專(zhuān)利名稱(chēng)：N－(1－甲基乙基氨基羰基)－4－(3－甲基苯基氨基)－3－吡啶磺胺的變體i的制備方法
國(guó)際專(zhuān)利分類(lèi)C 07 D 213/70；A 61 K 31/44本發(fā)明涉及N-(1-甲基乙基氨基羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)-3-吡啶磺胺(在進(jìn)一步的申請(qǐng)文本中用其通用名稱(chēng)“托拉塞米”指代)的變體I的制備。
托拉塞米是一種屬于所謂“袢”利尿劑種類(lèi)的新有效利尿劑，并在DE專(zhuān)利25 16 025(實(shí)施例71)公開(kāi)為3-異丙基氨基甲酰基磺胺-4-(3′-甲基)-苯基氨基吡啶。在結(jié)構(gòu)上，它完全不同于相同種類(lèi)的利尿劑，例如呋塞米、布美他尼和阿佐塞米。除了利尿性能之外，它還具有抗高血壓性能。
作為亨勒袢利尿劑，它有用地作為一種藥物用于預(yù)防由與局部缺血有關(guān)的代謝或離子異常導(dǎo)致的心臟或心臟組織損害，治療血栓形成、心絞痛、哮喘、高血壓、腎水腫、肺水腫、原發(fā)性和繼發(fā)性醛甾酮增多癥、巴特綜合征、腫瘤、青光眼、眼內(nèi)壓降低、急性或慢性支氣管炎，治療外傷導(dǎo)致的腦水腫、局部缺血、腦震蕩、轉(zhuǎn)移或癲癇發(fā)作，并用于治療由變應(yīng)原引起的鼻感染。
迄今，已知托拉塞米的某些結(jié)晶變體變體I[Acta Cyst.B34(1978)，1304-1310]、變體II[Acta Cryst.B34(1978)，2659-2662]、變體III(US專(zhuān)利6,166,045)、變體N(US專(zhuān)利6,399,637)、變體V(PLIVA；PCT/WO 01/87841)、變體V(TEVA；PCT/WO 01/10441)以及PLIVA的無(wú)定形變體(PCT/WO 01/70694)、TEVA的無(wú)定形變體(PCT/WO 01/10441)和Dupont 2溶劑化物加合物(PCT/WO 01/10441)。結(jié)晶變體I、II和N的區(qū)別在于單一晶胞參數(shù)，它是通過(guò)它們的單晶的X-射線衍射來(lái)證明的。熔點(diǎn)169℃的變體I[Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310]和熔點(diǎn)165℃的變體N[US專(zhuān)利6,399,637；Croat.Chem.Acta 74(2001)103-120]在單斜晶空間群P21/c(棱晶)結(jié)晶，而熔點(diǎn)為162℃的變體II在單斜晶空間群P2/n(箔)結(jié)晶[Acta Cyst.B34(1978)，2659-2662]。
已知當(dāng)在石油醚/乙醇溶劑混合物中的托拉塞米溶液緩慢蒸發(fā)時(shí)托拉塞米的變體I和托拉塞米的變體II同時(shí)結(jié)晶[Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310]。但是，這種制備方式當(dāng)然不適于大規(guī)模生產(chǎn)，在這種制備方式中兩種變體從相同的溶劑混合物中結(jié)晶出來(lái)，因而必須根據(jù)它們的肉眼可見(jiàn)的晶型來(lái)分離。
而且，在專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/WO 01/10441中描述了通過(guò)從甲醇中重結(jié)晶托拉塞米的變體II，或者托拉塞米的變體I和II的混合物，或者托拉塞米的變體V(TEVA)，或者托拉塞米的Dupont II型溶劑化物加合物以及它們的混合物來(lái)制備托拉塞米的變體I。
與上述相反的是，在專(zhuān)利US 4,743,693、US再版物34,580、US4,822,807、US再版物34,672、US 5,914,336和US 6,166,045的文本中指出通過(guò)用溶劑進(jìn)行重結(jié)晶總會(huì)形成托拉塞米的變體II。此外，已知在大部分的溶劑中加熱托拉塞米，其發(fā)生不可逆的分解(US4,743,693、US再版物34,580、US 4,822,807、US再版物34,672)，由此增加伴隨的雜質(zhì)的含量?？紤]到這些陳述，重結(jié)晶不是制備托拉塞米的變體I的適宜方法。
專(zhuān)利US 4,743,693和US再版物34,580保護(hù)一種托拉塞米的變體I的制備方法，其中將在水中的根據(jù)專(zhuān)利DE 25 16 025制備的托拉塞米的變體II的懸浮液在室溫至90℃的溫度下，在加入催化量的托拉塞米的變體I(0.1％)的條件下攪拌3小時(shí)至14天。據(jù)稱(chēng)不發(fā)生托拉塞米的分解。專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/WO 01/10441公開(kāi)通過(guò)以下方法制備托拉塞米的變體I在包含乙腈的溶劑混合物中，或者在DMSO∶乙腈的混合物中，在室溫至20℃至30℃的溫度下將托拉塞米的變體II或者托拉塞米的變體I和II的混合物攪拌30-45分鐘；或者在水∶乙腈的溶劑混合物中，在40℃-60℃的溫度下攪拌多于45分鐘的時(shí)間。在相同的專(zhuān)利申請(qǐng)中，還公開(kāi)了通過(guò)在pH5的水中于室溫下攪拌DupontII型托拉塞米，或者通過(guò)在乙醇或二甲基甲酰胺中同樣于室溫下攪拌托拉塞米的變體II來(lái)制備托拉塞米的變體I。
