形成咪唑基、吡唑基、1，2,3-三唑基或1，2,4-三唑基環(huán)，該環(huán)選擇性的被甲基取代；W與RS分別表示氫原子或甲基；RS表示烷氧基；和Y表示亞烷基或苯基亞烷基，和Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，117表示烷基；應(yīng)明了的是當(dāng)R1表示卣素時(shí)，則W和R2不是W表示一個(gè)鍵，R2表示氫或鹵素；當(dāng)W表示一個(gè)鍵，且W表示氫或鹵素時(shí)，則Ri不表示鹵素。式IcEp化合物是式Ip化合物的具體形式，其中W表示鹵素、吡唑基或苯基，選擇性的被鹵素或甲基取代一次的苯基；W表示一個(gè)鍵，且W表示氫、鹵素、烷基、羥垸基、環(huán)垸基、芳基或雜芳基；W表示-O-或-S-，且W表示烷基、雜環(huán)基，3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，選擇性的被選自羥基、羥甲基或烷氧基甲基的取代基取代一次的環(huán)垸基，苯基，選擇性的被垸氧基取代一次的苯基；或W表示-NR、，W表示烷基或羥烷基，且W表示氫；或W表示-CeC-，且112表示羥烷基；或W表示-NR、，且W與RS和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中完成該雜環(huán)所必須的成員各自獨(dú)立地選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有的-CHRX-成員不超過(guò)一個(gè)，Rx表示羥基或烷氧基；或W表示-NR3-，且W與W和和帶有它們的氮一起形成氮原子一起形成吡唑基環(huán)；W與RS之一個(gè)表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；116表示烷氧基；和Y表示亞烷基，和Z表示-OH、-COOH、四唑基或氰基；應(yīng)明了的是當(dāng)Ri表示鹵素時(shí)，則W和R2不是W表示一個(gè)鍵并且W表示氫或鹵素；當(dāng)W表示一個(gè)鍵，且W表示氫或鹵素時(shí)，則W不表示鹵素。優(yōu)選式I化合物具有至少一個(gè)下列特征Ri表示卣素或咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2,4-三唑基環(huán)，該環(huán)可被甲基取代；或Ri表示苯基，該苯基可以選擇性地被取代基取代一次或兩次(且優(yōu)選為一次)，取代基選自鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；W表示一個(gè)鍵，且W表示氫、鹵素、垸基、羥烷基、垸氧烷基、環(huán)垸基、單環(huán)狀雜芳基或苯基，該苯基選擇性的被至多兩個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、垸基或烷氧基；或W表示-O-或-S-，且W表示烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或W表示-NR、，W表示烷基、羥烷基或烷氧烷基，且R3表示氫或烷基；或W表示-C^C-，且112表示羥烷基或烷氧烷基；或W表示-NR3-,且112與113和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中形成該雜環(huán)所必須的成員選自-CHr與-CHRX-,但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有-CHRX-成員不超過(guò)一個(gè)，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或垸氧基；或W表示-NR、，且112與113和和帶有它們的氮一起形成氮原子一起形成咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基環(huán)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；Re表示l至4個(gè)碳原子的烷氧基；Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示氫、-OH、-COOH、氰基或四唑基。優(yōu)選式Ip化合物具有至少一個(gè)下列特征W表示鹵素或咪唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基或1,2,4-三唑基環(huán)，該環(huán)可被甲基取代，或RJ表示苯基，該苯基選擇性的被取代基取代一次或兩次(且優(yōu)選為一次)，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；W表示一個(gè)鍵，且W表示氫、鹵素、垸基、羥烷基、烷氧烷基、環(huán)烷基、單環(huán)狀雜芳基或苯基，該苯基選擇性的被至多兩個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、垸基和烷氧基；或W表示-O-或-S-，且W表示烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或W表示-NR3-，W表示烷基、羥烷基或垸氧垸基，且R3表示氫或垸基；或W表示-C^C-,且re表示羥烷基或烷氧烷基；或W表示-NR、，且112與113和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中形成該雜環(huán)所必須的成員獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有-CHRX-成員不超過(guò)一個(gè)，Rx表示羥基、羥甲基、垸氧基甲基或烷氧基；或W表示-NR3-，且112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2，4-三唑基環(huán)；RS表示1至4個(gè)碳原子的烷氧基；Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示-OH、-COOH、氰基或四唑基。更優(yōu)選的式I化合物具有至少一個(gè)下列特征Ri表示苯基，選擇性的被取代基取代一次，取代基選自20包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；W表示一個(gè)鍵，且W表示烷基、羥烷基、烷氧烷基、環(huán)烷基、單環(huán)狀雜芳基或苯基，該苯基選擇性的被包括鹵素、烷基及烷氧基之一個(gè)成員取代一次；或W表示-O-或-S-，且W表示烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基；或W表示-NR3-，W表示烷基、羥垸基或烷氧烷基，且R3表示氫或'烷基；或W表示-C^C-，且112表示羥垸基或烷氧烷基；或W表示-NRS-，且112與113和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中構(gòu)成該雜環(huán)所必須的成員選自-012-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有-CHRX-成員不超過(guò)一個(gè)，Rx表示羥基、羥甲基、垸氧基甲基或烷氧基；或W表示-NR3-，且尺2與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基環(huán)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；W表示2至4個(gè)碳原子的垸氧基；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-OH、-COOH或四唑基。更優(yōu)選式Ip化合物具有至少一個(gè)下列特征-Ri表示苯基，該苯基選擇性的被取代基取代一次，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基組成之一組；W表示一個(gè)鍵，且W表示烷基、羥烷基、垸氧烷基、環(huán)垸基、單環(huán)狀雜芳基或苯基，該苯基選擇性的被鹵素、烷基及烷氧基之一個(gè)取代一次；或W表示-O-或-S-，且W表示烷基、環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)基；或W表示-NRl，W表示烷基、羥烷基或垸氧烷基，且R3表示氫或'烷基；或W表示-C^C-，且112表示羥烷基或烷氧垸基；或W表示-NR、，且112與113和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中構(gòu)成該雜環(huán)所必須的成員選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有CHRX-成員不超過(guò)一個(gè)，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或垸氧基；或W表示-NR、，且112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基環(huán)；W表示1至3個(gè)碳原子的垸氧基；Y表示亞垸基或苯基亞垸基，且Z表示-OH、-COOH或四唑基。更加優(yōu)選的式I化合物具有至少一個(gè)下列特征R1表示選擇性的被鹵素或甲基取代一次的苯基；W表示一個(gè)鍵，且W表示羥烷基、垸氧烷基或選擇性的被包括羥基、羥甲基、甲氧基甲基、甲氧基及乙氧基之一個(gè)成員取代一次的環(huán)烷基；或W表示-O-或-S-，且112表示雜環(huán)基；或W表示-NRL，te表示羥烷基或烷氧烷基，且W表示氫；或W表示-C^C-，且112表示羥垸基或烷氧烷基；或W表示-NR3-，且W與W和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中構(gòu)成該雜環(huán)所必須的成員選自-CH^與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有-CHRX-成員不超過(guò)一個(gè)，Rx表示羥基、羥甲基、垸氧基甲基、甲氧基或乙氧基；或W表示-NR3-，且112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基或1,2,4-三唑基環(huán)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；W與RS之一個(gè)表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；116表示3或4個(gè)碳原子的烷氧基(尤其是正-丙氧基或正-丁氧基)；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。更加優(yōu)選的式Ip化合物具有至少一個(gè)下列特征-Ri表示選擇性的被鹵素或甲基取代一次的苯基；W表示一個(gè)鍵，且W表示羥烷基、烷氧烷基或選擇性的被包括羥基、羥甲基、甲氧基甲基、甲氧基及乙氧基之一個(gè)成員取代一次的環(huán)垸基；或W表示-O-或-S-，且112表示雜環(huán)基；或22W表示-NR3-，112表示羥烷基或烷氧垸基，且113表示氫；或W表示-C^C-，且W表示羥垸基或垸氧烷基；或W表示-NR3-，且112與113和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中構(gòu)成該雜環(huán)所必須的成員選自-CH"與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有-CHRX-成員不超過(guò)一個(gè)，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基、甲氧基或乙氧基；或W表示-NR、，且112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基或1，2,4-三唑基環(huán)；114與115之一個(gè)表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。更加優(yōu)選的式I化合物具有至少一個(gè)下列特征R1表示苯基；W表示一個(gè)鍵，且W表示羥烷基或選擇性的被羥基、羥甲基或甲氧基甲基取代一次(且優(yōu)選為取代一次)的環(huán)烷基；或W表示-O-或-S-，且W表示雜環(huán)基(且特別是四氫呋喃-3-基)；或W表示-NR3-，RS表示羥烷基，且R3表示氫；或W表示-C^C-，且W表示羥垸基；或W表示-NR、，且fe與W和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中一個(gè)構(gòu)成該雜環(huán)所必須的成員的為-CHRX-，而其它成員為-CH2-，Rx表示羥基、羥甲基、甲氧基甲基或甲氧基；或W表示-NR3-，且112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2,4-三唑基環(huán)(且特別是吡唑基環(huán))；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；W與RS表示氫；Re表示丁氧基(尤其是正-丁氧基)；Y表示亞烷基，且Z表示-COOH。最優(yōu)選的式Ip化合物具有至少一個(gè)下列特征R1表示苯基；W表示一個(gè)鍵，且W表示羥垸基或選擇性的被羥基、羥甲基或甲氧基甲基取代一次(且優(yōu)選為取代一次)的環(huán)烷基；或w表示-o-或-s-，且W表示雜環(huán)基(且特別是四氫呋喃-3-基)；或W表示-NR、，W表示羥烷基，且113表示氫；或W表示-CeC-，且W表示羥烷基；或W表示-NR3-，且112與113和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中構(gòu)成該雜環(huán)所必須成員之一個(gè)為-CHRX-，而其它成員各為-CH2-，Rx表示羥基、羥甲基、甲氧基甲基或甲氧基；或W表示-NR、，且112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1,2，4-三唑基環(huán)(且特別是吡唑基環(huán))；R4與R5表示氫；116表示乙氧基；Y表示亞烷基，且Z表示-COOH。再者，式I或Ip化合物，其中Y表示亞垸基，優(yōu)選于其它式I或Ip化合物。此外，式I或Ip化合物，其中Z表示-OH、-COOH或四唑基，優(yōu)選于其它式I或Ip化合物。當(dāng)W表示-O-或-S-，且W表示雜環(huán)基時(shí)，W優(yōu)選是表示下式基團(tuán)其中X表示O、S、NH、SO或S02(且特別是0)，且m為l，而n為2或3，或者m為2，而n為2。特別是，當(dāng)W表示-O-或-S-，且W表示雜環(huán)基時(shí)，W表示下式之一組基團(tuán)之一個(gè)且特別是下式基團(tuán)下述式I或Ip化合物的主要具體實(shí)例(或其鹽，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽)是特別優(yōu)選的。本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案，是式I化合物，其中W表示一個(gè)鍵；該化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式IB化合物"。在此種情況中，式IB化合物優(yōu)選的是-W表示選擇性的被取代基取代一次或兩次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；-^表示氫、鹵素、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環(huán)烷基、單環(huán)狀雜芳基或苯基，選擇性的被至多兩個(gè)取代基取代，取代基各自獨(dú)立選自包括鹵素、烷基或烷氧基；-RS表示含1至4個(gè)碳原子的烷氧基；-Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示氫、-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，W表示垸基。根據(jù)本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案的變型，式I化合物為式Ip化合物，其是致使W表示一個(gè)鍵；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式Ibp化合物"。在此種情況中，式lBp化合物優(yōu)選是-R'表示選擇性的被取代基取代一次或兩次的苯基，取代基獨(dú)立選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；-W表示氫、鹵素、烷基、羥烷基、垸氧烷基、環(huán)烷基、單環(huán)狀雜芳基或選擇性的被至多兩個(gè)取代基取代的苯基，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、垸基或垸氧基；25-!16表示1至4個(gè)碳原子的垸氧基；-Y表示亞垸基或苯基亞烷基，且Z表示-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，117表示烷基。式lB化合物優(yōu)選具有至少一個(gè)下列特征Ri表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基之一組；W表示垸基、羥烷基、烷氧烷基、環(huán)烷基、單環(huán)狀雜芳基或選擇性的被包括鹵素、烷基或烷氧基的中之一個(gè)取代一次的苯基；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；116表示2至4個(gè)碳原子的烷氧基(尤其是正-丙氧基或正-丁氧基)；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。式lBP化合物更優(yōu)選至少具有下列特征之一W表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組取代基；W表示烷基、羥烷基、烷氧垸基、環(huán)烷基、單環(huán)狀雜芳基或選擇性的被包括鹵素、垸基及垸氧基之一個(gè)成員取代一次的苯基；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；RS表示1至3個(gè)碳原子的烷氧基；Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示-COOH。式lB化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被選自包括鹵素與甲基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；W表示羥烷基、烷氧烷基或選擇性的被包括羥基、羥甲基、甲氧基甲基、甲氧基及乙氧基之一個(gè)成員取代一次的環(huán)垸基(且優(yōu)選為取代一次)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫(且特別是Ra表示氫，而Rb表示氫)；W與W分別表示氫；RS表示3至4個(gè)碳原子的垸氧基(特別是正-丙氧基或正-丁氧26基，且尤其是正-丁氧基)；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-012-012-或-(:^-012-(:112-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。式IBP化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一^表示選擇性的被選自包括鹵素與甲基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；W表示羥垸基、烷氧垸基或選擇性的被包括羥基、羥甲基、甲氧基甲基、甲氧基及乙氧基之一個(gè)成員取代一次的環(huán)垸基，(且優(yōu)選為取代一次)；Ee與RS表示氫；W表示乙氧基；y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-(^12-012-或-(:112-(:112-012-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)主要實(shí)施方案，式i化合物是使w表示-O-;這種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式Io化合物"。在此種情況中，式Io化合物優(yōu)選的是-Ri表示選擇性的被取代基取代一次或兩次的苯基，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；-w表示垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或選擇性的被一至三個(gè)取代基取代的苯基，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、垸基及垸氧基之一組；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；-RS表示1至4個(gè)碳原子的烷氧基；-Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示氫、-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，W表示烷基。根據(jù)本發(fā)明第二個(gè)主要實(shí)施方案的變型，式I化合物為W表示-O-的式Ip化合物；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式IoP化合物"。在此種情況中，式I()p化合物優(yōu)選是-Ri表示選擇性的被取代基取代一次或兩次苯基，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；W表示烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)基或選擇性的被一至三個(gè)取代基取代的苯基，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、烷基及烷氧基之一組；RS表示含1至4個(gè)碳原子的垸氧基；Y表示亞垸基或苯基亞垸基，且Z表示-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。式Io化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一R1表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；W表示環(huán)烷基、雜環(huán)基或苯基；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；116表示2至4個(gè)碳原子的烷氧基(尤其是正-丙氧基或正-丁氧基)；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。式Iop化合物優(yōu)選的是至少具有下列特征之一R表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；W表示環(huán)烷基、雜環(huán)基或苯基；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；W表示l至3個(gè)碳原子的烷氧基；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。式Io化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；W表示環(huán)烷基(特別是環(huán)戊基)或雜環(huán)基(特別是基)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫(且特別是Ra表示氫氫)；W與RS表示氫；的取代基取四氫呋喃-3-，而Rb表示28W表示3至4個(gè)碳原子的烷氧基(特別是正-丙氧基或正-丁氧基，且尤其是正-丁氧基)；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、<^2-<:1€2-或-(:112-012-(^12-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。式Iop化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被選自包括卣素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；R2表示環(huán)垸基(特別是環(huán)戊基)或雜環(huán)基(特別是四氫呋喃-3-基)；114與115表示氫；116表示乙氧基；Y表示亞垸基(優(yōu)選為-CH2-、-(^12-012-或-(:112-(^12-012-，而更優(yōu)選為-012-012-)，且Z表示-COOH。根據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)主要實(shí)施方案是W表示-S-的式I化合物；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式Is化合物"。在此種情況中，式Is化合物優(yōu)選是-Ri表示選擇性的被取代基取代一次或兩次的苯基，取代基獨(dú)立選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；-W表示烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)基或選擇性的被一至三個(gè)取代基取代的苯基，取代基獨(dú)立選自包括鹵素、烷基及烷氧基之一組；-二Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；-116表示1至4個(gè)碳原子的垸氧基；-Y表示亞垸基或苯基亞烷基，且Z表示氫、-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，W表示烷基。本發(fā)明式I化合物的第三個(gè)主要實(shí)施方案的變型是W表示-S-的式Ip化合物；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式Isp化合物"。在此種情況中，式Isp化合物優(yōu)選-W表示選擇性的被取代基取代一次或兩次的苯基，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基29之一組；-R、表示垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或選擇性的被一至三個(gè)取代基取代的苯基，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、垸基及烷氧基之一組；-W表示含l至4個(gè)碳原子的烷氧基；-Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，117表示烷基。式I"七合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；W表示垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或苯基；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；RS表示2至4個(gè)碳原子的烷氧基(尤其是正-丙氧基或正-丁氧基)；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。式ISP化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；W表示烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)基或苯基；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；RG表示1至3個(gè)碳原子的烷氧基；Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示-COOH。式Is化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一W表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；W表示垸基或苯基(且特別是烷基)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫(且特別是Ra表示氫，而Rb表示氫)；一W與RS表示氫；W表示3至4個(gè)碳原子的烷氧基(特別是正-丙氧基或正-丁氧基，且尤其是正-丁氧基)；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-012-(:112-或-€^2-012-(:112-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。式Isp化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；W表示烷基或苯基(且特別是垸基)；R4與R5表示氫；RS表示乙氧基；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-0^2-012-或-(:112-€^2-CH2-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。根據(jù)本發(fā)明式I化合物的第四個(gè)主要具體實(shí)施例，是W表示-NR3-;此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式Iw化合物"。