專利名稱：新的三唑并嘧啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物中間體的嘧啶化合物、制備該嘧啶化合物的方法、該方法中所用的中間體以及該嘧啶化合物在制備藥物中的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)化合物 本發(fā)明還提供制備式(I)化合物的方法，該方法包括在適當(dāng)堿(如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或鉀)、叔胺(如三(C1-6烷基)胺，如三乙胺))、適當(dāng)溶劑(如醇，如含有1-6個(gè)碳原子的脂肪醇，如乙醇)的存在下，優(yōu)選在100-150℃的溫度下，如果必要(例如當(dāng)溫度超過溶劑的沸點(diǎn)時(shí))在密封系統(tǒng)中、自生壓力下，使式(II)化合物
與式(III)化合物的鹽反應(yīng) 式(III)化合物的適當(dāng)?shù)柠}是無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。適宜的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸或硫酸。適宜的有機(jī)酸是，例如有機(jī)非手性酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸或?qū)妆交撬?，或者有機(jī)手性酸，如L-酒石酸、二苯甲?；?L-酒石酸或二對(duì)甲苯?；?L-酒石酸。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備式(I)化合物的方法，其包括將式(IV)化合物 其中Ar是任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；氫化生成式(II)化合物，然后使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)(如上所述)，生成式(I)化合物。
該氫化反應(yīng)優(yōu)選采用重金屬催化劑(如披鉑碳)，在適當(dāng)?shù)娜軇?如C1-6脂肪醇，如2-丙醇(異丙醇))中，在適當(dāng)?shù)臏囟?如10-70℃，例如20-50℃)以及適當(dāng)?shù)膲毫?如1-5巴，如約3巴)下進(jìn)行。
式(IV)化合物可通過在適當(dāng)?shù)暮獕A(如三乙胺，尤其是吡啶)存在下，在適當(dāng)?shù)臏囟?如50℃至三氯氧化磷的沸點(diǎn)范圍內(nèi)，例如70-90℃)下用適當(dāng)?shù)穆然瘎?如三氯氧化磷)氯化式(VIII)化合物進(jìn)行制備 其中Ar定義同上。式(VIII)化合物可通過常規(guī)改變的文獻(xiàn)方法制備。
本發(fā)明另一方面提供制備式(II)化合物的如上所述的方法。
如下說明，可使用式(I)化合物制備式(A)的藥用化合物 因此，式(A)化合物可通過例如在適當(dāng)溶劑(如甲醇或乙醇)中，采用強(qiáng)無機(jī)酸(如鹽酸)將式(V)化合物脫保護(hù)制備 式(V)化合物可通過例如在適當(dāng)堿(如叔胺，如三(C1-6烷基)胺，如三乙胺)和適當(dāng)溶劑(如極性溶劑，如醇類(例如含有1-6個(gè)碳原子的脂肪醇，如乙醇)或腈(如乙腈))的存在下，在適當(dāng)?shù)臏囟?如10-40℃的溫度，例如環(huán)境溫度)下，將式(VI)化合物{或其鹽(如扁桃酸鹽)，由該鹽可就地產(chǎn)生式(VI)化合物}與式(VII)化合物偶合制備
式(VII)化合物可通過在適當(dāng)酸(如乙酸)和適當(dāng)溶劑(如水或水和乙酸的混合物)存在下，在適當(dāng)?shù)臏囟?如-10至15℃的溫度，例如-10至10℃)下使式(I)化合物與堿金屬亞硝酸鹽(如NaNO2)或有機(jī)亞硝酸鹽(如異戊基亞硝酸鹽)反應(yīng)進(jìn)行制備。
因此，本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物在制備式(A)化合物的方法中的用途。
式(III)化合物的鹽可通過在適當(dāng)?shù)臏囟?如10-60℃，例如30-50℃)下使式(III)化合物與必要的酸在適當(dāng)?shù)娜軇?如水、含有1-4個(gè)碳原子的脂肪醇(如乙醇))或簡單酯(如乙酸乙酯))中反應(yīng)進(jìn)行制備。
式(III)化合物可例如通過氫化{如在溶劑(如含有1-4個(gè)碳原子的脂肪醇，如乙醇)存在下，在環(huán)境溫度及適當(dāng)壓力(如1-3巴，如1.0-1.5巴)下，用重金屬催化劑(如披鈀碳)進(jìn)行}將式(IX)化合物脫保護(hù)進(jìn)行制備 式(IX)化合物可通過例如在適當(dāng)?shù)臉O性溶劑(如四氫呋喃)中用適當(dāng)?shù)呐饸浠?例如堿金屬硼氫化物，如硼氫化鋰)、氫化鋁鋰或DIBAL-H將式(X)化合物還原制備
其中R*是C1-4烷基(優(yōu)選乙基)。