根據(jù)專(zhuān)利US 4,743,693、US再版物34,580、US 4,822,807、US再版物34,672、US 5,914,336和US 6,166,045的文本，表明通過(guò)沉淀或用溶劑重結(jié)晶制備和常規(guī)純化粗托拉塞米而獲得托拉塞米的變體II。
在我們的另一項(xiàng)托拉塞米領(lǐng)域的研究中，我們已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)一種新的、迄今未知的托拉塞米的變體I的制備方法。
所述新的托拉塞米的變體I的制備方法包括通過(guò)直接酸化托拉塞米合成最后階段的原始反應(yīng)混合物的堿萃取物來(lái)制備托拉塞米的變體I。本發(fā)明的制備方法使更有效、更快速和經(jīng)濟(jì)上更可接受的托拉塞米的變體I的制備方法成為可能。
根據(jù)本發(fā)明的方法，為制備托拉塞米合成的最后階段的原始反應(yīng)混合物的堿萃取物，可以使用堿氫氧化物的水溶液，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的水溶液，以及堿性碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀的水溶液。
根據(jù)本發(fā)明的方法，托拉塞米合成最后階段的原始反應(yīng)混合物的堿萃取物的酸化可以用無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸和用有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、酒石酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸以及二氧化碳來(lái)完成。
托拉塞米合成最后階段的原始反應(yīng)混合物的堿萃取物的酸化通過(guò)在10-300轉(zhuǎn)/分的攪拌速率下攪拌5分鐘至24小時(shí)直至達(dá)到pH為大約8.5至大約5.0，最優(yōu)選為大約7.5至大約7.0的條件下連續(xù)加入酸來(lái)完成，所述的pH取決于酸/堿濃度以及批量大小、體積、反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)和幾何形狀。在酸加入期間，不需要避免局部高酸濃度。酸化在大約0℃至大約50℃，最優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
在達(dá)到期望的pH之后，將懸浮液在大約0至大約50℃的溫度下，最優(yōu)選在室溫下再攪拌10-240分鐘，以完成結(jié)晶。用水介質(zhì)以常規(guī)方式，例如過(guò)濾分離結(jié)晶，然后干燥至低濕含量，最優(yōu)選低于0.5％。
已發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用本發(fā)明的方法，不發(fā)生托拉塞米的分解，托拉塞米的變體I包含藥典限度內(nèi)的殘留溶劑，而可能存在于托拉塞米合成最后階段的原始反應(yīng)混合物的堿萃取物的雜質(zhì)轉(zhuǎn)入堿中，這意味著獲得化學(xué)純托拉塞米的變體I。
而且，已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的方法制備的穩(wěn)定的托拉塞米的變體I是以“自由流動(dòng)”形式獲得的，即適于制備藥物劑型，例如片劑、膠囊或注射劑。
通過(guò)以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，而不是以任何方式進(jìn)行限定。
實(shí)施例1用大約10％的氫氧化鈉水溶液處理托拉塞米合成的最后階段的原始反應(yīng)混合物(原料100g 4-羥基-3-吡啶磺酸)。30分鐘內(nèi)于室溫下，在大約50轉(zhuǎn)/分的攪拌速率下，向堿性溶液連接加入大約10％乙酸水溶液直至pH7.0。然后將所得的懸浮液于相同溫度下再攪拌30分鐘。抽濾出結(jié)晶，并用水洗滌，之后在真空干燥器中干燥至恒重，得到100g托拉塞米的變體I。
根據(jù)HPLC的含量為99.2％，含濕量＜0.2％。
如此得到的托拉塞米的變體I樣品的IR光譜和X-射線粉末圖對(duì)應(yīng)于真實(shí)的根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310得到的托拉塞米的變體I樣品的IR光譜和X-射線粉末圖。