在此種情況中，式&化合物優(yōu)選-Ri表示選擇性的被取代基取代一次或兩次的苯基，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；-W表示垸基、羥烷基或垸氧烷基，且^表示氫或烷基；或W與RS和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中完成該雜環(huán)所必須的成員獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有不超過(guò)一個(gè)CHRX-成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或烷氧基；或112與113和氮原子一起形成咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2，4-三唑基環(huán)；-Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；-Re表示含l至4個(gè)碳原子的垸氧基；-Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示氫、-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，W表示烷基。本發(fā)明第四個(gè)主要實(shí)施方案的變型是式I化合物為式Ip化合物，其中W表示-NR、；該化合物在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式INp化合物"。在此種情況中，式iwp化合物優(yōu)選R1表示選擇性的被取代基取代一次或兩次的苯基，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；W表示烷基、羥垸基或烷氧烷基，且113表示氫或烷基；或W與W和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有不超過(guò)一個(gè)CHRX-成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或烷氧基；或112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或l,2,4-三唑基環(huán)；W表示l至4個(gè)碳原子的烷氧基；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，117表示垸基。式IN化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基之一組；rs表示垸基或羥烷基，且W表示氫或烷基；或W與RS和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有不超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，『表示羥基、羥甲基、垸氧基甲基、甲氧基或乙氧基；或112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2,3-三唑基或l，2,4-三唑基環(huán)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；RA與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；RS表示2至4個(gè)碳原子的烷氧基(尤其是正-丙氧基或正-丁氧基)；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。式Iwp化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一W表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基的一組；W表示垸基或羥烷基，且W表示氫或烷基；或W與RS和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有不超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基、甲氧基或乙氧基；或112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基或1,2,4-三唑基環(huán)；W與W之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；RS表示含1至3個(gè)碳原子的烷氧基；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。式Iw化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；W表示烷基或羥烷基，且113表示氫；或W與RS和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有不超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示羥基或甲氧基；或尺2與W和帶有它們的氮一起形成吡唑基環(huán)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫(且特別是Ra表示氫，而Rb表示氫)；一RA與RS表示氫；W表示3至4個(gè)碳原子的烷氧基(特別是正-丙氧基或正-丁氧基，且尤其是正-丁氧基)；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-(^2-012-或-(::2-012-012-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。式Iwp化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；RS表示烷基或羥烷基，且113表示氫；或112與113和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-,但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有不超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示羥基或甲氧基；或W與W和帶有它們的氮一起形成吡唑基環(huán)；33R"與RS表示氫；116表示乙氧基；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-012-012-或-02-012-012-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。該第四個(gè)主要實(shí)施方案的變型，式Iw化合物是致使-NR、基團(tuán)的氮原子不是環(huán)的成員，意即致使W表示烷基、羥烷基或垸氧烷基；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式Iml化合物"。該第四項(xiàng)主要具體實(shí)施例的變型的亞變型，式lN化合物為式^p化合物，其是致使-NRL基團(tuán)的氮原子不為環(huán)的成員，意即致使W表示烷基、羥垸基或烷氧垸基；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式Iwpl化合物"。式IWL化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一w表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基的一組；W表示垸基或羥烷基，且RS表示氫或烷基；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；116表示2至4個(gè)碳原子的垸氧基(尤其是正-丙氧基或正-丁氧基)；Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示-COOH。式Iwpl化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一R1表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基的一組；W表示烷基或羥烷基，且W表示氫或烷基；114與115之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；W表示l至3個(gè)碳原子的烷氧基；Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示-COOH。式iwl化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；W表示烷基或羥垸基(且特別是羥烷基)，且W表示氫；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫(且特別是Ra表示氫，而R15表示氫)；W與RS表示氫；&6表示3至4個(gè)碳原子的烷氧基(特別是正-丙氧基或正-丁氧基，且尤其是正-丁氧基)-，Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，而更優(yōu)選為-012-012-)，且Z表示-COOH。式Iwpl化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；W表示烷基或羥烷基(且特別是羥垸基)，且113表示氫；W與RS表示氫；RS表示乙氧基；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。該第四項(xiàng)主要實(shí)施方案的另一種變型，式Iw化合物是致使-NR、基團(tuán)的氮原子為環(huán)的成員，意即致使W與RS和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)未含有超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或垸氧基，或致使R2與RS和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基環(huán)，該環(huán)選擇性的被甲基取代；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式INR化合物"。該第四項(xiàng)主要實(shí)施方案的其它變型的亞變型，式Iw化合物為式^p化合物，其是-NR、基團(tuán)的氮原子為環(huán)的成員，意即是致使R2與R3和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CHy與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)未含有超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或烷氧基，或致使112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或l,2，4-三唑基環(huán)，該環(huán)是選擇性的被甲基取代；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式^pk化合物"。式Iwk化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基的一組；112與113和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)未含有超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或烷氧基；或112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基環(huán)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；114與115之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；116表示2至4個(gè)碳原子的垸氧基(尤其是正-丙氧基或正-丁氧基)；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示氫或-COOH。式Iwpk化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被取代基取代一次的苯基，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基的一組；W與W和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)未含有超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或烷氧基；或112與113和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2，4-三唑基環(huán)；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；W表示1至3個(gè)碳原子的烷氧基；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。式Iwr化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；R2與R3和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRx-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)未含有超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基、甲氧基或乙氧基(且特別是羥基或甲氧基)；或W與RS和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基環(huán)(且特別是吡唑基環(huán))；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；各W與RS表示氫；尺6表示3至4個(gè)碳原子的烷氧基(特別是正-丙氧基或正-丁氧基，且尤其是正-丁氧基)；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示氫或-COOH(優(yōu)選為-COOH)。式Iwpk化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一W表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；W與RS和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)未含有超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基、甲氧基或乙氧基(且特別是羥基或甲氧基)；或W與W和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1,2，4-三唑基環(huán)(且特別是吡唑基環(huán))；各W與RS表示氫；W表示乙氧基；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。最佳式Iwk化合物是致使其至少具有下列特征之一W表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)，W與RS和帶有它們的氮一起形成4至6員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)未含有超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示甲氧基或乙氧基，且特別是甲氧基(且特別是W與W和帶有它們的氮一起形成3-甲氧基-四氫吡咯-l-基，尤其是-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)；各Ra與Rb表示氫；y表示亞烷基(優(yōu)選為-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且z表示-cooh;W與RS表示氫；RS表示2至4個(gè)碳原子的烷氧基(且優(yōu)選為3至4個(gè)碳原子的垸氧基，特別是正-丙氧基或正-丁氧基，及尤其是正-丁氧基)。其它尤佳式iwk化合物是致使其至少具有下列特征之一W表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；112與113和帶有它們的氮一起形成4至6員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)未含有超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示甲氧基或乙氧基，且特別是甲氧基(且特別是W與W和帶有它們的氮一起形成3-甲氧基-四氫吡咯-l-基，尤其是-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)；Ra表示氟，且Rb表示氫；y表示亞烷基(優(yōu)選為-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且z表示-cooh;le與RS表示氫；RS表示2至4個(gè)碳原子的烷氧基(且優(yōu)選為3至4個(gè)碳原子的垸氧基，特別是正-丙氧基或正-丁氧基，及尤其是正-丁氧基)。本發(fā)明的第五項(xiàng)主要實(shí)施方案是w表示-c^c-的式i化38合物；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式Lr化合物"。在此種情況中，式IT化合物優(yōu)選是--Ri表示苯基，選擇性的被取代基取代一次或兩次，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；-W表示羥烷基或烷氧烷基；-W表示l至4個(gè)碳原子的烷氧基；-Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示氫、-OH、-COOH、四唑基或-COOR7,R〒表示烷基。根據(jù)本發(fā)明第五項(xiàng)主要實(shí)施方案的變型，是式I化合物為式Ip化合物，其中W表示-C^C-;此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式Itp化合物"。在此種情況中，式itp化合物優(yōu)選是其中-Ri表示苯基，選擇性的被取代基取代一次或兩次，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基的一組；-RS表示羥烷基或烷氧垸基；-116表示1至4個(gè)碳原子的烷氧基；-Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，W表示烷基。式lT化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一W表示苯基，選擇性的被取代基取代一次，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；W表示羥烷基；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；116表示2至4個(gè)碳原子的垸氧基(尤其是正-丙氧基或正-丁氧基)；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。式Itp化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示苯基，選擇性的被取代基取代一次，取代基選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；W表示羥烷基；W與RS之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；RS表示1至3個(gè)碳原子的烷氧基；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。式IT化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一w表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；尺2表示1至4個(gè)碳原子的羥烷基(且特別是1-羥基-l-甲基-乙基)；Ra表示氫或氟，且Rb表示氫(且特別是Ra表示氫，而Rb表示氫)；各114與115表示氫；仗6表示3至4個(gè)碳原子的烷氧基(特別是正-丙氧基或正-丁氧基，且尤其是正-丁氧基)；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。式Itp化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一W表示選擇性的被選自包括鹵素、甲基及甲氧基的取代基取代一次的苯基(而特別是未經(jīng)取代的苯基)；W表示1至4個(gè)碳原子的羥烷基(且特別是1-羥基-l-甲基-乙基);各RA與RS表示氫；!16表示乙氧基；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。根據(jù)本發(fā)明的第六項(xiàng)主要實(shí)施方案，式I化合物是使Ra表示氟；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式Ip化合物"。在此種情況中，式If化合物優(yōu)選是其中-W表示苯基，選擇性的被氟、甲基或甲氧基取代一次；-RS表示2至4個(gè)碳原子的烷氧基；-Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示氫、-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，W表示烷基。40式lF化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一Ri表示苯基，選擇性的被氟、甲基或甲氧基取代一次；W表示-NR3-，且尺2與113和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自《112-與-(:^1、，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)未含有超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或烷氧基，或W表示-NR3-，且R2與R3和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基或1，2，4-三唑基環(huán)，該環(huán)是選擇性的被甲基取代；114與115之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；仗6表示2至4個(gè)碳原子的烷氧基(尤其是正-丙氧基或正-丁氧基)；Y表示亞烷基或苯基亞烷基，且Z表示-COOH。式Ip化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一-Ri表示苯基，選擇性的被氟、甲基或甲氧基取代一次(尤其是未經(jīng)取代的苯基)；W表示-NR、，且RS與RS和帶有它們的氮一起形成4至6員的雜環(huán)，其中為完成該雜環(huán)所必須的成員是各獨(dú)立選自-(3112-與-(:111^-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)未含有超過(guò)一個(gè)-CHRX-成員，Rx表示甲氧基或乙氧基，且特別是甲氧基(且特別是R2與R3和帶有它們的氮一起形成3-甲氧基-四氫吡咯-l-基，尤其是-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)；W與RS表示氫；尺6表示3至4個(gè)碳原子的烷氧基(特別是正-丙氧基或正-丁氧基，且尤其是正-丁氧基)；Y表示亞烷基(優(yōu)選為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，而更優(yōu)選為-012-012-)，且Z表示-COOH。根據(jù)本發(fā)明的第七項(xiàng)主要實(shí)施方案，式I化合物是致使Ra表示氫，且Rb表示垸氧基；此種化合物是在整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與權(quán)利要求中被總稱為"式U化合物"。在此種情況中，式U化合物優(yōu)選是其中--W表示苯基，選擇性的被取代基取代一次或兩次，取代基各獨(dú)立選自包括鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；-RS表示2至4個(gè)碳原子的烷氧基；-Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示氫、-OH、-COOH、四唑基或-COOR7，W表示烷基。式lA化合物優(yōu)選是至少具有下列特征之一W表示苯基，選擇性的被鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基取代一次；W表示一個(gè)鍵，且W表示3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其可被羥基、羥甲基、垸氧基甲基(優(yōu)選為甲氧基甲基或乙氧基甲基，而更優(yōu)選為甲氧基甲基)或烷氧基(優(yōu)選為甲氧基或乙氧基，而更優(yōu)選為甲氧基)取代一次；仗4與115之一表示氫或甲基，而另一個(gè)表示氫；116表示2至4個(gè)碳原子的垸氧基(尤其是正-丙氧基或正-丁氧基)；Y表示亞烷基或苯基亞垸基，且Z表示-COOH。式U化合物更優(yōu)選是至少具有下列特征之一Rj表示苯基，選擇性的被氟、甲基或甲氧基取代一次(尤其是未經(jīng)取代的苯基)；W表示一個(gè)鍵，且W表示可被羥基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基或乙氧基取代一次的環(huán)丙基(而特別是未經(jīng)取代的環(huán)丙基)；Rb表示甲氧基；R4與R5表示氫；仗6表示3至4個(gè)碳原子的烷氧基(特別是正-丙氧基或正-丁氧基，且尤其是正-丁氧基)；Y表示亞垸基(優(yōu)選為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，而更優(yōu)選為-CH2-CH2-)，且Z表示-COOH。此外，以一般方式，式I化合物的側(cè)鏈Y-Z優(yōu)選是表示1至4個(gè)碳原子的垸基，羥烷基，其中該垸基為1至4個(gè)碳原子的烷基，羧基烷基，其中該烷基為1至4個(gè)碳原子的垸基，氰基烷基，其中該垸基為1至4個(gè)碳原子的烷基，四唑基垸基，其中該烷基為l至4個(gè)碳原子的烷基，或(4-羧基-苯基)垸基。更優(yōu)選情況是，以一般方式，式I化合物的側(cè)鏈Y-Z是表示1至4個(gè)碳原子的烷基，羥烷基，其中該烷基為1至4個(gè)碳原子的烷基，羧基垸基，其中該烷基為1至4個(gè)碳原子的烷基，四唑基垸基，其中該烷基為1至4個(gè)碳原子的烷基，或(4-羧基-苯基)烷基。又更優(yōu)選情況是，以一般方式，式I化合物的側(cè)鏈Y-Z是選自包括異丙基、羥甲基、羧甲基、2-羧基-乙基、3-羧基-丙基、2H-四唑-5-基-甲基及(4-羧基-苯基)甲基(尤其是選自包括異丙基、羥甲基、2-羧基-乙基、2H-四唑-5-基-甲基及(4-羧基-苯基)甲基)。下列式I化合物為特別優(yōu)選4-((S)-4-羧基-2-[(4-氯-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6-氯-4-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-環(huán)戊氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙盒〖姿嵋阴ィ?-((S)-4-羧基-2-{[4-(1-羥基-l-甲基-乙基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4,6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-l-甲酸乙酯;4-((S)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-吡唑-l-基-敗啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-妣啶-2-羰基]-氨基卜丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-環(huán)丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪小甲酸乙酯；4-{(S)-2-[(4-T基-6-苯基-卩比啶誦2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁?；鶀曙哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[6-(2-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[6-(4-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-苯基-6-鄰-甲苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；H(S)-4-羧基-2-[(4-苯基-6-對(duì)-甲苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-([4-((R)-3-羥基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-羥基-6'-苯基-3,4,5,6-四氫-2&[1，4']聯(lián)啶基-2'-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-四氫吡咯-l-基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羥基-乙氨基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)匿4-羧基-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-異丙基氨基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-口比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羥甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-3-氰基-2-[(4,6-二苯基-批啶-2-羰基)-氨基]-丙?