式(X)化合物可通過在適當(dāng)?shù)臉O性溶劑(如四氫呋喃)存在下，并在適當(dāng)?shù)膲A(如叔丁醇鉀、氫化鈉或C1-6烷基鋰類)存在下使式(XI)化合物 與適當(dāng)?shù)幕衔風(fēng)-CH2CO2R*反應(yīng){其中R*是C1-4烷基(尤其是乙基)；L是離去基團(tuán)，尤其是鹵素(如溴代)}進(jìn)行制備。
式(XI)化合物可通過在適當(dāng)?shù)膲A(如碳酸鉀)和適當(dāng)?shù)娜軇?如酮(如4-甲基-2-戊酮)或烴(如甲基))存在下使式(XII)化合物 與氯甲酸芐基酯反應(yīng)進(jìn)行制備。
本發(fā)明另一方面提供如上所述的制備式(III)化合物的鹽的方法。
本發(fā)明另一方面提供式(I)、(IV)、(VII)、(VIII)、(X)或(XI)的中間體化合物或者式(III)化合物的鹽。
以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1本實(shí)施例說明2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸鹽(1∶1)的制備。
步驟a[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[四氫-6-羥基-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基]-氨基甲酸苯甲酯的制備將碳酸鉀(39.3g)加入到[3αR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-氨基-四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-醇鹽酸鹽(根據(jù)WO 9905142中所述制備)(27.1g)的4-甲基-2-戊酮(500ml)懸浮液中。然后加入水(150ml)，接著滴加氯甲酸芐基酯(23.1g)。室溫下，將反應(yīng)混合液攪拌4小時(shí)，然后分離有機(jī)相。將水相用4-甲基-2-戊酮(2×50ml)萃取。將合并的有機(jī)相濃縮，殘留物經(jīng)純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇，95∶5-90∶10為洗脫劑)得到副標(biāo)題化合物(39.23g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(5H，m)，5.65(1H，br s)，5.10(2H，br s)，4.59(1H，d)，4.48(1H，d)，4.27(1H，m)，4.19(1H，br m)，2.24(1H，br s)，1.69(1H，d)，1.41(3H，s)，1.26(3H，s)。
步驟b[3aS-(3aα，4α，6α，6aα)]-[2，2-二甲基-6-(2-羥基乙氧基)-四氫-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基]-氨基甲酸苯甲酯的制備用5分鐘將叔丁醇鉀(3.6g)的四氫呋喃(20ml)溶液加入到步驟(a)產(chǎn)物(39.23g)的四氫呋喃(200ml)溶液中。15分鐘后，滴加溴乙酸乙酯(3.7ml)的四氫呋喃(10ml)溶液。在0℃下，將混合物攪拌10分鐘，然后再加入溴乙酸乙酯(3.7ml×4)。在0℃下，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)。
然后向該反應(yīng)混合物中分次加入硼氫化鋰(2.79g)，隨后在＜5℃下攪拌16小時(shí)。向該冷混合液中滴加冰醋酸(23g)。攪拌30分鐘后，滴加水(100ml)，將得到的混合液攪拌30分鐘。然后分離兩相，將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘留物經(jīng)純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，25∶75-50∶50為洗脫劑)得到副標(biāo)題化合物(38.6g)。
MS(APCI)218(M+H+，100％)。
步驟c[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-氨基-2，2-二甲基-四氫-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基]-乙醇(或者稱為2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基}-1-乙醇)的制備將5％披鈀木炭(4g)在乙醇中的淤漿加入到步驟(b)產(chǎn)物(39.96g)的乙醇(250ml)溶液中，在1.2巴下，將混合物氫化20小時(shí)。濾除催化劑，濃縮濾液得到副標(biāo)題化合物(23.65g)。
MS(APCI)160(M+H+，100％)。