實(shí)施例2用大約2.5％的氫氧化鈉水溶液處理托拉塞米合成的最后階段的原始反應(yīng)混合物(原料10.0kg 4-羥基-3-吡啶磺酸)。60分鐘內(nèi)，于室溫下，在大約200轉(zhuǎn)/分的攪拌速率下向溶液加入大約5％鹽酸水溶液直至pH7.1-7.2。然后將所得的懸浮液于相同的溫度下再攪拌60分鐘。抽濾出結(jié)晶，并用水洗滌，之后在真空干燥器中干燥至恒重，得到11.0kg穩(wěn)定的托拉塞米的變體I。
根據(jù)HPLC的含量為99.1％，含濕量0.3％。
如此得到的托拉塞米的變體I樣品的IR光譜和X-射線粉末圖對(duì)應(yīng)于真實(shí)的根據(jù)Acta Cryst.B34(1978)，1304-1310得到的托拉塞米的變體I樣品的IR光譜和X-射線粉末圖。
權(quán)利要求
1.托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸將托拉塞米合成最后階段的原始反應(yīng)混合物的堿萃取物控制酸化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于托拉塞米的變體I為化學(xué)純。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于托拉塞米的變體I包含少于0.5％的水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于變體I包含藥典限度范圍內(nèi)的殘留溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于為制備托拉塞米合成最后階段的原始反應(yīng)混合物的堿萃取物，使用氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的水溶液以及碳酸鈉和碳酸鉀的水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于為酸化托拉塞米合成最后階段的原始反應(yīng)混合物的堿萃取物，使用無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸或有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于為酸化托拉塞米合成最后階段的原始反應(yīng)混合物的堿萃取物，使用二氧化碳。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于酸化進(jìn)行至pH為大約8.5至大約5.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于酸化進(jìn)行至pH為大約7.5至大約7.0。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于酸化在10轉(zhuǎn)/分至300轉(zhuǎn)/分的攪拌速率下進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于酸化在5分鐘至24小時(shí)內(nèi)完成。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于酸化連續(xù)地進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求11和12的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于進(jìn)行酸化而不用避免局部高酸濃度。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于酸化在0℃至50℃的溫度下進(jìn)行。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于酸化在室溫下進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于將酸化并達(dá)到期望pH之后所得的懸浮液攪拌10分鐘至240分鐘。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于將酸化并達(dá)到期望pH之后所得的懸浮液在0℃至50℃的溫度下攪拌。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的托拉塞米的變體I的制備方法，其特征在于將酸化并達(dá)到期望pH之后所得的懸浮液在室溫下攪拌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過(guò)用酸從托拉塞米合成最后階段的原始反應(yīng)混合物的堿萃取物中沉淀來(lái)制備托拉塞米變體I的新方法。
文檔編號(hào)C07D213/74GK1668596SQ03817298
公開(kāi)日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月19日
發(fā)明者D·菲利奇, M·杜米奇, A·達(dá)尼洛夫斯基, B·克萊皮奇, I·菲斯特里奇, M·馬林科維奇, J·霍瓦特－米庫(kù)爾奇 申請(qǐng)人:普利瓦·赫爾瓦茨卡有限責(zé)任公司