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯;4-((S)-4-羧基-2-[(4,6-二苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-3-甲基_哌嗪_1_甲酸乙酯；4-((S)-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-羥基-丙?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-苯基-6-卩比唑-l-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羥基-丙基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁-l-炔基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4一((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(4-羥基-環(huán)己基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-苯基硫基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羥基-環(huán)己基)-6-苯基-耽啶-2-羰基]-氨基卜丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙盒〖姿嵋阴ィ?-((S)-4-羧基-2-[(4-呋喃-3-基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-"S)-4-羧基-2-[(4-異丙基硫基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基卜哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-3-(4-羧基-苯基)-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-甲基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[6-苯基-4-(四氫-呋喃-3-基氧基)-批啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基〗-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-0-叔丁氧羰基-2-[(4-氯-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基〗-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-環(huán)戊氧基-6-苯基-吡啶-2羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)陽(yáng)4曙叔丁氧羰基-2-{[4-(1畫羥基-l-甲基-乙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4,6-二苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀_哌嗪_1_甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-卩比唑-l-基-妣啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-環(huán)丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4jS)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-丁基-6-苯基，吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-0-叔丁氧羰基-2-[(4-[(11)-3-羥基-四氫吡咯-l-基]-6-苯基-妣啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；454-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-羥基-6'-苯基-3，4,5,6-四氫-2H-[1,4']聯(lián)吡啶基-2'-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-四氫吡咯-l-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(2-羥基-乙氨基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯畫l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基卜丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4畫((S)-4-叔丁氧撥基-2-[(4-異丙基氨基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(2-羥甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀_3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-苯基-6-吡唑-l-基-吡啶畫2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(3-羥基-丙基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁-l-炔基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-苯基硫基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-KS)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-呋喃-3-基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基卜哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-異丙基硫基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基卜哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-3-(4-叔丁氧羰基-苯基)-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-[(S)-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基〗-3-(2H-四唑-5-基)-丙酰基]-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基—2-([4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸丁酯；4畫((S)-3-羥基一2-([4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-l-甲酸丁酯；4-((S)-2-([4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基4匕啶-2-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸丁酯；4-((S)-4-羧基-2-{[5-氟基-4-((5)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸丁酯;4-((S)-4-羧基-2-[(4-環(huán)丙基-3-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)國(guó)氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-([4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸丁酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[5-氟基-4-(3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸丁酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-環(huán)丙基-3-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-2-[(4-丁基氨基-5-氟基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-2-[(4-丁基氨基-5-氟基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸丁酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-氯-5-氟基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4曙氯-5-氟基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸丁酯；以及其鹽(特別是其藥學(xué)上可接受的鹽)。下列式Ip化合物為更優(yōu)選4-((S)-4-羧基-2-[(4-氯-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6-氯-4-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-環(huán)戊氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基卜哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(1-羥基-l-甲基-乙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-KS)-4-羧基-2-[(4,6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-吡唑-l-基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-批啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-環(huán)丙基-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-2-[(4-丁基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基}隱哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[6-(2-氟苯基)-4-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[6-(4-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-苯基-6-鄰-甲苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4《S)-4-羧基-2-[(4-苯基-6-對(duì)-甲苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-((10-3-羥基-四氫吡咯小基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-羥基-6'-苯基-3,4,5，6-四氫-2H-[l，4']聯(lián)吡啶基-2'-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6畫苯基-4-四氫吡咯-l-基國(guó)卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4一((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羥基-乙氨基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4一((S)-4-羧基.2-([4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-異丙基氨基-6-苯基-口比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；484-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羥甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-3-氰基-2-[(4,6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯;4-"S)-4-羧基-2-[(4，6-二苯基-批啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-3-甲基_哌嗪_1_甲酸乙酯；4-((S)-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-羥基-丙?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯;4-((S)-4-羧基-2-[(4-苯基-6-吡唑-l-基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙盒〖姿嵋阴?；4畫((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羥基-丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁-l-炔基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4曙((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(4-羥基-環(huán)己基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-苯基硫基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羥基-環(huán)己基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基卜丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-呋喃-3-基-6-苯基-口比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-異丙基硫基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-3-(4-羧基-苯基)-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-甲基-6-苯基』比啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[6-苯基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-[(6-苯基-枇啶-2-簾基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-0-叔丁氧羰基-2-[(4-氯-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-環(huán)戊氧基-6-苯基-吡啶-2羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基陽(yáng)2畫{[4-(1-羥基-l-甲基-乙基)-6畫苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-吡唑-l-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-口比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-環(huán)丙基-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4陽(yáng)((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-丁基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]隱丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-0-叔丁氧羰基—2-[(4-[(R)-3-羥基-四氫吡咯-l-基]-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-羥基-6'-苯基-3,4，5，6-四氫-2H-[1,4']聯(lián)吡啶基-2'-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-四氫吡咯-l-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(2-羥基-乙氨基)-6-苯基-吡啶-2隱羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-((8)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-異丙基氨基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(2-|5甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-苯基-6-吡唑-l-基-吡啶-2-羰基)畫氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(3-羥基-丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁-l-炔基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4隱叔丁氧羰基隱2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6-苯基隱吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-苯基硫基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基卜哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6畫苯基-4-噻吩-3-基4匕啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-呋喃-3-基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-異丙基硫基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4普3-(4-叔丁氧羰基-苯基)-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-[(S)-2-[(4,6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-(2H-四唑-5-基)-丙?；鵠-哌嗪-l-甲酸乙酯；以及其鹽(特別是其藥學(xué)上可接受的鹽)。本發(fā)明的進(jìn)一步目的為式I或Ip(或式IcE或IcEP)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥劑。式I或Ip化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可作為藥劑使用，例如以醫(yī)藥組合物的形式，供經(jīng)腸或非經(jīng)腸給藥。本發(fā)明因此也涉及醫(yī)藥組合物，其含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物(特別是式I或Ip或IcE或IcEP化合物)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明特別涉及醫(yī)藥組合物，其含有至少一種式I或Ip(或式I(^或Ic:ep)化合物，及藥學(xué)上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。醫(yī)藥組合物的制備可根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的51方式達(dá)到(參閱，例如Remington,虔^^辟學(xué)與實(shí)夯，第21版，(2005),第5部份，"醫(yī)藥制備"[由LippincottWilliams&Wilkins出版])，其方式是由所述的式I或Ip化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選擇性的并用其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)，和適當(dāng)?shù)?、無(wú)毒性、惰性、治療上可兼容固體或液體載劑物質(zhì)，及若需要?jiǎng)t伴隨著常用醫(yī)藥佐劑制成藥物組合物。本發(fā)明的另一項(xiàng)目的為式I或Ip(或式Ic;e或Ic^p)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥劑制備上的用途，該藥劑是用于治療或預(yù)防疾病，包括安定絞痛、不安定絞痛、心肌梗塞、插塞(包括動(dòng)脈粥瘤硬化的并發(fā)癥，特別是插塞中風(fēng))、動(dòng)脈血栓形成(包括動(dòng)脈粥瘤硬化的初期動(dòng)脈血栓形成并發(fā)癥，特別是血栓形成中風(fēng))、靜脈血栓形成(特別是深靜脈血栓形成)、血管傷害或發(fā)炎(包括脈管炎、動(dòng)脈炎及絲球體性腎炎)所續(xù)發(fā)的血栓形成、靜脈閉塞疾病、短暫絕血性發(fā)作、末梢血管疾病、具有或未具有血栓溶解的心肌梗塞、骨髓增生疾病、血小板增多癥、鐮狀細(xì)胞疾病、炎性腸疾病、血栓形成血小板減少性紫癜病、溶血尿毒癥用于預(yù)防敗血病的血栓形成并發(fā)癥、成人呼吸困難病征、抗磷脂病征、肝素所引致的血小板減少癥及預(yù)驚厥/驚厥；用于預(yù)防在某些手術(shù)程序(特別是冠狀血管再形成，例如血管造形術(shù)(PTCA)、其它血管移植手術(shù)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或支架安置)后或在意外創(chuàng)傷后的心血管并發(fā)癥；用于預(yù)防器官移植排斥更一般而言，本發(fā)明是關(guān)于式I或Ip(或式IcE或IcEP)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在藥劑制備上的用途，該藥劑是用于治療及/或預(yù)防堵塞性血管病癥，以及式I或Ip(或式Ic:e或IcEP)化合物在藥劑制備上的用途，該藥劑是用于治療和/或預(yù)防末梢血管，內(nèi)臟血管、肝血管、腎血管、心血管與腦血管疾病或與血小板聚集有關(guān)聯(lián)的癥狀，包括在人類及其它哺乳動(dòng)物中的血栓形成。在上文所提及式I或Ip(或式ICE或ICEP)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在藥劑制備上的用途中，優(yōu)選用于制備藥劑以治療或預(yù)防心肌梗塞、動(dòng)脈血栓形成(特別是血栓形成中風(fēng))、短暫絕血性發(fā)作、末梢血管疾病及安定與不安定絞痛的用途。本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式I或Ip(或式Ic:e或IcEP)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)于活體外保存血液產(chǎn)物(例如血小板濃縮液的保存)，或?qū)τ陬A(yù)防在體外血液或血液產(chǎn)物處理機(jī)中的堵塞(如腎滲析機(jī)或血漿除去機(jī))的用途。本發(fā)明亦關(guān)于治療該病癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的病患投予有效量的式I或Ip(或式ICE或ICEP)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。對(duì)于優(yōu)選的式I化合物，當(dāng)然適用于式Ip、式Ice、式Icep、式Ib、式Ibp、式Io、式Iop、式Is、式Isp、式In、式Inp、Inl、式Inpl、式Inr、式&pr、式It、式Itp的化合物，以及式I、式Ip、式Ice、式Icep、式Ib、式Ibp、式Io、式Iop、式Is、式Isp、式In、式Inp、Inl、式Inpl、式Inr、式Inpr、式IT、式itp化合物的鹽與藥學(xué)上可接受的鹽。相同情況是適用于作為藥劑的此等化合物，含有此等化合物作為活性主要成份的醫(yī)藥組合物，或此等化合物制備藥劑以治療根據(jù)本發(fā)明疾病的用途。根據(jù)本發(fā)明，式I(或式Ice)化合物可由下文所述的方法制備。式I化合物的制備縮寫下列縮寫是使用于整個(gè)本專利說(shuō)明書(shū)與實(shí)施例中abs.無(wú)水Ac乙?；鵤q.水溶液br.寬廣BSA牛血清白蛋白CC柱色譜法cone.濃DCC1，3_二環(huán)己基碳二DCM二氯甲烷一般制備路徑式/必^激游^/備，^^f與^^力氫各種式I化合物，其中Ra與Rb均為氫，可使用簡(jiǎn)述于下文圖解1的一般路徑制成。DIPEADMEDMFEAEDCIEDTAEtHeptHexHOBTHVMCPBAMen-BuLiorg.Pd/CPhPyBOPTBAFTBTUtBuTFATHFTLCTMSCNRTtRTris二異丙基乙胺1，2-二甲氧基乙烷N，N-二甲基甲酰胺乙酸乙酯N-(3-二甲氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(為HC1鹽)二胺四乙酸基烷烷羥基苯并三唑真空間-氯過(guò)苯甲酸甲基正-丁基鋰有機(jī)碳載鈀苯基六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基—三—四氫吡咯鱗氟化四丁基銨0-苯并三唑-N，N，N，，N'-四甲基脲四氟硼酸酯叔丁基三氟乙酸四氫呋喃薄層色譜氰化三甲室溫滯留時(shí)間三-(羥甲基)氨基甲烷乙乙庚己卜高<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>圖解l式i化合物是由式n化合物與式iii化合物，過(guò)偶合法制備。式I化合物，其中Ra與Rb均為氫，且Z表示COOR(意即式I.l化合物，其中W,Y，R、1^，RA，RS及W均如式I中的定I)(Z'=COOR7)(Z'-CN)(1.1)(1.2)(1.3)Z'=COOR7Z'=CNZ,=O-PG1Z'=H(Z'=0-PG1>義，且Z'表示COOR7)，其中Ra與Rb均為氫，且Z表示CN(意即式1.2化合物，其中W,Y,R1,R2,R4,115及116均如式I中的定義，且Z'表示CN)，其中Ra與Rb均為氫，且Z表示O-PG1，PG1為醇官能基的合適的保護(hù)基(意即式L3化合物，其中W,Y,R、ie,I^，RS及RS均如式I中的定義，且Z'表示0-PG1)，或其中Ra與Rb均為氫，且Z表示氫(意即式I.7化合物，其中W，Y,R1,R2，R4，RS及RS均如式I中的定義，且Z'表示氫)；式II化合物，其中R4,R5，R6,Y及Z'均具有如式U，1.2,1.3或1.7中的相同意義；式m化合物，其中W,Ri及I^具有如式U，1.2,1.3或1.7中的相同意義；偶合法使用標(biāo)準(zhǔn)肽偶合劑，如HOBT、EDCI、DCC、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-四氫吡咯并-鱗、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-(二甲氨基)-鱗、四氟硼酸2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲，選擇性的于適當(dāng)堿存在下，如TEA、DIPEA或N-甲基嗎啉，且在適當(dāng)溶劑中，如DCM、THF或DMF,優(yōu)選是于約室溫的溫度下偶合而制成(圖解l)。然后，式I.4化合物可由其相應(yīng)的式I.1化合物，其中Z'為-COOR7(R7為烷基)，在本領(lǐng)域所熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下的水解而獲得(圖解1)。式1.5的四唑衍生物可由式1.2的相應(yīng)氰基衍生物，其中Z'為-CN，使用己知操作法，以迭氮化鈉，選擇性的于二溴化鋅存在下轉(zhuǎn)化而制成(圖解1)。式1.6化合物可經(jīng)由其相應(yīng)式1.3化合物的去除保護(hù)而制成(圖解1)，其中Z'為-O-PG1，而PGi為醇官能基的適當(dāng)保護(hù)基。適當(dāng)醇官能基保護(hù)基及保護(hù)與去除保護(hù)方法是為本領(lǐng)域所己知(參閱，特別是"有機(jī)合成上的保護(hù)基"，GreeneT.W.與WutsP.G.M.，Wiley-Interscience,1999)。或者，式I.l、L2或I.3化合物，但是其中W是不是鹵素，可按下文所述獲得。