步驟d[3aR-(3aα，4α、6α，6aα)]-2-[[6-氨基-2，2-二甲基-四氫-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基]-乙醇L酒石酸鹽(或者稱為2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸鹽(1∶1))的制備將攪拌的步驟(c)中獲得的產(chǎn)物(545g)的乙醇(3.8l)溶液加熱至35℃。加入L-酒石酸(352g)(溫度升至45℃)，在40-45℃下，將混合物攪拌1小時(shí)。將混合液冷卻至20℃，將得到的稠淤漿攪拌16小時(shí)，然后過濾。將收集的固體用兩份2-丙醇(300ml，然后500ml)洗滌，吸干，然后在40℃下真空干燥，得到為白色晶體的產(chǎn)物(728g)。
實(shí)施例2本實(shí)施例說明反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙基胺R-扁桃酸鹽(或者稱為反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙銨(2R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽)的制備。
步驟1(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸的制備將攪拌的吡啶(15.5kg)和哌啶(0.72kg)混合液加熱至90℃。加入丙二酸(17.6kg)，然后用50分鐘慢慢加入3，4-二氟苯甲醛(12.0kg)。在90℃下，將反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)36分鐘。加入水(58.5kg)，然后在減壓下從反應(yīng)器中蒸餾出32升吡啶/水混合液。在40分鐘內(nèi)用37％鹽酸(6.4kg)將反應(yīng)混合液酸化至pH1，然后在強(qiáng)烈攪拌下冷卻至25℃。過濾收集固體，用1％鹽酸洗滌2次(每次34.8L)，用水洗滌1次(61L)，在過濾器中徹底脫液。然后在40℃下，將產(chǎn)物真空干燥24小時(shí)40分鐘，得到13.7kg晶體物質(zhì)。
步驟2(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯的制備將攪拌的(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(8.2kg)、甲苯(7.4kg)和吡啶(0.18kg)混合液加熱至65℃，然后用30分鐘加入亞硫酰氯(7.4kg)。加入完畢后，再將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)15分鐘，然后用甲苯(8.7kg)稀釋。隨后在減壓下，將過量亞硫酰氯、二氧化硫和氯化氫與甲苯(10L)一起蒸餾出來，得到(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯(約9kg)的甲苯溶液。
步驟3(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯的制備用20分鐘時(shí)間，將L-薄荷醇(7.1kg)的甲苯(8.5kg)溶液加入到在65℃下攪拌的(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯(根據(jù)步驟2制備)和吡啶(0.18kg，2.28mol)溶液中。加入完畢后，在65℃下，再將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)40分鐘，然后冷卻至25℃，攪拌14小時(shí)。將該溶液用甲苯(16kg)稀釋，用5％氯化鈉水溶液(6.4kg)、6％碳酸氫鈉(6.47kg)和水(6.1kg)順次洗滌。在減壓下，通過蒸餾溶劑(20L)，將該溶液共沸干燥。加入二甲亞砜(33.9kg)，減壓蒸出剩余的甲苯，得到47.3kg(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯(約13.3kg)的二甲亞砜溶液。
步驟4甲基化(methylide)二甲基氧化锍(二甲基(亞甲基)氧代-λ6-硫烷)的制備在25℃、氮?dú)鈿夥障?，將通過在旋轉(zhuǎn)磨中研磨氫氧化鈉顆粒使其通過1mm金屬篩制成的氫氧化鈉粉末(1.2kg)和碘化三甲基氧化锍(6.2kg)在二甲亞砜(25.2kg)中攪拌90分鐘。該溶液直接用于制備反式-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯。
步驟5反式-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯的制備在攪拌下，用20分鐘將(E)-3-(3，4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯(約8.6kg)的二甲亞砜(約27.9kg)溶液加入到25℃的甲基化二甲基氧化锍(約2.6kg，如上制備)、碘化鈉(約4.2kg)、水(約500g)和氫氧化鈉(約56g)在二甲亞砜(27.7kg)中的混合液中。在25℃下，再將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)50分鐘，然后直接用于制備反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯。