式IV化合物(其中R1具有如式1.1、1.2或1.3中的相同意義，只是Ri是不為鹵素，而其它符號(hào)均如式I.l、1.2或1.3中的定義)，可被轉(zhuǎn)化成式I.l、1.2或I.3化合物，其中W為-NR3-，經(jīng)由式HN1^RS胺的芳香族取代反應(yīng)，此反應(yīng)是在微波裝置中，優(yōu)選是在160°C與180°C間的溫度下，于適當(dāng)溶劑如THF、MeCN或DMF中進(jìn)行。56式IV中間體亦可被轉(zhuǎn)化成式U、1.2或I.3化合物，其中W為-O-，經(jīng)由與式HOW醇的芳香族取代反應(yīng)，于適當(dāng)堿存在下，如NaH，反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑如THF、MeCN或DMF中進(jìn)行，且優(yōu)選是在50°C與80°C的間加熱。式IV中間體也可被轉(zhuǎn)化成式L1、1.2或I.3化合物，其中W為-S-，經(jīng)由與式HSRZ硫醇的芳香族取代反應(yīng)，于適當(dāng)堿存在下，如NaH，反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑中，如THF、MeCN或DMF，且優(yōu)選為約室溫下進(jìn)行。式IV中間體也可被轉(zhuǎn)化成式I.l、1.2或I.3化合物，其中W為一個(gè)鍵，使用式R2-Bb-(OR)2試劑，R為氫或垸基，使用關(guān)于Suzuki反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，且優(yōu)選使用硼酸或硼酸酯衍生物，于適當(dāng)堿存在下，如Na2C03或K2C03水溶液，于適當(dāng)鈀催化劑存在下，如四(三苯膦)鈀或三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀，選擇性的于配位體存在下，如PPh3,在適當(dāng)溶劑中，如DME、EtOH或甲苯，且優(yōu)選為在90°C與ll(TC的間加熱。式IV中間體也可被轉(zhuǎn)化成式U、L2或I.3化合物，其中W為一個(gè)鍵，使用式R^Sn-(Bu)3試劑，用Stille反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，且優(yōu)選為錫烷衍生物，于適當(dāng)鈀催化劑存在下，如四(三苯基膦)鈀，在適當(dāng)溶劑中，如甲苯，且優(yōu)選為在11(TC與130°C的間加熱。式IV中間體也可被轉(zhuǎn)化成式U、L2或I.3化合物，其中W為-CeC-，使用式R2-C三CH試劑，用Sonogashira反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，且優(yōu)選為炔烴衍生物，于適當(dāng)堿存在下，如NEt3，于適當(dāng)鈀催化劑存在下，如二氯化雙-(三苯基膦)鈀(II)，于適當(dāng)銅催化劑存在下，如Cul,在適當(dāng)溶劑中，如DMF，及在室溫下。式I.l、1.2或I3化合物，其中W為-C^C-，可接著于適當(dāng)催化劑存在下，如阮尼鎳，在適當(dāng)溶劑中，如MeOH，于優(yōu)選為約室溫的溫度下，且在氫下還原，以允許制備特定式1.1、1.2或I.3化合物，其中W為一個(gè)鍵。在特定情況中，當(dāng)W表示一個(gè)鍵，且W為苯基，式I.l、1.2或1.3化合物可由式1.0化合物的轉(zhuǎn)化而獲得，使用如前文關(guān)于式IV化合物所述的相同方法。式1.0化合物可按下文圖解la獲得。圖解la4-苯基-吡啶-2-腈容易使用文獻(xiàn)方法(/C/ie肌(1992):57，6020-6025)取得。其可使用吡啶的氧化作用的標(biāo)準(zhǔn)條件，使用標(biāo)準(zhǔn)氧化劑，如MCPBA，在適當(dāng)溶劑中，如DCM，且于室溫與40°C間的溫度下氧化。如此獲得的氧化吡啶衍生物可使用標(biāo)準(zhǔn)條件(例如氯化磷酰，于回流下)被氯化。氰基可進(jìn)一步使用標(biāo)準(zhǔn)條件(例如濃鹽酸，于回流下)被水解。氯代吡啶衍生物可被偶合至如前文定義的式II化合物，使用如上文關(guān)于涉及式II與III化合物的偶合反應(yīng)所述的相同標(biāo)準(zhǔn)偶合方法，產(chǎn)生式(I.O)化合物。在特定情況中，式IV中間體可被式V中間體置換V其帶有苯磺?；?，代替氯，作為脫離基。式/眾合激游劍備，^^i。^泉(^式/;r眾會(huì)欽」式Ip化合物可由式XVI化合物制備XVI其中W，Ri及RS均具有如式Ip中的相同意義。然后，可在圖解1的相應(yīng)路徑中使用式XVI化合物代替式III化合物，而產(chǎn)生式If化合物?；蛘撸絀f化合物可由式IVf化合物制各IVf其中R1，R2，R4,R5,R6,Y及Z'均具有如式If中的相同意義。然后，可在圖解1的相應(yīng)路徑中使用式IVF化合物代替式IV化合物，而產(chǎn)生式Ip化合物。式/眾合笏游諒y吝，真^^力處裒基(^式^眾^激」式U化合物可由式IVa化合物制備IVA其中R1，Y,Z',R4,W及W均具有如式IV中的相同意義，且Rb59具有如式IA中的相同意義。然后，可在圖解l的相應(yīng)路徑中使用式IV八化合物代替式IV化合物，而產(chǎn)生式U化合物。各種合成中間體的制備式//眾^欽游激吝式II化合物可經(jīng)由使式VI哌嗪衍生物，其中I^,RS及R6具有如式II中的相同意義，與式VII化合物偶合而制成(圖解2)，其中Y'與Z'具有如式II中的相同意義，且PGS為胺官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基，使用相同標(biāo)準(zhǔn)肽偶合方法，如上文關(guān)于涉及式ii與ni化合物的偶合反應(yīng)所述。然后，可使所形成的式vin中間體使用標(biāo)準(zhǔn)方法去除保護(hù)(參閱，例如"有機(jī)合成上的保護(hù)基"，GreeneT.W.與Wuts,P.G.M.,Wiley-Interscience，1999)，產(chǎn)生式II化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>圖解2式///眾會(huì)欽游虔/備式III羧基吡啶衍生物，其中W表示氧原子，且Ri為苯基，可按下文圖解3制成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>圖解3原料2-甲基-6-苯基-1&吡啶-4-酮可容易地使用文獻(xiàn)方法(/C/ze附.(2004),47,4277-4285)獲得。其可使用式R2-Hal試劑(其中Hal為Cl、Br或I)，于適當(dāng)堿存在下，如Na2C03、K2C03或Cs2C03，在適當(dāng)溶劑中，如MeCN、THF或DMF，且優(yōu)選在室溫與7(TC間的溫度下垸基化。然后，可使如此獲得的式IX中間體使用熟練技術(shù)人員所已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，優(yōu)選為經(jīng)由使其在吡啶中，于Se02存在下回流而被氧化?；蛘?，式m羧基吡啶衍生物，其中W表示一個(gè)鍵，且W表示芳基、雜芳基或吡唑基，可按下文圖解3a制成。圖解3a根據(jù)此可選路徑，2-甲基-6-苯基-1H-吡啶-4-酮是使用標(biāo)準(zhǔn)條件(例如氯代磷酰，于回流下)被氯化，而產(chǎn)生4-氯-2-甲基-6-苯基-吡啶。然后，4-氯-2-甲基-6-苯基-批啶可被吡唑取代(芳族親核性取代)，于堿存在下，如NaH，在適當(dāng)溶劑中，如THF或DMF，且優(yōu)選是在80°C與120°C間的溫度下加熱。所形成的式x化合物可接著被氧化成式m化合物，使用如上文關(guān)于式IX化合物的氧化反應(yīng)所述的相同方法?；蛘?，4-氯-2-甲基-6-苯基-吡啶也可被轉(zhuǎn)化成式X化合物，其中W為一個(gè)鍵，使用式W-B-(OR)2試劑，R為氫或烷基，使用關(guān)于Suzuki反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，如上文關(guān)于涉及式IV化合物的Suzuki反應(yīng)所述。此外，4-氯-2-甲基-6-苯基-吡啶也可被轉(zhuǎn)化成4-氯-6-苯基-吡啶-2-羧酸，使用如上文關(guān)于式IX化合物的氧化反應(yīng)所述的相同方法。然后，4-氯-6-苯基-吡啶-2-羧酸可被轉(zhuǎn)化成式III化合物，其中W為-NR3-，使用式HNRSrS肢，使用如上文關(guān)于式IV化合物的芳族親核性取代所述的相同條件。61式/F眾^欽游^/吝式IV化合物可經(jīng)由使式II化合物與式XI氯代吡啶衍生物偶合而獲得(圖解4)，其中Ri具有如式IV中的相同意義，使用相同標(biāo)準(zhǔn)偶合方法，如上文關(guān)于涉及式II與III化合物的偶合反應(yīng)所述，且優(yōu)選是使用PyBOP。4式/^眾合笏游劍吝式IVF化合物可按下文圖解4a中所述獲得4-氯-3-氟吡啶可被氧化成式XVII化合物，使用關(guān)于吡噴的氧化作用的標(biāo)準(zhǔn)條件，使用標(biāo)準(zhǔn)氧化劑，如MCPBA，于適當(dāng)溶劑中，如DCM或CHC13，且在室溫與45°C間的溫度下。如此獲得的式XVII氧化吡啶衍生物可被轉(zhuǎn)化成式XVIII化合2物，使用Br-R1，于適當(dāng)鈀催化劑存在下，如二乙酸鈀，于適當(dāng)配位體存在下，如四氟硼酸三-叔丁基轔，于適當(dāng)堿存在下，如K2C03，在適當(dāng)溶劑中，如甲苯，且優(yōu)選是在110'C下加熱。然后，可使式XVIII化合物轉(zhuǎn)化成式XIX化合物，使用關(guān)于引進(jìn)氰基的標(biāo)準(zhǔn)條件，使用試劑，如氰化三甲基硅垸與氯化乙酰，在適當(dāng)溶劑中，如DCM，且優(yōu)選是在室溫下。式XX化合物可接著利用關(guān)于氰基的水解作用的標(biāo)準(zhǔn)條件(例如濃鹽酸，于回流下)而獲得。然后，可在圖解4的相應(yīng)路徑中使用式XX化合物代替式XI化合物，而產(chǎn)生式IVp化合物。式/^眾合激游虔y備式IVa化合物可經(jīng)由式XXI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>XXI其中R1具有如式IV中的相同意義，且Rb具有如式IA中的相同意義，與適當(dāng)式II化合物，使用相同標(biāo)準(zhǔn)偶合方法，如上文關(guān)于涉及式n與m化合物的偶合反應(yīng)所述，且優(yōu)選是使用PyBOP偶合而獲得。式K眾合欽游煮/備式V化合物可按下文圖解5中所述制成。因此，所需要的硫醇中間體(其是為式I化合物，其中W為-S-，且W為苯基)可得自式IV化合物，使用上文關(guān)于制備式I.l、L2或L3化合物所述的方法，其中W為-S-，然后，氧化成式V化合物，使用標(biāo)準(zhǔn)氧化劑，如MCPBA，在適當(dāng)溶劑中，如DCM，且在0°C與室溫間的溫度下。式F/眾^欽游劍吝關(guān)于式VI化合物的制備的三種狀況必須作區(qū)別，意即其中114與RS均為氫(圖解5)的情況，其中W與115之一為氫，然而另一個(gè)為甲基(圖解5a)的情況，及最后是其中R4與R5均為甲基的情況。、NPGJ。6R。-CO-CIHN、、N,PG3卿O(xm)圖解6、NHO(VI)式vi化合物，其中W與RS均為氫，可經(jīng)由使式xn哌嗪衍生物(其中PG3為胺官能基的適當(dāng)保護(hù)基)與式R6-CO-Cl氯化酰(其中RS具有如式VI中的相同意義)，于適當(dāng)堿存在下，如NEt3、DIPEA、N-甲基嗎啉，在適當(dāng)溶劑中，如DCM、THF或DMF，于優(yōu)選為約室溫的溫度下反應(yīng)而制成(圖解6)。使式XIV中間體轉(zhuǎn)化成式VIII化合物，其方式是使用關(guān)于胺類的去除保護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)條件，使保護(hù)基Ptf分離，且優(yōu)選為Pd/C,在適當(dāng)溶劑中，如MeOH、EtOH、THF或EA或TFA或鹽酸，在適當(dāng)溶劑中，如DCM、Et20、二噁烷或EA。兩種情況，其中W與RS之一為氫，然而另一個(gè)為甲基，是在下文圖解6a中處理。式VL1化合物可經(jīng)由與式R6-C0-C1氯衍生物直接偶合而制成(圖解6a的上方)。為獲得式VI.2化合物(圖解6a的底部)，應(yīng)首先由胺保護(hù)基？04進(jìn)行的保護(hù)。然后，使如此獲得的式XIV中間體與式R6-C0-C1氯化酰偶合，且式XV偶合產(chǎn)物是接著如上文關(guān)于式XIII化合物所述被去除保護(hù)。對(duì)于其中114與尺5均為甲基的特定情況，可使用二取代哌嗪偶合至式R6-C0-C1氯化酰，根據(jù)由BishopM.J.等人，在乂Mo/.C7/^7.(2003),623-633中所述的程序，產(chǎn)生式VI的相應(yīng)哌嗪衍生物。^>//眾^激游^備若不能市購(gòu)取得，則此等化合物可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，由熟練技術(shù)人員自市購(gòu)可得的化合物制備。圖解6a65式JTK/眾合欽游激吝式XVI化合物可按下文圖解7中所述獲得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>圖解74-氯-3-氟吡啶可被轉(zhuǎn)化成為式XXII化合物(圖解7)，其中W為-NR、，使用式HNI^RS胺，使用如上文關(guān)于式IV化合物的芳族親核性取代所述的相同情況?；蛘撸?-氯-3-氟吡啶也可被轉(zhuǎn)化成式XXII化合物，其中W為一個(gè)鍵，使用式R2-B-(OR)2試劑，R為氫或烷基，且W為芳基，使用如上文關(guān)于式IV化合物所述的Suzuki反應(yīng)的相同標(biāo)準(zhǔn)條件。再者，4-氯-3-氟吡啶也可被轉(zhuǎn)化成式XXII化合物，其中W為一個(gè)鍵，使用式I^-Sn-(Bu)3試劑，W為烷基、羥烷基、垸氧烷基或環(huán)烷基，使用如上文關(guān)于式IV化合物所述的Stille反應(yīng)的禾目同標(biāo)準(zhǔn)條件。再者，4-氯-3-氟吡啶也可被轉(zhuǎn)化成式XXII化合物，其中W為-C三C-，使用式RlC三CH試劑，使用如上文關(guān)于式IV化合物所述的Sonogashira反應(yīng)的相同標(biāo)準(zhǔn)條件。式XXII中間體可被氧化，使用關(guān)于吡啶的氧化作用的標(biāo)準(zhǔn)條件，如上文關(guān)于4-氯-3-氟吡啶所述。如此獲得的式XXIII氧化吡啶衍生物可被轉(zhuǎn)化成式XXIV化合物，使用Br-R1，使用如上文關(guān)于式XVIII化合物所述的相同標(biāo)準(zhǔn)條件。然后，可使式XXIV化合物轉(zhuǎn)化成式XXV化合物，使用如上文關(guān)于式XXX化合物所述引進(jìn)氰基的相同標(biāo)準(zhǔn)條件，但是，使用氯化二甲基胺甲酰代替氯化乙酰。式XVI化合物可接著利用關(guān)于氰基的水解作用的標(biāo)準(zhǔn)條件(例如濃鹽酸，于回流下)而獲得。式孤眾^激游^/吝式XXI化合物可按下文圖解8中所述獲得。(XXVI)(XXVII)(xxv川)(XXI)8式XXVI化合物可經(jīng)由在P0C13中回流，而被轉(zhuǎn)化成式XXVII化合物。式XXVIII化合物可使用如上文關(guān)于式IV化合物的Suzuki反應(yīng)所述的相同條件，使用式R1-B-(OH)2試劑獲得。然后，式，乂化合物可使用如上文關(guān)于4-苯基-吡啶-2-腈的吡啶氧化反應(yīng)所述的相同標(biāo)準(zhǔn)條件制成。式XXX化合物可接著由在乙酸酑中，優(yōu)選于12(TC下加熱而獲得。式XXX化合物的水解作用可使用關(guān)于酯分解反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件(例如NaOH，在MeOH/H20中)而進(jìn)行。然后，可使如此獲得的式XXXI中間體氧化成式XXI酸類，使用標(biāo)準(zhǔn)氧化劑，如KMn04，優(yōu)選于堿存在下，如NaOH，在適當(dāng)溶劑中，如二噁垸。式XYK/眾^激游劍備式XXVI化合物可按下文圖解9中所述獲得。ClClCl(XXVI)圖解94-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶N-氧化物可被轉(zhuǎn)化成4-氯-3-羥基-2-甲基吡啶N-氧化物，利用脫甲基反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)試劑，如BBr3，在適當(dāng)溶劑中，如DCM，于0°C與室溫間的適當(dāng)溫度下。然后，式xxvi化合物可利用如上文關(guān)于式m化合物所述的垸基化反應(yīng)的相同標(biāo)準(zhǔn)條件獲得，其中W表示氧原子，使用式R'b-Hal試劑(其中Hal為Cl、Br或I)，R'b為烷基，以致使OR'1^Rb。本發(fā)明的特定實(shí)施方案描述于下述實(shí)施例中，其是用以更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，而非以任何方式限制其范圍。具體實(shí)施方式實(shí)施例,伊藶之錄i鑒定方茲.-LC-MS滯留時(shí)間已使用下述洗脫條件獲得A)LC掘(A):使用X-terra⑧色譜柱(MSC185微米，4.6x50毫米)。兩種洗脫溶劑如下溶劑A=水+0.06%甲酸；溶劑B=乙腈+0.06Q/0甲酸。洗脫劑流率為3毫升/分鐘，而洗脫混合物比例之特征，作為洗脫開(kāi)始之時(shí)間t的函數(shù)，如下表(在兩個(gè)連續(xù)時(shí)間點(diǎn)之間使用線性梯度)<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>B)LC-MS(B):使用Zorbax色譜柱(AgilentSB.Aq5微米，4.6x50毫米)。兩種洗脫溶劑如下溶劑A:水+0.04。/。TFA;溶劑B-乙腈。洗脫劑流率為4.5毫升/分鐘，而洗脫混合物比例之特征，作為洗脫開(kāi)始之時(shí)間t的函數(shù)，如下表(在兩個(gè)連續(xù)時(shí)間點(diǎn)之間使用線性梯度)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>使用制備LC-MS方法制備LC-MS純化如后文所述條件進(jìn)行。使用Zorbax②色譜柱(預(yù)備HTSB.Aq5毫米，21.2x50毫米)。兩種洗脫溶劑如下溶劑A=水+0.2%甲酸；溶劑B=乙腈+0.2%甲酸。洗脫劑流率為95毫升/分鐘，而洗脫混合物比例之特征，作為洗脫開(kāi)始時(shí)間t的函數(shù)，如下表(在兩個(gè)連續(xù)時(shí)間點(diǎn)之間使用線性梯度)I)制備LC掘(I):<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>III)制備LC-MS(in):t(分鐘)00.63.33.94.55.15.26溶劑A(%)68.568.542420068.568.5溶劑B(%)31.531.5585810010031.531.5IV)制備LC-MS(IV):t(分鐘)00.63.33.94.55.15.26溶劑A(%)585831.631.6005858溶劑B(%)424268.468.41001004242V)制備LC-MS(V):t(分鐘)00.63.33.94.55.15.26溶劑A(%)42422121004242溶劑B(%)585879791001005858實(shí)施例1:4-KS)-4-羧基-2-[(4-氯-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基曙丁?；愤哙?l-甲酸乙酯丄丄^羊苯基賓基-應(yīng)-3-靡..使2，4-戊二酮(7.2毫升)、苯胺(7.65毫升)及催化量的對(duì)-甲苯磺酸單水合物(665毫克)在甲苯(70毫升)中的溶液，于裝有DeanStark裝置與冷凝器的圓底燒瓶中回流8小時(shí)。使溶液濃縮至干涸，并使粗制物通過(guò)CC(庚烷/EA8:2，然后為7:3)純化，而得6.74克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.88分鐘；[M+HJ+:176.3。,22-伊基-6-,基^，,在-78°C下，于2，2,6,6-四甲基哌啶(18.2毫升)在THF(160毫升)中的溶液內(nèi)，逐滴添加n-BuLi(43毫升，在己烷中的2.5M溶液)。于添加后，將反應(yīng)混合物在-78"C下攪拌30分鐘。于此溶液中，在-78°C下添加THF(20毫升)中的中間體1.1(6.17克)。于添加后，持續(xù)攪拌30分鐘。在-78C下，逐滴添加芐腈(4.67毫升)在THF(20毫升)中的溶液。于添加后，使混合物慢慢溫?zé)嶂?50°C,并攪拌20分鐘。將溶液倒入10%HC1水溶液(200毫升)中，在室溫下攪拌45分鐘，并以NaOH70水溶液中和至pH9-10。分離有機(jī)相，將水相以EA萃取兩次，并使合并的有機(jī)相以MgSOj兌水干燥。CC(庚烷/EA1:1，接著為DCM/MeOH95:5，然后為DCM/MeOH8:2)純化，獲得1.96克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.62分鐘；[M+H]+:186.2。/.3.4-^-2-伊基谷苯基-/^矩，使中間體1.2(1.68克)懸浮于POCl3(12毫升)中，并在80°C下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物小心傾倒至冰水上，并以DCM萃取。以Na2C03中和水相，并以EA洗滌。使合并的有機(jī)相以Na2SOj^水干燥，及蒸發(fā)，而得1.75克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.81分鐘；[M+H]+:204.2。7乂4-氯-6-苯基-膽淀-2-浚麼將中間體1.3(950毫克)與Se02(776毫克)在二噁垸(20毫升)中的溶液，于回流下加熱5天。于硅藻土上過(guò)濾反應(yīng)混合物，及蒸發(fā)。使粗制物溶于EtOH/H20(h1，140毫升)中，并添加NaOH(1.73克)，接著為AgNO3(2.30克)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后以HC1水溶液(1N)酸化。在硅藻土上過(guò)濾后，于真空中移除有機(jī)溶劑。以EA萃取水相，以MgSC^脫水干燥，并蒸發(fā)。使用所要的化合物(0.88克)，無(wú)需進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=0.89分鐘；[M+H]+:234.2。"向-2-芐禽蔬基翥基-4-^-尸裒凝基-尸激基」-銀瘃-/-在室溫下，于Z-(L)Glu(OtBu)-OH(5克)在DCM/THF(1:1，42毫升)中的溶液內(nèi)，添加HOBt(2.5克)與EDCI(3.1克)。在室溫下攪拌15分鐘后，添加1-乙氧羰基哌嗪(2.6克)，并于室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜。將150毫升EA與60毫升NaHC03溶液添加至反應(yīng)混合物中，并分離液相。將有機(jī)相以NaHS04(lM)水溶液，并以鹽水洗滌，以Na2S04脫水干燥，及蒸發(fā)。于HV干燥后，獲得7克所要的化合物。LC-MS(A):tR-1.12分鐘；[M+H]+:478.12?；?A皮-廠奪薪基-廠糜基)-齊鏡-7-伊潔Z潔使中間體1.5(7克)在EtOH(17毫升)中，以Pd/C(10%，350毫克)氫化24小時(shí)。經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，并蒸發(fā)。HV干燥，獲得5.3克所要的化合物。LC-MS(A):tR=0.66分鐘；[M+HJ+:344.06。7.7.^"》-4-0-if-尸裒薪基-2-^-氯-6-苯基-膽^-2-凝基J-彖基7-尸魔基>凝發(fā)-7-伊麼乙^.-于中間體1.4(900毫克)在DCM(30毫升)中的溶液內(nèi)，添加PyBOP(2.2克)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加中間體1.6(1.32克)與DIPEA(0.79毫升)，且將混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物以Na2CO^K溶液(2N)洗滌兩次，并以鹽水一次。以DCM萃取合并的水相，使有機(jī)相以Na2S04脫水干燥，及蒸發(fā)。通過(guò)CC(EA/庚垸1:l)純化，獲得1.2克所要的化合物。LC-MS(B):tR=1.07分鐘；[M+H]+:559.3。丄&^^>4-?；?2-/^-翥-6-苯基-膽^-2-^基」-^基7-尸潔基>齊^-7-伊^乙^..于中間體L7(500毫克)在DCM(IO毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下添加TFA(1.72毫升)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，并蒸發(fā)出溶劑。CC(DCM/MeOH95/5至90/10)純化，獲得420毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.93分鐘；[M+H]+:503.5。實(shí)施例2:4-KS)-4-羧基-2-[(6-氯-4-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯2丄2-氯基-4-苯基〃《淀..于4-苯基吡啶N-氧化物(5克)在DCM(50毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下添加TMSCN(4毫升)，并將溶液于室溫下攪拌5分鐘。然后，在室溫下添加氯化二甲基胺甲酰(2.8毫升)，并將所形成的溶液于室溫下攪拌48小時(shí)。于反應(yīng)混合物中，添加10%K2CO3水溶液(50毫升)，且持續(xù)攪拌10分鐘。分離液相，并將水層以DCM萃取兩次。使合并的有機(jī)相以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)。于Si02填充柱(庚烷/EA8:2)上過(guò)濾，獲得4.98克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.91分鐘；[M+H]+:181.2。22.7-裒基-4-苯基-膽^-2-蘑，在室溫下，將MCPBA(4.88克)添加至中間體2.1(3.40克)在DCM(80毫升)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后加熱至40-45。C過(guò)夜。添加另一批次的MCPBA(1.63克)，并將反應(yīng)混合物于回流下加熱6小時(shí)，且在室溫下歷經(jīng)48小時(shí)。于0°C下，以40%NaHS03水溶液使反應(yīng)淬滅，并濾出混合物。以飽和Na2CCb水溶液、H20及DCM洗滌固體。將母液以飽和&2(:03水溶液處理，過(guò)濾，并以1120洗滌固體。將所要的化合物(3.76克)使用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=0.77分鐘；[M+HJ+:238,3。216-翥一-孝基-膽^陽(yáng)2匿,，在室溫下，于中間體2.2(3.76克)中，立即添加POCl3(50毫升)，并將此懸浮液在回流下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物小心轉(zhuǎn)移至&0，用于使反應(yīng)淬滅。以DCM萃取水相。以鹽水洗滌合并的有機(jī)相，以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)，而得3.08克所要的化合物。LC畫MS(B):tR=1.00分鐘；[M+H+CH3CN]+:256.3。2乂6-^羊苯基-膽#-2-麥麼.-將在濃HC1(50毫升)中的中間體2.3(1.45克)加熱至回流，歷經(jīng)150分鐘。將反應(yīng)混合物添加至濃NaOH溶液中，并將pH調(diào)整至4-5。以EA萃取水相，以濃HC1酸化，并以EA再一次萃取。使合并的有機(jī)層以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)，而得1.56克所要的化合物。LC畫MS(B):tR=0.85分鐘；[M+H]+:234.3。".尸賓蔬基；/^-復(fù)一-苯基-膽皮-2-凝基>>炱基_/-r糜基j-銀藜-7-伊^Z潔；一于中間體2.4(1.24克)在DCM(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加73DIPEA(1.82毫升)，接著為PyBOP(3.32克)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后添加DCM(10毫升)中的中間體1.6(2.01克)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌。蒸發(fā)出有機(jī)溶劑，使殘留物溶于EA中。將有機(jī)相以飽和NaHCOyK溶液，以飽和水溶液NH4C1洗滌，以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)。CC(庚烷/EA8:2，接著為7:3)，產(chǎn)生1.73克所要的化合物。LC-MS(B):tR=1.07分鐘；[M+H]+:559.4。26.{"》羊?；?2-^-^一-苯基-敏資-2-;^基>賓基7-尸廣基>厥^J-尹麼Z磨，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體2.5置換中間體1.7而制成。LC-MS(B):tR=0.93分鐘；[M+H]+:503.4。實(shí)施例3:4-KS)-4-羧基-2-[(4-環(huán)戊氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)隱氨基-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯3J.賓基-2-伊基基-膽^,在室溫下，于中間體1.2(400毫克)在DMF(15毫升)中的溶液內(nèi)，添加Cs2C03(1.76克)，接著為溴化環(huán)戊烷(0.58毫升)，并將反應(yīng)混合物加熱至50°C過(guò)夜。于冷卻至室溫后，以H20稀釋反應(yīng)混合物，并以EA萃取兩次。以鹽水洗滌合并的有機(jī)相，以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)，而得0.43克所要的固體。LC-MS(B):tR=1.11分鐘。!H-NMR(CDC13):7.9(d，2H);7.35-7.46(m，3H);7.0(d，1H);6.6(d，1H);4.86(m，1H);2.6(s,3H);1.6-2.0(m,8H).3.24-豕/^裒基-6-苯基-膽鉅-2-麥麼，在室溫下，于中間體3.1(400毫克)在吡啶(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加SeO2(210毫克)。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌過(guò)夜，隨后于硅藻土上濾出，并將NaOH水溶液(lM)添加至濾液中，以達(dá)到pH=9-10。以HC1(2M)使水相酸化，并以EA萃取。使合并的有機(jī)相以MgSCXt脫水干燥，及蒸發(fā)，而得430毫克所要的化合物。LC國(guó)MS(B):tR-0.85分鐘；[M+H]+:284.0。743丄尸賓潔基-2-/74-|/^賓基-6-苯基-膽,2-;#基>^基7-尸腐基7-齊^"-伊^Z廢，在室溫下，于中間體3.2(450毫克)在DCM(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加HOBT(322毫克)，接著為EDCI(365毫克)。在攪拌l5分鐘后，添加DCM(2毫升)中的中間體1.6(545毫克)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物以飽和NH4C1水溶液，并以鹽水洗滌。使有機(jī)相以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)。CC(庚烷/EA1/1至3/7)，獲得600毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=1.14分鐘；[M+H]+:609.4。3乂4-"》j浚基奢基谷,基-膽皮；蔬基基7-7"縻基>齊檗-/-伊^乙此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體3.3置換中間體1.7而制成。LC-MS(B):tR=0.98分鐘；[M+H]十553.4。實(shí)施例4:4-((S)-4-羧基-2-{4-(1-羥基-l-甲基-乙基)-6-苯基-卩比啶國(guó)2畫羰基-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯4丄各"》H-7"裒^基-2-//￥-^-乙^"基Z靡基>6-苯基-膽淀-2-凝基7-^募>尸糜基>齊^-7-伊麼Z磨，于中間體1.7(400毫克)與(l-乙氧基乙烯基)-三丁基錫垸(0.36毫升)中，添加甲苯(10毫升)，并將溶液在室溫及氬氣下攪拌5分鐘。然后添加Pd(PPh3)4(84毫克)，并于回流下持續(xù)攪拌3小時(shí)。經(jīng)過(guò)硅藻土濾出反應(yīng)混合物，及蒸發(fā)。CC(庚烷/EAl:1)，產(chǎn)生420毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=1.11分鐘；[M+H]+:595.5?！?.激基-6-苯基-膽^-2-凝基j-賓基7羊i^r奪凝基-r縻基7-齊^-7-伊麼z潔，在室溫下，于中間體4.1(420毫克)在丙酮(4毫升)中的溶液內(nèi)，添加HC1水溶液(1M，0.92毫升)，并將反應(yīng)混合物加熱至回流，歷經(jīng)1小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，并使殘留物溶于飽和NaHC03水溶液中。以EA萃取水相，使合并的有機(jī)相以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)。將所要的粗制化合物(380毫克)使用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=1.03分鐘；[M+H]+:567.5。43.尸裒凝基-2-/^</-奢基-7-伊基-乙基>^2-凝基7-賓基入T廣基J-齊^-7-伊虔Z^,在-20°C下，于中間體4.2(380毫克)在Et20(5毫升)中的溶液內(nèi)，逐滴添加MeMgBr(0.45毫升，在Et20中作成3M溶液)，并使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，歷經(jīng)2小時(shí)。以飽和NH4C1水溶液使反應(yīng)混合物淬滅，并以EA萃取水相，使合并的有機(jī)相以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)。CC(庚烷/EA1:1)，獲得165毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.99分鐘；[M+H]+:583.52。W.4-《5M-遂基-2-^-「7-秀基小伊基-Z基」-6-苯基-膽,2-凝基>炱基7-T潔基>銀^-/-伊^Z.此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體2.5置換中間體1.7而制成。此外，使化合物通過(guò)制備的LC-MS(IV)純化。LC-MS(B):tR=0.84分鐘；[M+HJ+:527.4。實(shí)施例5:4-KS)-4-羧基-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基卜丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯5.7.2-伊基-4,6-二,基-膽資，于中間體1.3(2.1克)與Pd(PPh3)4(0.33克)在DME(15毫升)中的懸浮液內(nèi)，添加K2CO3水溶液(10.3毫升，2M)，接著為苯基二羥基硼烷(1.64克)在EtOH(l毫升)中的懸浮液。將混合物加熱至90。C，歷經(jīng)2小時(shí)，于硅藻土上過(guò)濾，并蒸發(fā)出溶劑。CC(庚垸/EA95:5)，獲得0.12克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.80分鐘；[M+H]+:246.0。5.2.,基-膽淀-2-浚^.'在室溫下，于吡啶(5毫升)中的中間體5.1(120毫克)內(nèi)，添加SeO2(120毫克)，并將反應(yīng)混合物加熱至回流，歷經(jīng)48小時(shí)。添加&0，經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，并以EA洗76滌硅藻土。分離有機(jī)相，以MgSC^脫水干燥，及蒸發(fā)至干涸。CC(EA/庚烷7:3至EA/MeOH95:5)，獲得25毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.96分鐘；[M+H]+:276.2。5.3.尸禽凝基-2-/—~，6-二苯基-膽淀-2-凝基>氮基7-尸糜基>銀^-/-伊麼乙磨.-此化合物系使用類似實(shí)施例3步驟3.3的方法，以中間體5.2置換中間體3.2而制成。LC-MS(B):tR=1.10分鐘；[M+H]+:601.3。5乂冬"》羊?；?2-/^，6-二苯基-膽,2-凝基>^基>尸糜基7-銀^-7-伊麼Z潔，在室溫下，于中間體5.3(54毫克)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加TFA(1毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，及通過(guò)制備的LC-MS(IV)純化，提供15毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.97分鐘；[M+HJ+:545.2。實(shí)施例6:4-((S)-4-羧基-2-(6-苯基-4-吡唑-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁酰基卜哌嗪-l-甲酸乙酯6丄2-伊基-<5-求基-4-膽絲-/-基-膽^,在室溫下，于啦唑(290毫克)在無(wú)水DMF(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加NaH(186毫克，55%，在礦油中)。在室溫下攪拌5分鐘后，添加中間體1.3(174毫克)，并將反應(yīng)混合物于120。C下攪拌過(guò)夜。添加飽和NFitCl水溶液，接著為&0，并以EA萃取水相，使合并的有機(jī)相以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)。CC(庚垸/EA1:1)，獲得195毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.68分鐘；[M+H]+:236.1。(5.2.6-苯基4-/^舉/-基-膽資-2-伊麼，此化合物系使用類似實(shí)施例5步驟5.2的方法，以中間體6.1置換中間體5.1而制成。LC-MS(B):tR=0.87分鐘；[M+H]+:266.0。77O.4-"》-4-if-尸奢,基；/^-苯基4膽絲-/-基-膽@-2-潔基>#"基}尸激基>齊攀-/-伊麼乙^.-在室溫下，于中間體6.2(54毫克)在DMF(1毫升)中的溶液內(nèi)，添加TBTU(85毫克)，接著為DIPEA(0.1毫升)與中間體1.6(140毫克)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并通過(guò)CC(庚垸/EA)1:l直接純化，獲得60毫克所要的化合物。LC畫MS(B):tR=1.06分鐘；[M+H]+:591.5。w.{"》羊襲基-2-"6-苯基-4-膽絲小基-膽^-2-凝基>賓基7-r糜基f銀鏡-/-伊^乙潔.-此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體2.5置換中間體1.7而制成。LC-MS(B):tR=0.89分鐘；[M+H]+:535.2。實(shí)施例7:4-((S)-4-羧基-2-{4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯7丄^Y(5H-*-r禽薪基；"4-^-伊禽基-苯基」-6-,基-膽資-2-凝基7-賓基7-尸縻基>銀檗-7-伊^Z^.-將中間體1.7(100毫克)、4-甲氧苯基二羥基硼烷(33毫克)、Pd(PPh3)4(6毫克)、K2CO3水溶液(0.18毫升，2M)在DME中的混合物，在90°C下加熱48小時(shí)。于硅藻土上過(guò)濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)出溶劑。CC(庚烷/EA85/15)，獲得51毫克所要的化合物，以及一些脫鹵素副產(chǎn)物(20%)。將混合物銜接于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=1.10分鐘；[M+Hf:631.6。7.2^""羊,基伊奪基-苯基」-6-苯基基7-賓基乂-尸縻基>凝壤-7-伊麼乙磨.*此化合物系使用類似實(shí)施例5步驟5.4的方法，以中間體7.1置換中間體5.3而制成。LC-MS(B):tR=0.98分鐘；[M+H]+:575.4。實(shí)施例8:4-((S)-4"羧基-2-{[4-環(huán)丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基卜氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯4-,皮-尸奪潔基-2-/^-豕^基-6-苯基-膽膝2-^基7-賓基j-尸糜基>銀夢(mèng)-/-伊麼z游，此化合物系使用類似實(shí)施例7步驟7.1的方法，以環(huán)丙基二羥基硼烷置換4-甲氧苯基二羥基硼烷而制成。LC-MS(B):tR=1.07分鐘；[M+Hf:565.5。&2{《"4麥基-2-//^豕^基-6-,基-欲皮；;^基>翥基f7"凝基>齊^-/-伊^乙潔，此化合物系使用類似實(shí)施例5步驟5.4的方法，以中間體8.1置換中間體5.3而制成。但是，使化合物通過(guò)制備的LC-MS則純化。LC-MS(B):tR=0.93分鐘；[M+H]+:509.4。實(shí)施例9:4-((S)-2-(4-丁基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基1-4-羧基-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯9丄尸裒潔基-2-^-7"基-6-苯基-膽,2-潔基>^基7-尸激基>銀攀-/-伊^乙潔，此化合物系使用類似實(shí)施例7步驟7.1的方法，以丁基二羥基硼烷置換4-甲氧苯基二羥基硼垸而制成。LC-MS(B):tR=1.13分鐘；[M+H]+581.5。義z5>2-/^-尸基-<5-苯基-膽,2-凝^>^基7一-遂基-;r鷹基乂-齊鏡-7-伊^Z潔，此化合物系使用類似實(shí)施例5步驟5.4的方法，以中間體9.1置換中間體5.3而制成。LC-MS(B):tR=0.99分鐘；[M+HJ+:525.5。實(shí)施例10:4-((S)-4-羧基-2-{[6-(2-氟-苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯將中間體2.6(50毫克)、2-氟苯基二羥基硼酸(70毫克)、Pd(PPh3)4(6毫克)、K2C03水溶液(0.1毫升，2M)在DME(2毫升)79中的混合物，在氬氣及120°C下，于密封小玻瓶中加熱30分鐘。在硅藻土上過(guò)濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)出溶劑。制備的LC-MS(IV)，獲得26毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.99分鐘；[M+H]+:563.4。實(shí)施例11:4-((S)-4-羧基-2-{[6-(4-氟-苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯此化合物系使用類似實(shí)施例10的方法羥基硼垸置換2-氟苯基二羥基硼烷而制成。LC-MS(B):tR=1.00分鐘；[M+H]+:563.4。實(shí)施例12:4-((S)-4-羧基-2-[(4-苯基-6-鄰-甲苯氨基j-丁?；鵫哌嗪-l-甲酸乙酯此化合物系使用類似實(shí)施例10的方法，羥基硼垸置換2-氟苯基二羥基硼烷而制成。過(guò)制備的LC-MS(V)純化。LC-MS(B):tR=1.00分鐘；[M+H]+:559.4。實(shí)施例13:4-KS)-4-羧基-2-(4-苯基-6-對(duì)-甲苯氨基卜丁酰基}-哌嗪-l-甲酸乙酯此化合物系使用類似實(shí)施例10的方法，羥基硼烷置換2-氟苯基二羥基硼烷而制成。過(guò)制備的LC-MS(V)純化。L(J-MS(B):tR=1.01分鐘；[M+H]+:559.4。實(shí)施例14:4-((S)-4-羧基-2-{[4-((議)-3-羥基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯"人^"》4(9-^-尸基基-氫夠基7-6-苯基-欲餘-2-凝基>^基>7^廣基>銀襞"-伊^乙磨.-將中間體1.7(100毫克)與(R)-3-四氫吡咯醇(62毫克)在THF中的混合物，于微波照射下，在16(TC下加熱，直到反應(yīng)完成為止。蒸發(fā)出溶劑，并使粗制物直接地接受CC(庚垸/EAl:1)，提供60毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.81分鐘；[M+H]+:609.7。，以4-氟苯基二基-妣啶-2-羰基)-以鄰-甲苯基二但是，使其通基-吡啶-2-羰基)-以對(duì)-甲苯基二但是，使其通庫(kù)$*遂浙^油淋資將讓室1鄰凝1.8§"^,e4Ma^14.1w漭4M^^1.7動(dòng)壁為。LC-MS(B)tRH0.69^>惡；M十H:r:554.4。將第室15:4上(s)-4-雜辦-2-(4-效唞-6--禪啉-3,4,5,6-H脾-2H-l,4-菊p_t滯唞-r-雞蚺)-郷辦-T驛鵬}-焉燕，1-￥驟p諧-^/-/7、7海每蹄^-2、-#^>^.桐7-「^^、-離嚇-、-,騰2錄.-1tb^^溼執(zhí)滯迪^競(jìng)將第室14*凝14.1s4碎，^4-欲辦為滯w麥(R)-3-s跳浮職到壁森。LC-MS(B)tR=0.83凈求；M+MT:624.5。75.24-JYef^,-2-/^-^桐-5、-詢^-5、-^騎-2//-/7、7每每Jtb^一潘執(zhí)滯油^競(jìng)將^室l媒篛1.83^-碎，W4"西吝15.1W漭4-冠森1.7到壁為。LC-MS(B)tRU0.76*咖t;M+Hr:568.4。將第室16:4上(s)-4-遝鵬畫2-(6-禍辦-4-H,浮畫l國(guó)附畫浮潘.2-雞,)-鄉(xiāng)唞-T薄,}-??！f-藩p麝72.4-su-、irr額絲fc-2i^^f^^每^-/-^-終辨2-線,J-^■桐./-:^^桐、-^鏞-/-^凝z^..ith^^遂浙^油^競(jìng)將讓室lw凝14.1s》鉻，e尼s焉承w漭(R)-3-Hii弄承職？u蜜資。LC-MS(B)"tR=0.89*惡；M+Mf:594.5。75.2.A-/@f*柵-2-、3-^.,-^5^每翁-7-^-每雄-2-;^一」-^^7-"^%、-^鵪-，,*2跑；Itb^:吟潘執(zhí)^油淋競(jìng)將諮喻n煤凝1.8苦^碎，e^fu貧16.1w漭廿遠(yuǎn)^1.7到逮^。LC-MS(B)tR=0.74*惡；M+HT:538.4。實(shí)施例17:4-((S)-4-羧基-2-{4-(2-羥基-乙氨基>6-苯基-卩比啶-2-羰基I-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯〃丄{尸禽凝基-2-"4-f2-秀基-Z:氮基」-6-苯基-膽皮-2-jr基7-賓基/-r凝基>齊嬖-/-伊麼z游，此化合物系使用類似實(shí)施例14步驟14.1的方法制成，以乙醇胺置換(R)-3-四氫吡咯醇，并將反應(yīng)混合物在180°C下，于微波照射中再加熱12小時(shí)。LC-MS(B):tR=0.89分鐘；[M+H]+:584.5。77.2."(^羊?；?2-^-卩-秀荖-Z;賓基>6-苯基-膽矩-2-凝基>翥基>尸^基)-^^-伊麼乙潔，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體16.1置換中間體1.7而制成。此外，使化合物通過(guò)沉淀作用及自戊烷過(guò)濾而進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=0.67分鐘；[M+HJ+:528.5。實(shí)施例18:4-((S)-4-羧基-2-{[4-(問(wèn)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯MA^^-冬i^尸禽凝基-2-//￥-^>3-秀基-，盡欲夠-J^基>)-6-苯基-膽皮-2-凝基_^賓基7-^鷹基>凝^-/-伊麼Z:靨，此化合物系使用類似實(shí)施例14步驟14.1的方法，以(S)-3-四氫吡咯醇置換(R)-3-四氫吡咯醇而制成。LC-MS(B):tR=0.81分鐘；[M+H]+:610.5。4-(^>4-/皮-尸裒薪基伊奪基-^氫/7//f夠基>6-孝基-欲^-2-凝基7-翥基>廠縻基>齊黌-/-伊^z:潔..在室溫下，于中間體18.1(80毫克)在THF(1毫升)中的溶液內(nèi)，添加NaH(24毫克，55%，在礦油中)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后添加MeI(O.Ol毫升)。再持續(xù)攪拌2小時(shí)。以DCM稀釋反應(yīng)混合物，并以H20洗漆。使有機(jī)相以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)。通過(guò)制備的LC-MS(IV)純化，獲得25毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.88分鐘；[M+H]+:624.6。82化3,^遂基-3-伊賓基-經(jīng)#膽夠基>6-苯基-膽#-2-,基7-#"基>r渙基>齊^-/-伊麼z;#者..此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體18.2置換中間體1.7而制成。但是，使化合物通過(guò)制備LC-MS(II)純化。LC-MS(B):tR=0.75分鐘；[M+H〗+:568.5。實(shí)施例19:4-KS)-4-羧基-2-[(4-異丙基氨基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基I-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯^"5H-i^尸^"蔬基_2-/^-^#基賓募-6-衷基-膽^-2-蔬基>賓基7-尸廣基>齊#-7-伊^乙磨，將中間體1.7(100毫克)、異丙胺(0.018毫升)、乙酸基(2'-二-叔-丁基膦基-l，l'-聯(lián)苯-2-基)鈀(0.8毫克)、KOH(15毫克)在甲苯(2毫升)中的混合物于90°C下加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并蒸發(fā)出溶劑。CC(庚烷/EA7:3)，獲得58毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.87分鐘；[M+H]+:582.5。^Y》-4-?；?；/^-^^基#"基-(5-,基-膽^-2-|基>^基7-尸縻基7-凝藜-7-伊^z:^,此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體19.1置換中間體1.7而制成。但是，使化合物通過(guò)制備的LC-MS(IV)純化。LC-MS(B):tR=0.76分鐘；[M+H]+:526.4。實(shí)施例20:4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-幾基卜氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯M丄〖五)-3-三r基瘃荒基-^"-2-靡-7-夢(mèng)..于純?nèi)脖?l毫升)中，添加氫化三丁基錫(5.8毫升)，接著為l，l'-偶氮雙(環(huán)己烷腈)(213毫克)。將混合物于80°C下加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，并通過(guò)CC(EA/庚垸4/96至5/95)直接純化，而得2.98克所要的化合物。1H-NMR(CDC13):6.2(m,2H);4.15(m,2H);1.55-1.25(m,18H);0.90(t，9H).^式-p-三r基鎵總基-豕^"基,伊夢(mèng)..在0。C下，于二乙鋅(3.32毫升，1M,在己烷中)在無(wú)水DCM(5毫升)中的經(jīng)攪拌溶液內(nèi)，添加二碘甲烷(538毫升)。將混合物在0°C下攪拌10分鐘，并慢慢添加中間體20.1(514毫克)在DCM(IO毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，冷卻至0'C，并以飽和nh4c1水溶液使反應(yīng)淬滅。分離有機(jī)相，并以EA萃取水相，使合并的有機(jī)相以Na2S04脫水干燥，及蒸發(fā)。CC(EA/庚垸5/95)，獲得434毫克所要的化合物。!H-NMR(CDCI3):3.52-3.60(m,1H);3.37-3.43(m，1H);1.55-1.25(m,13H);1.10(m，1H);0.90(t,9H);0.75(m,1H);0.51-0.57(m,2H);-0.35--0.28(m,1H).mi^式-三尸基-卩-伊裒基伊基-1^基>鎵^..在室溫下，于中間體20.2(600毫克)在THF(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加NaH(104毫克，60%，在礦油中)，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。于0°C下添加Mel(0.5毫升)，并在室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜。以MeOH使反應(yīng)混合物淬滅，及蒸發(fā)。以H20稀釋粗制物，并以DCM萃取。使合并的有機(jī)相以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)。CC(庚烷/EA9S:5)，獲得353毫克所要的化合物。iH-NMR(CDC13):3.42-3.48(dd,1H);3.38(s,3H);3.08-3.14(dd，1H);1.55-1.25(m，18H);1.10(m，1H);0.90(t，9H);0.51-0,57(m，2H);-0.35畫-0.28(m，1H).^乂尸奢凝基-2-//￥-卩-伊賓基伊基-￥"^基>6-孝基-膽^;羰基7-炱基>r激基>齊錄-a伊^z蘑，將中間體1.7(100毫克)、中間體20.3(101毫克)、Pd(PPh3)4(10毫克)在已脫氣的甲苯(3毫升)中的混合物，在13(TC下，于密封小玻瓶中加熱，直到反應(yīng)完成為止。于硅藻土上過(guò)濾粗制混合物，蒸發(fā)，并通過(guò)CC(庚烷/EA5.6/4.4至hl)直接純化，而得78毫克所要的化合物。84LC-MS(B):tR=1.06分鐘；[M+H]+:609.6。"(5^-?；?2-//"4-卩-伊奪基伊基-豕^基>6-,基-欲^-2-潔基7-賓基>尸凝基>銀^-/-伊麼乙蘑，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體20.4置換中間體1.7而制成。LC-MS(B):tR=0.93分鐘；[M+H]+:553.3。實(shí)施例21:4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羥甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯淀-2-潔基_/-翥基>尸激基>凝^-7-伊^乙^,此化合物系使用類似實(shí)施例20步驟20.4的方法，以中間體20.2置換中間體20.3而制成。LC-MS(B):tR=1.01分鐘；[M+H]+:595.3。".2.^《》-4-浚基-2-//￥-(2-秀伊基-,/^基」-6-未基-/^鉅-2-蔬基7-氯基7-尸廣基>銀^-/-伊^乙磨，于中間體21.1(51毫克)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加TFA(1毫升)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，使殘留物溶于MeOH(2毫升)中，并添加LiOH水溶液(2毫升，1N)，以使三氟代酯水解。在室溫下持續(xù)攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物以HC1(1N)水溶液酸化，以&0稀釋，并以EA萃取。使合并的有機(jī)相以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)。CC(DCM/MeOH，95:5，接著為9:1，然后為DCM/MeOH/AcOH95:5:0.33)及制備的TLC(DCM/MeOH9:1)，獲得9毫克所要的產(chǎn)物。LC-MS(B):tR=0.84分鐘；[M+H]+:539.4。實(shí)施例22:4-((S)-3-氰基-2-(4,6-二苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基-丙?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯^丄"向；i^尸奪i基炱基-3-氱基-^糜基9-厥^-j-伊麼85于Boc-P-氰基-(L)-Ala-OH(566毫克)在THF/DCM(25毫升，4:1)中的溶液內(nèi)，添加HOBt(428毫克)與EDCI(608毫克)。在室溫下5分鐘后，添加l-(乙氧羰基)哌嗪(418毫克)，并于室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜。以EA稀釋反應(yīng)混合物，并分離1120相，及將有機(jī)相以Na2C03水溶液(2M)洗滌兩次。使合并的有機(jī)相以Na2S04脫水干燥，并蒸發(fā)，而得863毫克所要的化合物。LC隱MS(B):tR=0.81分鐘；[M+Hf:355.2。22.2"滯-2-^基-_5-氱基-縻基>銀攀-7-伊麼Z,在室溫下，于中間體22.1(863毫克)在EA(5毫升)中的溶液內(nèi)，添加HC1(5毫升，在EA中作成3N溶液)。4小時(shí)后，再一次添加HC1(5毫升，在EA中作成3N溶液)，并持續(xù)攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，使粗制物溶于Et20中，過(guò)濾，并以Et20洗滌沉淀物，且于HV上干燥，而得551毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.47分鐘；[M+H]+:255.3。22.3.4-"》-3-氰基-2-"4,(5-二苯基-膽^-2-蔬基」-^基7-^糜基A厥^-7-伊麼乙激.*于中間體5.2(200毫克)在DCM(2毫升)中的溶液內(nèi)，添加PyBOP(416毫克)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加DCM(1毫升)中的中間體22.2(1.32克)與DIPEA(0.79毫升)，并將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。以DCM稀釋反應(yīng)混合物，以飽和Na2C03水溶液，及以鹽水洗滌。以DCM萃取合并的水相。使合并的有機(jī)相以MgS04脫水干燥，并蒸發(fā)。通過(guò)CC(EA/庚烷3:7至1:l)純化，獲得215毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=1.03分鐘；[M+H]+:512.5。