步驟6反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯的制備用1小時(shí)時(shí)間，攪拌下，將按步驟5制備的反式-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯的粗溶液從25℃加熱至50℃，將該溫度再保持1小時(shí)。然后用4小時(shí)，在攪拌下，將該混合物從50℃冷卻至35℃，在35℃下保持1小時(shí)，然后用4小時(shí)冷卻至26℃，在26℃下保持1小時(shí)，然后用3小時(shí)冷卻至19℃，在19℃下保持5小時(shí)10分鐘。過濾收集產(chǎn)物，得到結(jié)晶固體(2.7kg)，該固體被證明含有反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯(1.99kg)和反式-(1S，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯(85g)的混合物。
步驟7反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸的制備將反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基酯(9.6kg，91.8％非對(duì)映體過量)溶解于乙醇(13.8kg)中，攪拌下加熱至46℃。用20分鐘時(shí)間加入45％氫氧化鈉水溶液(3.1kg)，再將該混合液攪拌2小時(shí)27分鐘。從混合液中減壓蒸餾出溶劑(28L)，然后將混合液冷卻至24℃，用水(29.3kg)稀釋，然后將釋放的薄荷醇萃取至甲苯中(洗滌3次，3.3kg/次)。用37％鹽酸(3.3L)將剩余的含水物酸化至pH2，將該產(chǎn)物萃取至甲苯中(8.6kg，然后再進(jìn)行4.2kg和4.3kg的兩次洗滌)。將合并的甲苯萃取物用1％鹽酸(4.9L)洗滌，再用甲苯(4.2kg)稀釋，通過減壓蒸餾溶劑(25L)共沸干燥。用甲苯(24.2kg)進(jìn)行最后的稀釋，之后減壓蒸餾溶劑(10L)，得到含有適于制備反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷碳酰氯的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸(約3.45kg)的溶液。
步驟8反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷碳酰氯的制備將吡啶(70ml)加入到按以上制備的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷甲酸(約3.45kg)的甲苯(約12-15kg)溶液中，然后將混合液加熱至65℃。用1小時(shí)加入亞硫酰氯(2.3kg)，在70℃下將該混合液攪拌3小時(shí)。加入亞硫酰氯(0.5kg)，在70℃下將該混合液再攪拌2小時(shí)。加入亞硫酰氯的最后等分試樣(0.5kg)，在70℃下，將該反應(yīng)混合液攪拌1小時(shí)，然后冷卻至40℃。在減壓從該混合物中蒸餾溶劑(約60L)期間，周期性加入甲苯(45kg，3次加入，每次15kg)，然后將反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷碳酰氯(約3.8kg)的甲苯(約6-9L)溶液冷卻至20℃。
步驟9反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷羰基疊氮化物的制備在1℃下，用74分鐘，將步驟8中制備的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷碳酰氯(約3.8kg)的甲苯(約6-9L)溶液加入到在1.5℃下攪拌的疊氮化鈉(1.24kg)、溴化四丁基銨(56g)和碳酸鈉(922g)在水(6.2kg)中的混合液中。在0℃下，將該混合液攪拌1小時(shí)55分鐘，然后將水層用冷水(3.8kg)稀釋，簡單攪拌，分離。在0℃，將甲苯層再次用水(3.8kg)洗滌、然后用20％氯化鈉水溶液(3.8L)洗滌，然后在3℃下儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?br> 步驟10反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基胺的制備用41分鐘時(shí)間，將按步驟9中所述制備的反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙烷羰基疊氮化物的冷溶液加入到在100℃下攪拌的甲苯(6.0kg)中。在100℃下，將該混合液再攪拌55分鐘，然后冷卻至20℃，用2小時(shí)15分鐘，加入到在80℃下攪拌的鹽酸(3M，18.2kg)中。65分鐘后，將該溶液用水(34kg)稀釋，冷卻至25℃。除去甲苯層，用45％氫氧化鈉水溶液(3.8kg)將水層堿化至pH12，然后將產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯(31kg)中，用水洗滌兩次(每次13.7kg)，得到含有在乙酸乙酯(29.5L)中的反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基胺(2.6kg，91.8％非對(duì)映體過量)的溶液。