實(shí)施例23:4-((S)-4-羧基-2-(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；鶀-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯23丄3-伊基-凝嬖-7-伊^Z潔，于2-甲基哌嗪(1克)在MeOH(12毫升)中的溶液內(nèi)，添加AcOH(1.8毫升)。使混合物冷卻至0°C，添加氯甲酸乙酯(0.95毫升)，歷經(jīng)60分鐘期間。使混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^(guò)夜。添加水，并蒸發(fā)出MeOH。以甲苯萃取殘留物，并以水洗滌有機(jī)層。使合并的水層以NaOH水溶液(2M)堿化至pH14，以甲苯萃取。將合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以N^S04脫水干燥，并蒸發(fā)，而得936毫克所要的化合物。H-NMR(CDC13):4.1(q，2H);3.95(brs,2H);2.9(d,1H);2.75(m，3H);2.4(t,1H);1.6(寬廣s，1H);1.25(t,3H);1.05(t，3H).".2^^2-,^凝基翥基羊,資-尸裒^基-尸糜基W-伊基-此化合物系使用類似實(shí)施例22步驟22.1的方法，以中間體23.1置換l-(乙氧羰基)哌嗪，及以Z-(L)-Glu(OtBu)-OH置換Boc-0-氰基-(L)-Ala-OH，但在DCM/THF(10毫升，h1)中制成。LC畫MS(B):tR=0.92分鐘；[M+H]+:492.6。23.3.^H2-賓基4i-尸賓嚴(yán)基-尸激基>3-伊基-齊凝-伊于中間體23.2(200毫克)在EtOH(6毫升)中的溶液內(nèi)，添加4滴AcOH。使己脫氣的反應(yīng)混合物在室溫(l大氣壓)下氫化1小時(shí)。于硅藻土上過(guò)濾粗制物，蒸發(fā)，而得142毫克所要的化合物。LC畫MS(B):tR=0.70分鐘；[M+H]+:358.5。^"5H-irr奪凝基；/T《6-二苯基-/7//"淀-2-;^基;-氮基>7"激基^5-伊基-銀^-/-伊激乙廢.-此化合物系使用類似實(shí)施例22步驟22.3的方法，以中間體23.3置換中間體22.2而制成。LC-MS(B):tR=1.12分鐘；[M+H]+:615.5。23.5.^^>^襲基；/^，6-二苯基-膽矩-2-#基>^基7-7"激基入3-伊基-銀^-/-伊^乙磨.-此化合物系使用類似實(shí)施例5步驟5.4的方法，以中間體23.4置換中間體5.3而制成。但是，使化合物通過(guò)制備的LC-MS(III)純化。87LC-MS(B):tR=0.99分鐘；[M+H]+:559.5。實(shí)施例24:4-((S)-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-3-羥基-丙?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯2"."問(wèn)-2-，奪凝基^基-3-^-尸奢基-^廣基>齊檗-/-伊此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.5的方法，以Z-(L)畫Ser陽(yáng)(tBu)-OH置換Z-(L)Glu(OtBu)-OH而制成。LC-MS(A):tR=1.08分鐘；[M+Hf:436.1。"24Y向-2-賨基-3-i^r裒基-^"縻基)-銀伊麼Z激，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.6的方法，以中間體24.1置換中間體1.5而制成。LC陽(yáng)MS(A):^=0.63分鐘；[M+H]+:302.2。^j.4-"》-3"皮-尸裒基-2-/^,6-二,基-膽皮-2-蔬基>^基7-&激基>齊檗-/-伊^乙潔，此化合物系使用類似實(shí)施例22步驟22.3的方法，以中間體24.2置換22.2而制成。LC-MS(B):tR=Ul分鐘；[M+H]+:559.5。"《6-二苯基-膽齊-2-凝基)-炱基7-3-遅基-^基>銀錄-/_伊麼￡;^-于中間體24.3(41毫克)在DCM(l毫升)中的溶液內(nèi)，添加TFA(0.4毫升)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，使殘留物溶于MeOH(1毫升)中，并添加LiOH水溶液(l毫升，1N),以使三氟代酯水解。在室溫下持續(xù)攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，并使殘留物通過(guò)制備的LC-MS(III)直接純化。LC-MS(B):tR=0.97分鐘；[M+H]+:503.5。實(shí)施例25:4-((S)-4-羧基-2-[(4-苯基-6-吡唑-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基I-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯88Z5.丄4-苯基-6-膽絲-/-基-膽^-2-/#,于吡唑(666毫克)在DMF(2毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下添加NaH(569毫克，55%，在礦油中)。于室溫下15分鐘后，添加中間體2.3(700毫克)在DMF(2毫升)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在110°C下加熱2小時(shí)。添加^0，并以EA萃取水相，使合并的有機(jī)相以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)出溶劑，獲得750毫克所要的化合物，以及其相應(yīng)的酰胺(得自的部份水解作用)。將粗制混合物使用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=1.02力、牽中；[M+H]+:247.1。25.25-敏辨-/-基-凝,基-3-麥廢，將濃HC1(20毫升)添加至中間體25.1(750毫克)中，并將此懸浮液加熱至回流，歷經(jīng)30分鐘。以40稀釋反應(yīng)混合物，并以DCM/MeOH(9:1)萃取。使合并的有機(jī)相以MgS04脫水干燥，及蒸發(fā)，而得780毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.88分鐘；[M+H]+:266.3。尸裒凝基-2-A^-苯基-<5-膽/-基-膽,2-蔬基>翥基_/-^激基>銀^-7-伊麼Z潔.此化合物系使用類似實(shí)施例2步驟2.5的方法，以中間體25.2置換中間體2.4而制成。但是，使用DMF作為溶劑，并未進(jìn)行CC。LC-MS(B):tR=1.08分鐘；[M+H]+:591.3。25乂乒"習(xí)一-?；?6-膽絲-7-基基>賓基7-尸激基/-齊嬖-7-伊麼乙^.-此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體25.3置換中間體1.7而制成。此外，使化合物通過(guò)制備的LC-MS(IV)純化。LC-MS(B):tR=0.81分鐘；[M+H]+:535.4。實(shí)施例26:4-((S)-4-羧基-2-{4-(3-羥基-丙基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基-氨基KT?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯26丄4-《^M-if-尸裒凝基-2-/^^5-奢荖-^-/匿,基>^-秉基-膽,2-i基7-翥基7-r廣基j-銀錄w-伊^z:磨，于氬氣下，將DMF(1.35毫升)中的NEt3(75微升)與炔丙醇(32微升)注射至含有碘化銅(2.75毫克)、二氯化雙-(三苯膦)鈀(II)(6.96毫克)及中間體1.7(151毫克)的燒瓶中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。因反應(yīng)并未完成，故將相同量的各試劑添加至混合物中，將其在6(TC下加熱36小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑，并使殘留物層析(EA/庚烷2/1)，而得33毫克所要的化合物。LC隱MS(B):tR=1.00分鐘；[M+HJ+:579.64。蔬基7-富基>尸^基>凝鎮(zhèn)-7-伊^乙潸.-將水中的阮尼鎳傾析，移除上層清液，并添加MeOH。將此方法重復(fù)三次，并將在MeOH中的所形成的阮尼鎳添加至中間體26.1(35毫克)在MeOH(3毫升)的溶液內(nèi)。將混合物于氫氣下攪拌過(guò)夜，經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并蒸發(fā)溶液。將所形成的化合物(37毫克)使用于下一步驟中，無(wú)需進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=0.98分鐘；[M+HJ+:583.60。4-"》4?；?2-^-^-趕基-尿基>6-苯基-膽皮-2-箭J7-炱基>:r腐基>齊^-/-伊^z磨，使中間體26.2(37毫克)溶于TFA/DCM(1/2，0.9毫升)中，并將其在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘。蒸發(fā)混合物，并使殘留物溶于THF/LiOH溶液中，以使三氟乙酸酯分裂開(kāi)來(lái)。2小時(shí)后，獲得所要的化合物。使混合物酸化(1MHC1)，并以EA萃取兩次。使有機(jī)相脫水干燥，并蒸發(fā)，且使粗制物通過(guò)制備的LC-MS(II)純化，而得1.5毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.83分鐘；[M+H]+:527.61。實(shí)施例27:4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁-l-炔基)-6-苯基-吡啶-2-羰基卜氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯9027./.，奇v，ir「舞；^,-2-、/,，、3-^￥^-5-^桐-7.-/-給*>5-^*,終命-2-^*7-^*、-7>^^>豫銀-，^騰2錄..Itb^^遂浙港油淋競(jìng)將第室26碟凝26sw碎，E1,2-￥唞-3-T洚-2-職rt漭洚職到逮森。LC-MS(B)tRH1.03**t;M+H+:607.69。27.2.，奇」f漸一-2-//.4-「3-/』輛-5-^桐-7>-7-給^v詢桐-終每-2-*桐7-鄉(xiāng)桐、-r豫桐>薄鵪-7-,壤N錄.-Itf:^^t/浙滯a淋競(jìng)將讓室l^編1.8^^-^,W4"遠(yuǎn)^27.1W漭4M1J^1.7動(dòng)壁勢(shì)。沐瞎^cc,命湘，^都豳^遂il降建浙sLC-MS(III)諧$。LC-MS(B)tR=0.89**卡；M+Kj+:551.62。將薪室28:4-((s丫4-遝附-2-{下(3-效辦，3-￥^-T,)-6-械鵬-弄滯-2-雞桝-娜辦}-T鑤唞)-焉顙-1,￥蔵Z.疆終瑪-2-fe^7-^桐i-r幾桐」-^^-7-^壤N雜..Jlu^吟遂浙裔迪淋競(jìng)將讓室26^凝26.23;2i,y-is^27.1w漭4MU貧26.1到班」資。LC-MS(B)tR"1.01凈咖+;M+H+:611.75。2S.，fs如勉^-2-、/,，「3-^桐-3.'^桐，r,」-5-^桐-終維-2-^&!:{1:*遂浙滯迪淋競(jìng)將薪室l煤鑼1.8s;2i,E書(shū)通^28.1w漭4"一u^l.7動(dòng)建資。沐瞎4CC,窗箱都豳^吟遂il陣蜜^sLC-MS(III)w舟^。L門-MS(B)tR"0.87凈惡；M+Mj+:555.68。將第室29:4-((s)-4-雜附-2-{4-(4-眾附B鵬)-6-禍唞-異滯-2-雞附-鄉(xiāng)鵬KT瀑附)-為頓-l-,驟z.疆{他TKP(38艦)4"§豳XX(^￥辦都附)暴漭翁翁(1M，在THF中，13.7毫升)冷卻至-78。C，并慢慢添加THF(14毫升)中的1,4-二噁螺[4，5]癸-8-酮(2克)。將混合物于-78°C下攪拌2小時(shí)30分鐘。慢慢添加THF(15毫升)中的N-苯基-雙(三氟甲垸磺酰亞胺)(4.76克)。然后，使溫度增加至O'C。將其在(TC下再攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)出溶劑(水浴溫度25°C)，及HV干燥。使用粗制物而無(wú)需純化。iH-NMR(CDC13):7.05(m,4H);5.6(s,1H);3.9(s，4H);2.5(s，2H);2.3(s,2H);1.8(m，2H).".2S-^,《5'5-廚伊基-〃,3力二綴涿腐陽(yáng)2-基)-/>二裒-嫁/"4.57于氬氣下，使中間體29.1(3.58克)、雙戊酰二硼(bis(pinacolato)diboron)(3.48克)、二氯化雙(三苯膦)鈀(11)(262毫克)、三苯膦(195毫克)及K2C03(2.57克)溶于無(wú)水二噁垸(75毫升)中，并回流過(guò)夜。冷卻下來(lái)后，添加NaCl溶液，并以庚烷萃取混合物。使有機(jī)層脫水干燥(N&SO"，及蒸發(fā)。將化合物使用于下一步驟中，無(wú)需純化或特征鑒定。尸禽凝基二《#-鑕/"《5/癸-7-錄-5-基>2-苯基-發(fā)度一-潔基>賓基7-r激基>銀攀-7-伊^z:潔.使中間體29.2(2.16毫摩爾)、中間體1.7(0.36毫摩爾，201毫克)、三-(二苯亞甲基丙酮)-二鈀(0.011毫摩爾，9"6毫克)及三苯膦(0.076毫摩爾，19.8毫克)溶于甲苯(0.432毫升)、EtOH(0.108毫升)及1MNa2C03溶液(0.108毫升)中。使混合物于氬氣下回流48小時(shí)。于冷卻下來(lái)后，添加水，并以氯仿萃取混合物。使有機(jī)層脫水干燥(Na2S04)，及蒸發(fā)。CC(EA/庚烷1/1)，獲得238毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=1.07分鐘；[M+H]+663.56。^乂r^凝基-2-z/"6-(7，各二《#-鑕/""7^-&基>2-苯基-發(fā)皮-4-凝基>賓基>萬(wàn)腐基>"銀夢(mèng)"-伊麼乙磨.-使中間體29.3(238毫克)在EtOH(5毫升)中，以二氧化鉑(60毫克)氫化48小時(shí)。經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，并蒸發(fā)。HV干燥，獲得242毫克所要的產(chǎn)物。92LC-MS(B):tR^1.10分鐘；[M+H]+:665.41。".5.基/t、-I己基>2-苯基-蛇-4-凝基7-^基7-尸激基>銀檗-7-伊麼乙^,使中間體29.4(239毫克)溶于二噁垸(3毫升)中，并使溶液冷卻至5°C。添加硫酸(0.421毫升)與水(0.421毫升)的已在l(TC下冷卻的混合物，并將混合物于室溫下再攪拌1小時(shí)30分鐘。添加水，并以EA萃取混合物。使有機(jī)層脫水干燥(Na2S04)，及蒸發(fā)。使粗制殘留物溶于DCM/TFA(2/1，3毫升)中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘，并于空氣流下移除溶劑。使殘留物溶于EA中，并以水洗滌。使有機(jī)層脫水干燥(Na2SCXO，及蒸發(fā)，而得所要的化合物(203毫克)。LC-MS(B):tR=1.13分鐘；[M+H]+:565.24。".6.4-(TSX^基；//^(￥-秀基-if己基」-6-苯基-膽^-2-荼基>翥基>尸糜基入齊凝-7-伊麼Z潔，使中間體29.5(203毫克)溶于MeOH(3.6毫升)中，并添加NaBH4(14.2毫克)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。添加水，并以EA萃取混合物。以2MHC1溶液(0.2毫升)使水相酸化，并以EA再一次萃取，使有機(jī)層脫水干燥(Na2S04)，及蒸發(fā)。制備的TLC(EA/庚垸，5/1)，接著為制備的LC-MS(11)，獲得6.2毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.85分鐘；[M+H]+:567.67。實(shí)施例30:4-KS)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-苯基硫基-卩比啶-2-羰基)-氨基-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯30.7.-尸禽凝基-2-"6-苯基4-苯基^基-膽矩-2-凝基>翥基7-尸糜基/-齊鏡-7-伊麼^^-在0°C下，將硫酚(44毫升)添加至NaH(16毫克)在無(wú)水DMF(0.16毫升)中的懸浮液內(nèi)。在0°C下攪拌1小時(shí)后，添加中間體1.7(200毫克)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下攪拌，直到完成為止。添加水，并以DCM萃取所形成的混合物。使有機(jī)相脫水干燥(Na2SQ4)，及蒸發(fā)。將粗制物直接使93用于下一步驟中。LC-MS(B):tR=1.14分鐘；[M+H]+:633.37。3ft24-""4?；?2-"<5-苯基一-苯基藏基基>賓基>尸糜基>齊^-/-伊虔乙潔.*此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體30.1置換中間體1.7而制成。未進(jìn)行CC，但使標(biāo)題化合物通過(guò)制備的LC-MS(IV)純化。LC-MS(B):tR=1.01分鐘；[M+H]+:577.42。實(shí)施例31:4-((S)-4-羧基-2-{4-(2-羥基-環(huán)己基)-6-苯基-妣啶-2-羰基-氨基卜丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯^75>2-^-苯錄^基-6-苯基-膽資-2-凝基)-賨基>4-^-廠奪凝基-廠縻基/-齊^-/-伊潔乙^.*將MCPBA(205毫克)添加至中間體30.1(240毫克)在DCM(12毫升)中的0°C溶液內(nèi)。于0°C下攪拌30分鐘后，使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下攪?小時(shí)30分鐘。添加K2CC^溶液，且使有機(jī)相脫水干燥(Na2S04)，并蒸發(fā)，獲得260毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=1.07分鐘；[M+H]+:665.42。"2.'"04?；?2-//￥-卩-裒/亡、-豕己基」-6-苯基-膽度-2-凝基7-炱基7-尸磨基>銀錄-7-伊^^游.*將環(huán)己酮(405微升)添加至NaH(62毫克)在THF(2.5毫升)中的懸浮液內(nèi)。在室溫下攪拌15分鐘后，添加中間體31.1(260毫克)，并將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。再一次添加NaH(60毫克)與環(huán)己酮(420微升)。在室溫下2小時(shí)后，以Na2C03溶液/DCM萃取混合物。將水層以DCM進(jìn)一步洗滌。以水洗滌合并的DCM有機(jī)相，且使合并的水相酸化(1MHC1)，及以EA萃取。使合并的DCM與EA有機(jī)相脫水干燥(Na2S04)，并蒸發(fā)，獲得150毫克粗制化合物。LC-MS(B):tR=0.92分鐘；[M+H]+:565.45。"3.4-f仰-4-浚基基-豕3基><5-苯基基7-賓基7-尸激基>齊錄-7-伊^乙磨..使中間體31.2(150毫克)溶于MeOH(2毫升)中，并在0°C下添加NaBH4(20毫克)。于0°C下2小時(shí)后，再一次添加NaBH4(40毫克)。在室溫下攪拌18小時(shí)后，添加水與DCM。使水相酸化(1MHC1)，并以DCM萃取。使最后有機(jī)相脫水干燥(Na2S04)，及蒸發(fā)。制備的LC-MS(III)，獲得5毫克所要的產(chǎn)物。LC-MS(B):tR=0.90分鐘；[M+H]+:567.49。實(shí)施例32:4-KS)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-吡啶-2-羰基)-氨基卜丁?；愤哙?l-甲酸乙酯"/.各"》-各ie-尸禽凝基-2-/76-,基羊鍾紛-3-基-/^矩；凝基」-氮基7-尸廣基j-銀鎮(zhèn)-7-伊麼Z潸.'使中間體1.7(100毫克)、3-噻吩二羥基硼酸(27毫克)及四(三苯膦)鈀(12.4毫克)溶于無(wú)水DME(1毫升)與2MK2C03溶液(0.179毫升)中，并將混合物以氬脫氣。將混合物在80"C下加熱過(guò)夜，經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，及蒸發(fā)。制備的TLC(EA/庚烷1/1)，提供29毫克所要的化合物。LC國(guó)MS(B):tR=1.10分鐘；[M+H]+:607.49。"24-^SH-浚基基一-鑌紛-3-基基>賓基>尸廣基>齊凝-/-伊麼乙磨.*此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體32.1置換中間體1.7而制成。未進(jìn)行CC，但使標(biāo)題化合物通過(guò)制備的LC-MS(IV)純化。LC-MS(B):tR=0.97分鐘；[M+H]+:551.42。實(shí)施例33:4-((S)-4-羧基-2-(4-呋喃-3-基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基1-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯".入4-"》羊if-T^i基膽櫞-3-基-6-苯基-膽淀-2-凝基>翥薟>尸廣基>銀^W-伊發(fā)Z磨.-此化合物系使用類似實(shí)施例32步驟32.2的方法，以3-呋喃二羥基硼烷置換3-噻吩二羥基硼酸而制成。LC-MS(B):tR=1.09分鐘；[M+H]+:591.58。33.2基-2-/^-資嫁-3-基-6-未基-膽^:^基>炱基7-尸糜基7-齊^-/-伊廢乙磨.-此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體33.1置換中間體1.7而制成。未進(jìn)行CC。但是，使標(biāo)題化合物通過(guò)制備的LC-MS(III)純化。LC-MS(B):tR=0.95分鐘；[M+H]+:535.45。實(shí)施例34:4-((S)-4-羧基-2-[(4-異丙基硫基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯^丄7"賓凝基；/^-^z^"基^基-6-苯基-膽^-2-荼基>賓基7-尸縻基7-齊^-/-伊麼Z,此化合物系使用類似實(shí)施例30步驟30.1的方法，以2-丙烷硫醇置換硫酚而制成。LC陽(yáng)MS(B):tR=1.12分鐘；[M+H]+:599.54。^.2.4-"5M-麥基-2-^-^^"基葳基-6-苯基-膽皮-2-蔬基>翥基_/-尸縻基>銀^-/-伊麼乙^,此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體34.1置換中間體1.7而制成。未進(jìn)行CC，但使標(biāo)題化合物通過(guò)制備的LC-MS(IV)純化。LC-MS(B):tR=0.98分鐘；[M+H]+:543.43。實(shí)施例35:4-((S)-3-(4-羧基-苯基)-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基1-氨基}-丙?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯35丄/0;^禽蔬^(guò)翥基-3Yd-r賓凝基-,基j-^激基7凝^"-伊麼乙潔.-于Z-對(duì)-羧基-(L)-Phe(OtBu)-OH(5克)在DCM(100毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下，添加HOBT(2.11克)、EDCI(2.5克)及DIPEA(4.4毫升)。于室溫下攪拌15分鐘后，添加l-乙氧羰基哌嗪(2克)，并在室溫下持續(xù)攪拌過(guò)夜。將150毫升EA與60毫升NaHC03溶液添加至反應(yīng)混合物中，并分離液相。將有機(jī)相以NaHS04(lM)水溶液，并以鹽水洗滌，以Na2S04脫水干燥，及蒸發(fā)。于HV干燥后，獲得6克所要的化合物。LC-MS(B):tR=1.03分鐘；[M+H]+:540.58。^r》-2-氯基-r裒凝基-苯基>兩糜基>齊^-此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.6的方法，以中間體35.1置換中間體1.5而制成。LC-MS(B):tR=0.75分鐘；[M+H]+:406.53。35.3.4-〃6^-/^-翥-6-苯基-膽^-2-荼基>翕基7-Z*蔬基-苯基,^魔基7-齊^"-襲^i-廠潔，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.7的方法，以中間體35.2置換中間體1.6而制成。LC-MS(B):tR=1.13分鐘；[M+H]+:621.47。3j乂4-^3-^-*-尸禽凝基-苯基>2-//￥-^-伊裒基伊基-if基>6-苯基-欲皮-2-凝基>炱基>^糜基>銀鎮(zhèn)-7-伊麼乙磨，此化合物系使用類似實(shí)施例20步驟20.4的方法，以中間體35.3置換中間體1.7而制成。但是，使化合物通過(guò)CC(EE/庚烷3/7)純化。LC-MS(B):tR=1.12分鐘；[M+HJ+:671.58。35.5.{^5>3-~-?；?苯基>)-2-//￥-(2-伊奪基伊基-if^基)-6-苯基基>賓基A縻基>齊^-7-伊麼Z磨，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體35.4置換中間體1.7而制成。但是，使化合物通過(guò)制備的TLC(DCM/MeOH/AcOH100/5/1)純化。LC-MS(B):tR=0.96分鐘；[M+H]+:615.45。實(shí)施例36:4-((S)-4-羧基-2-[(4-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯此化合物系使用類似實(shí)施例7步驟7.1、8的方法，以中間體1.8置換中間體1.7，且以甲基二羥基硼烷置換4-甲氧苯基二羥基硼酸而制成。使化合物通過(guò)制備的LC-MS(V)純化。LC曙MS(B):tR=0.90分鐘；[M+H]+:483.46。97實(shí)施例37:4-((S)-4-羧基-2-{[6-苯基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)-吡啶-2-羰基1-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯于3-羥基四氫呋喃(314毫克)在DMF(6毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下添加NaH(156毫克，55%，于油中)，并于室溫下攪拌15分鐘后，添加中間體1.7(400毫克)。在70°C下持續(xù)攪拌過(guò)夜。添加飽和NH4C1水溶液，且以Et20萃取混合物。使水相以HC1(1M)水溶液酸化，及以Et20與DCM再一次萃取。合并有機(jī)相，以Na2S04脫水干燥，及蒸發(fā)。通過(guò)CC(EA/AcOH100/1)純化后，接著為制備的LC-MS(III，然后II)，獲得21毫克所要的產(chǎn)物。LC-MS(B):tR=0.89分鐘；[M+H]+:555.49。實(shí)施例38:4-((S)-4-羧基-2-[(6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁酰基}-哌嗪_1_甲酸乙酯化7.2-束基-膽矩/-裒眾欽.將3-氯過(guò)苯甲酸(19克)分次添加至2-苯基吡啶(10克)在DCM(30毫升)中的冰冷溶液內(nèi)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下攪?小時(shí)。將100毫升NaHC03溶液添加至反應(yīng)混合物中，并分離液相。以DCM進(jìn)一步萃取水相，且將合并的有機(jī)相以NaHSO3(40Q/。)水溶液洗滌，及蒸發(fā)。再結(jié)晶作用(EA)，獲得8.77克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.65分鐘；[M+H]+:172.10。將氰化三甲基硅烷(8毫升)添加至中間體38.1(8.16克)在DCM(95毫升)中的溶液內(nèi)。將氯化苯甲酰(7毫升)在DCM(50毫升)中的溶液逐滴添加至先前混合物中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時(shí)。添加二異丙基胺(10.2毫升)，并將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。將Na2C03溶液添加至反應(yīng)混合物中。分離液層，且以DCM萃取水相。合并有機(jī)相，以Na2S04脫水干燥，及蒸發(fā)。使化合物通過(guò)CC(EA/庚垸l/3)純化，獲得8.13克所要的產(chǎn)物。98LC-MS(B):tR=0.94分鐘；[M+H+MeCNf:222.34。3&3.6-,基伊麼.-使中間體38.2(8.12克)溶于EtOH(30毫升)、水(30毫升)及32%NaOH水溶液中。將混合物在IIO'C下加熱2小時(shí)30分鐘。蒸發(fā)出乙醇，將水(60毫升)添加至殘留混合物中，接著為10%HC1水溶液(60毫升，直到pHl為止)。濾出此懸浮液，將粉末以水洗滌，并干燥，獲得8.11克所要的化合物。未進(jìn)行進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=0.78分鐘；[M+H]+:200.02。3s乂各"》4-irr裒蔬基-2-〃6-苯基-膽,2-荼基入棻基7-r贗基A齊^-7-伊麼Z潔，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.5的方法，以中間體1.6置換l-乙氧羰基哌嗪，以中間體38.3置換Z-(L)Glu(OtBu)-OH，及使用DCM代替DCM/THF而制成。LC國(guó)MS(B):tR=1.03分鐘；[M+HJ+:525.50?；?.4-"》一-^基-2-/76-苯基-欲紀(jì)；凝基>^基7-r^基入銀凝-/-伊麼乙磨，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體38.4置換中間體1.7而制成。未進(jìn)行CC，但使化合物通過(guò)制備的LC-MS(V)純化。LC-MS(B):^=0.85分鐘；[M+H]+:469.38。實(shí)施例39至65的化合物系使用類似括號(hào)中所指示實(shí)施例的方法制成，只不進(jìn)行其相應(yīng)實(shí)施例的最后步驟。實(shí)施例39:4-KS)-4-0-叔-丁氧羰基-2-[(4-氯-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基卜丁?；愤哙?l-甲酸乙酯(實(shí)施例1).LC-MS(B):tR=1.07分鐘；[M+H]+:559.3。實(shí)施例40:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(4-環(huán)戊氧基-6-苯基-吡啶-2隱羰基)-氨基1-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例3).LC隱MS(B):tR=1.14分鐘;[M+H〗+:609.4。實(shí)施例41:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-{[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例4).LC-MS(B):tR=0.99分鐘；[M+H]+:583.52。實(shí)施例42:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基I-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例5).LC-MS(B):tR-l,10分鐘；[M+H]+:601.3。實(shí)施例43:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-吡唑-1-基-卩比啶-2-羰基)-氨基-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例6).LC-MS(B):tj^l.06分鐘；[M+H]+:591.5。實(shí)施例44:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-{4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基1-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例7).LC-MS(B):tR=1.10分鐘；[M+H]+:631.6。實(shí)施例45:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-{[4-環(huán)丙基-6-苯基-卩比啶-2-羰基I-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例8).LC-MS(B):tR=1.07分鐘；[M+H]+:565.5。實(shí)施例46:4-"S)-4-叔-丁氧羰基-2-(4-丁基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基卜丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例9).LC-MS(B):tR=1.13分鐘；[M+H]+:581.5。實(shí)施例47:4-KS)-4-0-叔-丁氧羰基-2-[(4-[(R)-3-羥基-四氫吡咯-1-基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基I-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例14).LC-MS(B):tR=0.81分鐘；[M+H]+:609.7。實(shí)施例48:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(4-羥基-6'-苯基-3，4，5，6-四氫-211-[1，4'聯(lián)吡啶基-2'-羰基)-氨基-丁酰基}-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例15).LC-MS(B):tR-0.83分鐘；[M+Hf:624.5。實(shí)施例49:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-(6-苯基-4-四氫吡咯-l-基-吡100啶-2-羰基)-氨基1-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例16).LC-MS(B):tR=0.89分鐘；[M+H]+:594.5。實(shí)施例50:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-{[4-(2-羥基-乙氨基)-6-苯基-吡啶-2-羰基卜氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例17).LC-MS(B):tR=0.89分鐘;[M+H]十:584.5。實(shí)施例51:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-{[4-((8)-3-甲氧基-四氫吡咯畫l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例18).LC-MS(B):tR=0.88分鐘；[M+HJ+:624.6。實(shí)施例52:4-KS)-4-叔-丁氧羰基-2-[(4-異丙基氨基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例19).LC-MS(B):tR=0.87分鐘；[M+H]+:582.5。實(shí)施例53:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-{4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基卜氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例20).LC-MS(B):tR=1.06分鐘；[M+H]+:609.6。實(shí)施例54:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-{4-(2-羥甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例21).LC陽(yáng)MS(B):tR=1.01分鐘；[M+H]+:595.3。實(shí)施例55:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基卜丁酰基}-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例23).LC-MS(B):tR-L12分鐘；[M+HJ+:615.5。實(shí)施例56:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(4-苯基-6-吡唑-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例25).LC-MS(B):tR=1.08分鐘;[M+H]+:591.3。實(shí)施例57:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-{[4-(3-羥基-丙基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基卜氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例26),LC-MS(B):tR-0.98分鐘；[M+H]+:583.60。實(shí)施例58:4"((S)-4畫叔-丁氧羰基國(guó)2-{4-(3-羥基-3-甲基-丁國(guó)l-炔基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例27).LC-MS(B):tR=1.03分鐘；[M+H]+:607.69。實(shí)施例59:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-{4-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例28).LC-MS(B):tR=1.01分鐘；[M+H]+:611.75。實(shí)施例60:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-(6-苯基-4-苯基硫基-吡啶-2-羰基)-氨基1-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例30).LC-MS(B):tR-1.14分鐘；[M+H]+:633.37。實(shí)施例61:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-卩比啶-2誦羰基)-氨基卜丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例32).LC-MS(B):tR=1.10分鐘；[M+H]+:607.49。實(shí)施例62:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(4-呋喃-3-基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例33).LC-MS(B):tR-1.09分鐘；[M+H〗+:591.58。實(shí)施例63:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(4-異丙基硫基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯(實(shí)施例34).LC-MS(B):tR=1.12分鐘；[M+H]+:599.54。實(shí)施例64:4-((S)-3-(4-叔-丁氧羰基-苯基)-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基卜氨基}-丙?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例35).LC-MS(B):tR=1.12分鐘；[M+H]+:671.58。實(shí)施例65:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯(實(shí)施例38).LC-MS(B):tR-1.03分鐘；[M+H]+:525.50。實(shí)施例66:4-[(S)-2-(4，6-二苯基-妣啶-2-羰基)-氨基-3-(2H-四唑-5-基)-丙?；鵌-哌嗪-l-甲酸乙酯102于微波小玻瓶中，添加中間體22.3(50毫克)、迭氮化鈉(7毫克)、二溴化鋅(22毫克)。添加水(0.4毫升)，并將混合物于微波照射下，在10(TC下加熱1小時(shí)。添加2MHC1溶液直至'jpHl為止，接著為EA。將水層以EA萃取，使合并的有機(jī)相脫水干燥(Na2S04)，及蒸發(fā)。使化合物通過(guò)CC(DCM至DCM/MeOH8/2)純化，獲得20毫克所要的產(chǎn)物。LC-MS(B):tR=0.96分鐘；[M+HJ+:555.39。實(shí)施例67:4-((S)-4-羧基-2-{[4-((S)-3,氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基1-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸丁酯67丄4-^基-齊^w-伊^r游，于l-芐基-哌嗪(1.97毫升)與NEt3(1.9毫升)在DCM(100毫升)中的溶液內(nèi)，添加氯甲酸正-丁酯(1.47毫升)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。添加水，分離有機(jī)相，脫水干燥(Na2S04)，及蒸發(fā)，獲得3.13克黃色油。LC-MS(B):tR=0.73分鐘；[M+H]+:277.42。67.2銀鎮(zhèn)-7-伊^尸靨.-此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.6的方法，以中間體67.1置換中間體1.5而制成。LC-MS(B):tR=0.54分鐘；[M+H+MeCN]+:226.39。67j.^《》-2-^禽凝基炱基羊^-尸奢凝基-尸激基>銀繞-7-伊麼尸游.-此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.5的方法，以中間體67.2置換1-乙氧羰基哌嗪，且使用DCM代替DCM/THF而制成。LC-MS(B):tR=1.04分鐘；[M+H]+:506.49。67乂^向-2-^基4-ir-r冑i基-廠廣基」-銀^w-伊^尸磨此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.6的方法，以中間體67,3置換中間體1.5，且使用EtOH/AcOH(100/1)代替EtOH而制成。103LC畫MS(B):tR=0.75分鐘；[M+Hf:372.49。67.5.基M氫膽夠麼/犮-尸磨，將二碳酸二-叔-丁酯(27.5克)分次添加至(S)-3-羥基四氫吡咯(10克)與NEt3(32毫升)在DCM(240毫升)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。添加水，并分離有機(jī)相。將其以飽和NH4C1水溶液、飽和NaHC03水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌。使有機(jī)相脫水干燥(Na2S04)，及蒸發(fā)，獲得21.4克所要的化合物。1H-NMR(CDC13):4.43(寬廣s，1H);3.40(m，4H);2.70(m，1H);1.93(m，2H);1.46(s，9H).67.6.伊奢基-^盡膽夠小麥.'于中間體67.5(22克)在THF(300毫升)中的冰冷溶液內(nèi)，分次添加NaH(7.7克，55%，在礦油中)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至0。C，并逐滴添加MeI(11毫升)。于室溫下再持續(xù)攪拌2小時(shí)。將水與乙醇胺(14毫升)添加至反應(yīng)混合物中，將其攪拌15分鐘。分離有機(jī)相，且將水相以DCM萃取三次。以飽和NaCl水溶液洗漆合并的有機(jī)相，脫水干燥(Na2SOJ，并蒸發(fā)，獲得27.5克黃色油。!H-NMR(CDC13):3.94(寬廣s，1H);3.44(m,4H);3.35(s,3H);1.99(m，2H);1.48(s，9H).67.7.向-伊禽基-^^"膽夠^麼益.使中間體67.6(27.5克)溶于EA中的1MHC1(300毫升)內(nèi)，并添加EA中的3MHC1(50毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并蒸發(fā)出溶劑。使殘留物溶于Et2O(500毫升)中，且沉淀析出化合物。將此懸浮液攪拌1小時(shí)，濾出，及以Et20洗滌粉末。HV干燥，獲得13.9克所要的鹽酸鹽。iH-NMR(CDC13):9.84(寬廣s,1H);4.10(brs，1H);3.43(m,4H);3.33(s，3H);2.19(m，1H);2.04(m，1H).67.&伊冑基-^^"膽夠-/-基>6-苯基-膽膝2-麥^..使中間體1.4(鈉鹽，1.5克)與中間體67.7(963毫克)溶于THF(2毫升)中，并添加DIPEA(2.2毫升)。將反應(yīng)混合物于微波爐中，在110。C下加熱10小時(shí)，并于140。C下再6小時(shí)。添加水，且以EA萃取混合物，使水相以1MHC1酸化至pH5，并以DCM萃取。使合并的有機(jī)相脫水干燥(Na2S04)，及蒸發(fā)。使殘留物通過(guò)CC(EA/MeOH4/1至3/2)純化，而得1.06克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.70分鐘；[M+H]+:299.08。67.9.4-^S」-冬^-尸奢凝基^K(5^-伊裒基-^JT膽夠小基)-6-苯基-敏資-2-薪基7-^基>尸鷹基>齊檗-7-伊^此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.7的方法，以中間體67.4置換中間體1.6，且以中間體67.8置換中間體1.4而制成。但是，使化合物通過(guò)CC(EA)純化。LC-MS(B):tR=0.99分鐘；[M+Hf:652.32。67.m冬〖仰-4-襲基；//￥-^>3-伊裒基-拜^"膽夠小基>6-苯基-膽,2-荼基>賓基>7"縻基>銀廖-/-伊麼尸潔，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體67.9置換中間體1.7而制成。但是，使化合物通過(guò)CC(EA/MeOH9/1)純化。LC誦MS(B):tR=0.86分鐘；[M+H]+:596.30。實(shí)施例68:4-((S)-3-羥基-2-{[4-((8)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基卜氨基}-丙?；?-哌嗪-l-甲酸丁酯欣人^^>2-/皮-7^禽潔基賨基-3-奢基-^激基>齊嬖-/-伊麼此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.5的方法，以中間體67.2置換1-乙氧羰基哌嗪，以N-(叔-丁氧羰基)-L-絲胺酸置換Z-(L)Glu(OtBu)-OH，及使用DCM代替DCM/THF而制成。但是，使化合物通過(guò)CC(EA/庚烷7/3)純化。LC-MS(B):tR=0.83分鐘；[M+H]+:374.17。欣2.冬《》-2-賓基-3-趕基-兩廣基」-齊^-7-伊麼尸磨三嚴(yán)Z此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體68.1置換中間體1.7而制成。但是，使化合物溶于甲苯中，并蒸發(fā)出溶劑，以移除殘留TFA。LC-MS(B):tR=0.59分鐘；[M+H]+:274.10。幼j."(^-3-趕基-2-f/"4-f向-3-伊^基-^氫膽夠-7-基>6-苯基-膽淀-2-荼基7-^基7-^廣基>齊^-/-伊^r磨，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.5的方法，以中間體68.2置換1-乙氧羰基哌嗪，以中間體67.8置換Z-(L)Glu(OtBu)-OH，及使用DCM代替DCM/THF而制成。但是，使化合物通過(guò)CC(EA/NEt39.9/0.1至EA/MeOH/NEt39.6/0.3/0.1)純化。LC-MS(B):tR=0.84分鐘；[M+H]+:554.35。實(shí)施例69:4-((S)-2-(4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸丁酯狄/.^2-^-尸裒凝基^基-5-伊基-尸縻基>齊凝-/-伊麼廠磨.'此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.5的方法，以中間體67.2置換1-乙氧羰基哌嗪，且以Boc-L-纈胺酸置換Z-(L)Glu(OtBu)-OH而制成。LC畫MS(B):tR=1.01分鐘；[M+H]+:386.49。狄2.^^;賓基-3-伊基-r縻基入齊^-7-伊麼此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體69.1置換中間體1.7而制成。但是，化合物系按下述處理在(TC下，通過(guò)由緩慢添加1MNaOH使pH達(dá)到13，并以DCM萃取混合物。將有機(jī)相以飽和NaCl水溶液、水洗滌，脫水干燥(Na2SO"，并蒸發(fā)，獲得所要的產(chǎn)物。LC-MS(B):tR=0.72分鐘；[M+H]+:286.48。卯J.伊奪基-^^"膽夠-7-基>6-苯基-膽裙-2蔬基7-賓基w-伊基-r糜基,厥^"-伊麼r^,此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.7的方法，以中間體69.2置換中間體1.6，且以中間體67.8置換中間體1.4而制成。但是，使化合物通過(guò)CC(EA)純化。LC-MS(B):tR-0.95分鐘；[M+H]+:566.43。實(shí)施例70:4-((S)-4-羧基-2-{[5-氟-4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸丁酯70.7.3-^"一-卩-伊裒基-#^膽夠-/-基>/^^于4-氯-3-氟吡啶(500毫克)在MeCN(l毫升)中的溶液內(nèi)，添加中間體67.7(560毫克)與DIPEA(1.45毫升)。將混合物于微波爐中，在130°C下加熱30分鐘，并在100°C下2天。蒸發(fā)混合物，且使殘留物通過(guò)CC(EA/庚垸0/1至EA/庚烷1/0)純化，獲得265毫克所要的化合物。!H-NMR(CDC13):8.14(d,1H);8.05(d,1H);6.45(dd，1H);4.08(m,1H);3.70(m，1H);3.60(m,3H);3.39(s，3H);2.19(m，1H);2.05(m，1H).70.2伊裒基-^氫膽夠-A基)-膽淀眾激.-于室溫下，將MCPBA(280毫克)添加至中間體70.1(265毫克)在氯仿(3毫升)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加熱至40-45t:過(guò)夜。添加亞硫酸氫鈉水溶液，并將混合物以DCM與EA萃取。使合并的有機(jī)相脫水干燥(Na2S04)，蒸發(fā)，及使殘留物通過(guò)CC(DCM/MeOH9/1至MeOH)純化，而得280毫克所要的產(chǎn)物。LC-MS(B):tR=0.59分鐘；[M+H]+:213.45。70.伊裒基-^氫膽夠小基)-2-苯基-/7忿淀7-禽眾激，將溴苯(0.495毫升)在甲苯(3毫升)中的溶液，于氬氣下，添加至K2C03(466毫克)、二乙酸鈀(62毫克)、四氟硼酸三-叔-丁基鱗(52毫克)及中間體70.2(250毫克)中。將反應(yīng)混合物在11(TC下攪拌過(guò)夜，并經(jīng)過(guò)硅藻土濾出。蒸發(fā)所形成的溶液，且使殘留物通過(guò)CC(庚烷/EA7/3)純化，獲得280毫克所要的產(chǎn)物。LC誦MS(B):tR=0.77分鐘；[M+Hf:289.41。7ft(5-嚴(yán)-4-0-伊裒基-^盡欲夠-/-基)-6-苯基-膽,2-伊，107此化合物系使用類似實(shí)施例2步驟2.1的方法，以中間體70.3置換4-苯基吡啶N-氧化物而制成。但是，將反應(yīng)物于室溫下攪拌過(guò)夜，并回流4小時(shí)。LC-MS(B):tR=1.06分鐘；[M+H]+:298.43。70.丄5-嚴(yán)-冬0-伊奢基-拜^膽夠-7-基>6-苯基-膽(2-伊麼，將濃HC1(1毫升)中的中間體70.4(170毫克)在室溫下攪拌過(guò)夜，并加熱至回流，歷經(jīng)150分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻下降，且以Na2C03水溶液使反應(yīng)淬滅，直到pH5為止。以EA萃取混合物，并使合并的有機(jī)層脫水干燥(MgS04)，及蒸發(fā)。使殘留物通過(guò)CC(庚垸/EA1/0至0/1)純化，獲得20毫克所要的化合物。LC釋MS(B):tR=0.70分鐘；[M+H]+:317.08。70.6.7"裒凝基-2-"5-嚴(yán)-^3-伊禽基-，氫夠-7-基>6-苯基-膽,2-嚴(yán)基7-翥基7-r激基,齊藜-/-伊麼廠潔.此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.7的方法，以中間體67.4置換中間體1.6，且以中間體70.5置換中間體1.4而制成。但是，使化合物通過(guò)CC(EA/庚烷0/1至EA/庚烷1/0)純化。LC-MS(B):tR=1.16分鐘；[M+H]+:670.11。7ft7.各《》-冬麥基-2-《5-肅4"》-3-伊裒基-西氫膽夠基入6-苯基-膽,2-,基7-翥基l廠激基人齊夢(mèng)-7-伊潔r磨，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體70.6置換中間體1.7而制成。但是，使化合物通過(guò)CC(DCM/MeOH1/0至DCM/MeOH9/1)純化。LC-MS(B):tR=1.01分鐘；[M+H]+:613.98。實(shí)施例71:4-KS)-4-羧基-2-[(4-環(huán)丙基-3-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯7/./.伊禽募-2-伊基-膽皮.此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.3的方法，以4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶N-氧化物置換中間體1.2而制成。LC-MS(B):tR=0.89分鐘；[M+H]+:233.03。77.2伊裒基-2-伊基-6-求基-欲^,-此化合物系使用類似實(shí)施例5步驟5.1的方法制成，以中間體71.1置換中間體1.3，未使用EtOH，且未進(jìn)行處理。LC-MS(B):tR=0.95分鐘；[M+H]+:234.10。77.3.4-*-3-伊裒基-2-伊基-6-苯基-膽皮眾欽，于室溫下，將MCPBA(1.1克)添加至中間體71.2(1克)在DCM(20毫升)中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物于回流下加熱5小時(shí)。于所形成的懸浮液中，添加EA與飽和Na2C03水溶液，并以DCM萃取混合物。使合并的有機(jī)層脫水干燥(MgS04)，及蒸發(fā)。使殘留物通過(guò)CC(EA)純化，獲得860毫克所要的化合物。LC-MS(B):tR=0.82分鐘；[M+H]+:250.14。Z^^-囊-3-伊賓基-6-苯基-欲膝2-基伊潔，將中間體71.3(430毫克)在Ac20(7毫升)中的溶液在120°C下加熱45分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并使殘留物經(jīng)HV-干燥，獲得465毫克所要的化合物，其系未進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=1.02分鐘；[M+H]+:291.98。7/.5.~-;#-3-伊禽基-6-苯基-膽^-2-基>伊夢(mèng)，于中間體71.4(920毫克)在MeOH(7毫升)中的溶液內(nèi)，添加1MNaOH溶液(5毫升)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。將其以EA萃取，且使合并的有機(jī)層脫水干燥(MgS04)，及蒸發(fā)，獲得780毫克所要的化合物，其系未進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=0.93分鐘；[M+Hf:249.98。7/.6.4-^-3-伊裒基-6-苯基-,^;遂激.于中間體71.5C780毫克)在二噁烷(20毫升)中的溶液內(nèi)，添加NaOH溶液(125毫克，在400毫升^0中)，接著為KMn04(1.48克)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)30分鐘。添加2MHC1溶液(150毫升)，并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌20分鐘。添加EA(200毫升)，且將其再攪拌10分鐘。分離液相，109及以EA萃取水相，將合并的有機(jī)層以NaCl溶液洗滌，脫水干燥(MgS04)，并蒸發(fā)。使殘留物溶于甲苯中，蒸發(fā)溶液，且使殘留物HV干燥，獲得810毫克所要的化合物，其系未進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=0.90分鐘；[M+H]+:264.22。77.7.r裒凝基-2-/—~-翥-3-伊^基-6-苯基-膽資-2-i基」-翕基>歹縻基>銀凝-/-伊虔乙潔，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.7的方法，以中間體71.6置換中間體1.4而制成。但是，使化合物通過(guò)CC(庚烷/EA1/0至0/l)純化。LC-MS(B):tR=1.07分鐘；[M+H]+:589.31。77.&{/(^i*-尸裒蔬基-2-^-豕^基-3-伊裒基-6-苯基-膽淀-2-#基>翥基7-廠縻基>凝鏡-7-伊麼乙磨，此化合物系使用類似實(shí)施例5步驟5.1的方法，以中間體71.7置換中間體1.3，以環(huán)丙基二羥基硼烷置換苯基二羥基硼烷，及使用DME代替DME/EtOH而制成。LC-MS(B):tR=1.07分鐘；[M+H]+:595.54。77.P.4-"》4-遂基兩基-3-伊禽荖-6-苯基JT基」-^基7-尸凝基>厥^-/-伊麼^潔，此化合物系使用類似實(shí)施例1步驟1.8的方法，以中間體71.8置換中間體1.7而制成。但是，使化合物通過(guò)制備的LC-MS則，接著以CC(DCM/MeOH9/1)純化。LC-MS(B):tR=0.91分鐘；[M+H]+:539.48。實(shí)施例72至74的化合物使用類似括號(hào)內(nèi)所指示實(shí)施例的方法制成，只是不進(jìn)行其相應(yīng)實(shí)施例的最后步驟。實(shí)施例72:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-{[4-((S)-3,氧基-四氫吡咯誦l國(guó)基)-6-苯基-妣啶-2-羰基-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸丁酯(實(shí)施例67).LC-MS(B):tR=0.99分鐘；[M+H]+:652.32。110實(shí)施例73:4K(S)-4-叔-丁氧羰基-2-{[5-氟-4-(3-甲氧基-四氫吡咯-l-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸丁酯(實(shí)施例70).LC-MS(B):tR=1.16分鐘;[M+H]+:670.11。