步驟11反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙銨(2R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽的制備將R-(-)-扁桃酸(2.26kg)加入到在17℃下攪拌的含有在乙酸乙酯(45.3L)中的反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基胺(2.6kg，91.8％非對(duì)映體過量)的溶液。在25℃下，將該混合液攪拌3小時(shí)8分鐘，然后過濾，用乙酸乙酯洗滌2次(共13.8kg)。在40℃下，將該結(jié)晶產(chǎn)物減壓干燥23小時(shí)，得到反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙銨(2R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽(4.45kg)。
實(shí)施例3本實(shí)施例說明4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺的制備。
步驟14，6-二羥基-2-(丙硫烷基)嘧啶 將水(670ml)加入到2-硫代巴比土酸(200g)中。將得到的混合液攪拌，分次加入氫氧化鈉(126.3g)。將該混合液攪拌40分鐘，然后用水稀釋。隨后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(400ml)和1-碘代丙烷(140.9ml)。在20℃下，將得到的淤漿攪拌22小時(shí)。然后通過用30分鐘加入1M HCl(600ml)將混合液的pH調(diào)節(jié)至6.5，然后再用30分鐘加入6M HCl(180ml)將pH調(diào)節(jié)至2.5。將得到的淤漿攪拌18小時(shí)，過濾分離產(chǎn)物，順次用水(4×100ml)、乙醇(200ml)和水(2×200ml)洗滌。在50℃下，將產(chǎn)物減壓干燥過夜，得到白色粉末狀標(biāo)題產(chǎn)物(185g)。
步驟24，6-二羥基-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶 室溫下，將乙醇(25ml)、4，6-二羥基-2-(丙硫烷基)嘧啶(步驟1；5g)和水(25ml)一起攪拌。加入氫氧化鈉(1.02g)，得到澄清溶液。將得到的溶液冷卻至0℃，然后加入乙酸鈉(9.42g)，得到溶液A。
在另一容器中，制備對(duì)甲苯胺(3.01g)的水(10ml)溶液。向其中加入濃鹽酸(37％w/w水溶液；8.45ml)。將得到的混合物冷卻至0℃，將亞硝酸鈉(2.16g)的水(10ml)溶液冷卻至0℃，并用30分鐘滴加至含甲苯胺的反應(yīng)混合液中。滴加期間保持溫度在0-5℃之間。將得到的混合物冷卻至0℃，并加入到冷(0℃)的溶液A中(溫度升至8℃)。將得到的黃色懸浮液攪拌過夜，通過加入6M HCl將該混合液pH調(diào)節(jié)至1。將混合液過濾，將收集的產(chǎn)物用水(25ml)、乙醇(10ml)洗滌。在50℃下，將產(chǎn)物減壓干燥24小時(shí)，得到黃色固體的產(chǎn)物(6.97g)。
步驟34，6-二氯-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶 將吡啶(2.58ml)加入攪拌的4，6-二羥基-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶(步驟2；5g)在甲苯(15ml)中的熱(70℃)淤漿中。用15分鐘向該混合液中滴加三氯氧化磷(18.7ml)(放熱至94℃)。將反應(yīng)混合液再加熱4.5小時(shí)，然后蒸發(fā)。將殘留物與甲苯(2×30ml)共沸2次。將殘留物溶于甲苯(50ml)中，過濾除去一些固體。將收集的固體用甲苯洗滌，將合并的濾液用水(30ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌。蒸發(fā)得到紅色油狀物的標(biāo)題產(chǎn)物(4.98g)，其放置后慢慢結(jié)晶。
步驟44，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺的制備 在40℃/3.2巴下，經(jīng)披鉑碳催化劑(0.81kg，50％ w/w Pt/C)將攪拌的4，6-二氯-5-[(E)-2-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙硫烷基)嘧啶(步驟(3)；1.1kg)的2-丙醇(16.6kg)溶液氫化1小時(shí)。釋放氫氣壓，將反應(yīng)器用氮?dú)獯祾?。將反?yīng)混合物過濾。將收集的固體用2-丙醇(1.7kg)洗滌，將合并的濾液減壓濃縮。將殘留的油狀物冷卻至20℃，溶于乙酸乙酯(5kg)中，加入水(5.5l)。通過加入3M HCl水溶液(800ml)將該攪拌的混合液pH調(diào)節(jié)至2。分離兩相，棄去水相。向有機(jī)相中加入水(2.75l)，通過加入少量3M HCl(45ml)將pH調(diào)節(jié)至2。分離水相，在30-50℃下，將有機(jī)相減壓濃縮，得到含有乙酸乙酯的4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺，為紅色粘稠油狀物。將其溶于乙醇(8.5kg)，然后減壓蒸餾除去溶劑(6.5l乙醇/乙酸乙酯)。向該殘留物中再加入一份乙醇(4.5kg)，重復(fù)蒸餾除去6.5l溶劑。該產(chǎn)物的乙醇溶液不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下述步驟中。