實(shí)施例74:4-((S)-4國(guó)叔-丁氧羰基隱2-[(4-環(huán)丙基-3-甲氧基國(guó)6國(guó)苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯(實(shí)施例71).LC-MS(B):tR=1.07分鐘;[M+H]+:595.54。實(shí)施例75:4-((S)-2-[(4-丁基氨基-5-氟-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基H-羧基-丁酰基l哌嗪-l-甲酸乙酯75.入^翥-3-翥-膽^7-裒眾欽.將MCPBA(28.1克)添加至4-氯-3-氟-吡啶(10.0克)在DCM(150毫升)中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。以10%Na2S2O^K溶液使反應(yīng)混合物的反應(yīng)驟停淬且以飽和Na2C03水溶液調(diào)整水相的堿度至pH9。以EA萃取(6x)水相，并使合并的有機(jī)相以MgSOj兌水干燥，及蒸發(fā)至干涸。將所要的化合物(8.4克)使用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=0.46分鐘；[M+H]+:148.2。75.2.(翥—3-氣-2-苯基-^淀J-裒眾笏,于中間體75.1(200毫克)在甲苯(5毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下，添加溴苯(0.57毫升)、四氟硼酸三-叔-丁基鱗(59毫克)、K2C03(537毫克)及Pd(OAc)2(72毫克)。將反應(yīng)混合物于氬氣及110'C下攪拌過(guò)夜。經(jīng)過(guò)硅藻土濾出反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)至干涸。CC(DCM至DCM/MeOH8/2)純化，獲得所要的化合物(136毫克)。75.3.各贏-5-嚴(yán)-6-苯基-膽皮-2-蘑..于中間體75.2(20毫克)在DCM(5毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下，添加TMSCN(27毫克)，接著為AcCl(10微升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。以飽和Na2CCb水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并將水層以EA萃取(3x)。使合并的有機(jī)層以MgSC^脫水干燥，濾出，并蒸發(fā)至干涸，獲得15毫克所要的化合物。'H-NMR(CDC13):8.00(m,2H);7.76(d,1H，J=4.5Hz);7.55(m,3H).LC-MS(B):tR=1.07分鐘。75乂^#-5-肅-6-,基-欲^-2-伊麼.-于中間體75.3(800毫克)中，在室溫下添加濃HC1(1毫升)，并將反應(yīng)混合物于IO(TC下攪拌30分鐘。使反應(yīng)混合物以飽和NaHC03水溶液達(dá)到pH=4-5。且將此懸浮液以EA萃取(3x)。使合并的有機(jī)層以MgSC^脫水干燥，濾出，并蒸發(fā)至干涸。使用粗產(chǎn)物(600毫克)無(wú)需進(jìn)一步純化。LC-MS(B):tR=0.96分鐘；[M+H]+:252.0。75.5.r^凝基-2-^Z-;f-5-嚴(yán)-6-苯基-膽皮-2-^基)-^基,尸廣基>銀^-/-伊麼乙廢，于中間體75.4(270毫克)在DCM(4毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下，添加PyBOP(614毫克)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15分鐘，然后，在室溫下添加DIPEA(0.22毫升)與中間體1.6(400毫克)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。添加飽和Na2CC^水溶液，并以EA萃取(3x)水相。使合并的有機(jī)層以MgS04脫水干燥，濾出，及蒸發(fā)至干涸。CC(庚垸至EA)，提供所要的化合物(230毫克)。LC-MS(B):tR=1.14分鐘；[M+H]+:576.3。75.6.r薟^基-5-肅-6-苯基-欲^-2-凝基,炱基Ji?；?r廣基,齊^"-伊麼^磨，將中間體75.5(90毫克)、乙酸基(2'-二-叔-丁基膦基聯(lián)苯-2-基)鈀(3.5毫克)、tBuONa(54.3毫克)及丁胺(15微升)在甲苯(l毫升)中的混合物脫氣，并于氬氣及9(TC下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干涸，且通過(guò)CC(DCM至DCM/MeOH8:2)，接著制備的LC-MS(IV)直接純化，獲得所要的產(chǎn)物(10毫克)。LC-MS(B):tR=1.00分鐘；[M+HJ+:557.9。實(shí)施例76:4-{(S)-2-[(4-T基氨基-5-氟-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-4-羧基-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸丁酯7(5丄尸裒凝基-2-/^-氯-5-^-6-,基-^淀-2-|基>賓基7-尸糜基>銀攀-7-伊麼于中間體75.4(270毫克)在DCM(4毫升)中的溶液內(nèi)，在室溫下，添加PyBOP(614毫克)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15分鐘，然后，在室溫下添加DIPEA(0.22毫升)與中間體67.4(為自由態(tài)堿，399毫克)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過(guò)夜。添加飽和Na2C03水溶液，并以EA萃取(3x)水相。使合并的有機(jī)層以MgS04脫水干燥，濾出，并蒸發(fā)至干涸。CC(庚烷至EA),提供所要的化合物(440毫克)。LC國(guó)MS(B):tR=1.19分鐘；[M+H]+:604.976.2.^^>2-/<^-尸基翥基-5-嚴(yán)-6-苯基-膽齊-2-蔬基」-翥基7-4-^基-尸縻基入銀嬖-7-伊麼廠磨.-將中間體76.1(100毫克)、乙酸基(2'-二-叔-丁基膦基聯(lián)苯-2-基)鈀(1.5毫克)、NaOtBu(44.5毫克)及丁胺(16微升)在甲苯(l毫升)中的混合物脫氣，并于氬氣及90。C下攪拌。2小時(shí)后，添加NaOtBu(16毫克)與0.02當(dāng)量的鈀觸媒(1.5毫克)，并將反應(yīng)混合物在9(TC下再攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干涸，且通過(guò)CC(DCM至DCM/MeOH8:2)，接著制備的LC-MS(IV)直接純化。LC-MS(B):tR=1.06分鐘；[M+Hf:586.0。實(shí)施例77與78的化合物使用類似括號(hào)中所指示實(shí)施例的方法制成，只是不進(jìn)行其相應(yīng)實(shí)施例的最后步驟。實(shí)施例77:4-"S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(4-氯-5-氟-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯(實(shí)施例75).LC-MS(B):tR=1.14分鐘;[M+H]+:576.3。實(shí)施例78:4-((S)-4-叔-丁氧羰基-2-[(4-氯-5-氟-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基-丁?；愤哙?l-甲酸丁酯(實(shí)施例76).LC-MS(B):tR=1.19分鐘；[M+H]+:604.9113生物學(xué)試驗(yàn)P2Y"受體結(jié)合檢測(cè)薦岸將具有人類P2Y"受體的重組表現(xiàn)的中國(guó)大頰鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，在24孔細(xì)胞培養(yǎng)板中培養(yǎng)。將細(xì)胞以結(jié)合緩沖劑(50mMTrispH7.4,100mMNaCl，1mMEDTA，0.5%BSA)洗滌三次。接著，將細(xì)胞與每孔0.5毫升而含有氚標(biāo)識(shí)的2-甲基-硫基腺5'-二磷酸鹽(2-甲基-S-ADP)(每孔在100,000與300,000dpm的間)的結(jié)合緩沖劑及不同濃度的待測(cè)化合物一起培養(yǎng)。于室溫下培養(yǎng)2小時(shí)后，將細(xì)胞以結(jié)合緩沖劑洗滌三次。然后，通過(guò)由添加0.5毫升增溶緩沖劑(SDS、NaOH、EDTA)使細(xì)胞溶解。然后，將各孔的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至卜計(jì)數(shù)器小玻瓶，并添加2.0毫升UWma金閃爍液體。在細(xì)胞有關(guān)聯(lián)的信號(hào)定量后，抑制的程度系相對(duì)于通過(guò)由添加過(guò)量冷2-甲基-S-ADP所證實(shí)的最高可能抑制計(jì)算而得。關(guān)f式J眾合笏厥淳游翁菜使用上文關(guān)于P2Y^受體結(jié)合檢測(cè)所述的程序，范圍為8nM至35uM，具有平均值為約卯8nM的IC5o，是對(duì)實(shí)施例l至38，66至71,75及76的化合物測(cè)量。例如，下列結(jié)果可使用上文關(guān)于P2Yu受體結(jié)合檢測(cè)所述的程序，針對(duì)實(shí)施例化合物獲得實(shí)施例編號(hào)P2Y^受體結(jié)合試驗(yàn)的IC5o(nM)134242042896326737946640691097151075386114此外，下列其它結(jié)果可使用上文關(guān)于P2Yu受體結(jié)合檢測(cè)所述的程序，針對(duì)實(shí)施例化合物獲得<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式I化合物其中R1表示鹵素或咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基環(huán)，該環(huán)可被甲基取代；或R1亦表示選擇性的被取代基取代1至3次的苯基，取代基分別獨(dú)立的選自鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；W表示一個(gè)鍵，和R2表示氫、鹵素、烷基、羥烷基、烷氧烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或W表示-O-或-S-，和R2表示烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或W表示-NR3-，R2表示烷基、羥烷基或烷氧烷基，和R3表示氫或烷基；或W表示-C≡C-，和R2表示羥烷基或烷氧烷基；或W表示-NR3-，和R2與R3和帶有它們的氮一起形成4至7員雜環(huán)，其中形成該雜環(huán)的成員各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRx-，但應(yīng)明了的是，該雜環(huán)含有的-CHRx-不超過(guò)一個(gè)，Rx表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或烷氧基；或W表示-NR3-，R2與R3和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基環(huán)，該環(huán)選擇性的被甲基取代；Ra表示氫或氟，Rb表示氫，或Ra表示氫，Rb表示烷氧基；R4與R5分別獨(dú)立表示氫或甲基；R6表示烷氧基；和Y表示亞烷基或苯基亞烷基，和Z表示-OH、-COOH、氰基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基；應(yīng)明了的是當(dāng)R1表示鹵素時(shí)，則W和R2不是W表示一個(gè)鍵，和R2表示氫或鹵素，和當(dāng)Ra表示氟時(shí)，則i)R1表示被一個(gè)氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，ii)W不表示-O-或S-，和iii)當(dāng)W為一個(gè)鍵時(shí)，則R2不表示氫；或該化合物的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1式I定義的化合物，所述化合物由式工P表示丄P其中W表示鹵素或咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基環(huán)，該環(huán)可被甲基取代，或W也表示被取代基取代1至3次的苯基，取代基各獨(dú)立選自鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；W表示一個(gè)鍵，和r2表示氫、鹵素、烷基、羥垸基、烷氧烷基、環(huán)垸基、芳基或雜芳基；或w表示"0-或-S-，r2表示院基、環(huán)垸基、芳基或雜環(huán)基；或W表示-NR3-，R2表示烷基、羥烷基或烷氧烷基，并且R3表示氫或烷基；或w表示-c三c-，r2表示羥烷基或垸氧垸基；或w表示-nr3-，r2與r3和帶有它們的氮一起形成4至7員的雜環(huán)，其中為形成該雜環(huán)所必須的成員各獨(dú)立選自-CH2-與-CHRX-，該雜環(huán)含有的"C服x-成員不超過(guò)一個(gè)，RX表示羥基、羥甲基、烷氧基甲基或烷氧基；或W表示-NR3-，和R2與R3和帶有它們的氮一起形成咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基或1，2，4-三唑基環(huán)，該環(huán)選擇性的被甲基取代；R4與R5分別獨(dú)立的表示氫或甲基；R6表示烷氧基；和Y表示亞烷基或苯基亞烷基，Z表示-0H、-C00H、氰基、四唑基或-C00R7，R7表示烷基；應(yīng)明了的是，當(dāng)W表示鹵素時(shí)，貝'」W和R2不是W表示一個(gè)鍵，和R2表示氫或鹵素；或該化合物的鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W表示一個(gè)鍵。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W表示-0-。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W表示-S-。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W表示-NR3-。7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W表示-C^C-。8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中^表示選擇性的被取代基取代一次苯基，取代基選自鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Y表示亞烷基或苯基亞烷基，Z表示-C00H。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra表示氟，Rb表示氫。11.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自4-{(S)-4-羧基-2-[(4-氯-6-苯基—妣啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(6-氯-4-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀_哌嗉-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(4-環(huán)戊氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；愤哙?l-甲酸乙酯4-((S)-4-羧基-2-{[4-(l-羥基-l-甲基-乙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(4，6-二苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-吡唑-1-基-口比啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-環(huán)丙基-6-苯基-P比啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-2-[(4-丁基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[6-(2-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[6-(4-氟苯基)-4-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(4-苯基-6-鄰-甲苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(4-苯基-6-對(duì)-甲苯基-妣啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗉-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-KS)-4-羧基-2-[(4-羥基-6，-苯基-3，4，5，6-四氫普[l,4，]聯(lián)吡啶基_2'-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-申酸乙酯；4_{(S)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-([4-(2-羥基-乙氨基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(4-異丙基氨基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]_氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羥甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-妣啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-3-氰基-2-[(4,6-二苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丙?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(4，6-二苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-3-甲基-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-2-[(4,6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]_3-羥基-丙?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(4-苯基~6-吡唑-l-基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羥基-丙基)-6-苯基_吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁-l-炔基)-6-苯基-口比啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基卜丁?；?-哌嗪-卜甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(4-羥基-環(huán)己基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-苯基硫基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-(2-羥基_環(huán)己基)_6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-KS)-4-羧基-2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(4-呋喃-3-基~6-苯基_吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(4-異丙基硫基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-3-(4-羧基-苯基)-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶_2-羰基]-氨基}-丙?；?_哌嗪-;i-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(4-甲基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；64-((S)-4-羧基-2-{[6-苯基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-羧基-2-[(6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4+叔丁氧羰基-2-[(4-氯-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-環(huán)戊氧基-6-苯基-妣啶-2羰基)-氨基]-丁酰基卜哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(l-羥基-l-甲基-乙基)-6-苯基-卩比啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-卜甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-卩比唑-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基卜丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-環(huán)丙基-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-丁基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4~0-叔丁氧羰基-2-[(4-[(R)-3-羥基-四氫吡咯-l-基]-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-羥基-6'-苯基-3，4，5，6_四氫-2H-[1，4']聯(lián)吡啶基-2'-羰基)-氨基]_丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-四氫吡咯-1-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2_{[4-(2-羥基-乙氨基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-異丙基氨基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)~6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(2-羥甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-KS)-4-叔丁氧羰基-2-[(4,6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-苯基-6-吡唑-l-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(3-羥基-丙基)"6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁-卜炔基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-(3-羥基-3-甲基-丁基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]_氨基}-丁?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-4-苯基硫基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基_2-[(6-苯基-4-噻吩-3-基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-KS)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-呋喃_3-基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-異丙基硫基"6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-3-(4-叔丁氧羰基-苯基)-2-{[4-(2-甲氧基甲基-環(huán)丙基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙?；?-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-[(S)-2-[(4，6-二苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-(2H-四唑-5-基)-丙?；鵠-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-((S)-4-羧基-2-{[4-((S)-3-甲氧基_四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}_丁?；?-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((S)-3-羥基-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丙?；?-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((S)-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基_吡啶-2-羰基]-氮基}-3-甲基-丁?；?-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((S)-4-羧基-2-{[5-氟基-4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-1-羧酸丁酯；4-((S)-4-羧基-2-[(4-環(huán)丙基-3-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[4-((S)-3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-l-羧酸丁酯；4-((S)-4-叔丁氧羰基-2-{[5-氟基-4-(3-甲氧基-四氫吡咯-1-基)-6-苯基-吡啶-2-羰基]-氨基}-丁?；?-哌嗪-卜羧酸丁酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-環(huán)丙基-3-甲氧基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁酰基卜哌嗪-l-甲酸乙酯；4-{(S)-2-[(4-丁基氨基-5-氟基-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氮基]-4-羧基-丁酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯；4-{(S)-2-[(4-丁基氨基-5-氟基-6-苯基-卩比啶-2-羰基)-氨基]-4-羧基-丁酰基卜哌嗪-1-羧酸丁酯；4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-氯-5-氟-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-甲酸乙酯；或4-{(S)-4-叔丁氧羰基-2-[(4-氯-5-氟-6-苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丁?；鶀-哌嗪-l-羧酸丁酯；或該化合物的藥學(xué)上可接受鹽。12.—種藥劑，其為根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.—種藥物組合物，其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，或其藥學(xué)上可接受之鹽，及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。14.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥劑制備上的用途，該藥劑用于治療堵塞血管病癥。全文摘要本發(fā)明涉及2-氨基羰基-吡啶衍生物，及其作為P2Y₁₂受體拮抗劑的用途，用以治療和/或預(yù)防末梢血管、內(nèi)臟血管、肝血管、腎血管、心血管與腦血管的疾病，或與血小板聚集有關(guān)聯(lián)的癥狀，包括在人類及其它哺乳動(dòng)物中的血栓形成。文檔編號(hào)C07D213/81GK101522629SQ200780038195公開(kāi)日2009年9月2日申請(qǐng)日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2006年10月13日發(fā)明者克特·希爾伯特,埃瑪紐爾·梅耶,愛(ài)娃·卡洛夫申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司