實(shí)施例4本實(shí)施例說明[1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基-氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇(或者稱為(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)-1，2-環(huán)戊烷二醇)的制備方法。
步驟1[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基]四氫-2，2-二甲基-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基]乙醇(或者稱為2-[((3aR，4S，6R，6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基)氧基]-1-乙醇)的制備 將4，6-二氯-2-(丙硫烷基)-5-嘧啶胺(按實(shí)施例3步驟4制備)的乙醇溶液加入到2-{[(3aR，4S，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸鹽(1∶1)(1.18kg)中。向得到的、攪拌的稠淤漿中加入三乙胺(0.95kg)，期間保持溫度在20-25℃之間。將反應(yīng)器密封，將溫度升高至120-125℃。將反應(yīng)混合液保持在該溫度范圍之內(nèi)30小時(shí)，然后冷卻至75℃，釋放壓力。將混合物的溫度調(diào)節(jié)至50℃，在30-40℃下減壓蒸出溶劑。加入乙酸乙酯(4.95kg)和水(5.5l)，通過加入3M鹽酸(100ml)，將該混合液pH調(diào)節(jié)至5，分離兩相。將有機(jī)相用15％w/w鹽水(5.5l)洗滌，分離。將有機(jī)相減壓濃縮(除去4.81溶劑)，得到含有乙酸乙酯的2-[((3aR，4S，6R，6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基)氧基]-1-乙醇，為棕紅色粘稠油狀物。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下述步驟中。
步驟2[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-2-[[6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]四氫-2，2-二甲基-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基]氧基]乙醇(或者稱為2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-氯-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}氧基)-1-乙醇)的制備 將步驟1中得到的2-[((3aR，4S，6R，6aS)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫烷基)-4-嘧啶基]氨基}-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基)氧基]-1-乙醇溶解于乙酸(5.75kg)和水(650ml)中。將得到的溶液冷卻至2℃(攪拌下)，加入亞硝酸鈉(232g)的水(1.25l)溶液，將混合物的溫度保持在7℃以下。然后將混合液溫?zé)嶂?℃，加入乙酸乙酯(8.9kg)。加入碳酸鉀水溶液(4l，37％w/w)。將該混合物分離，有機(jī)相再用碳酸鉀水溶液(3.8kg，21％w/w)洗滌。棄去水相，減壓濃縮有機(jī)相，得到副標(biāo)題化合物，為紅棕色粘稠油狀物。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下述步驟中。
步驟3{3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]}-2-[6-({7-[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}四氫-2，2-二甲基-4H-環(huán)戊二烯并-1，3-二氧雜環(huán)戊-4-基)氧基]乙醇(或者稱為2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}氧基)-1-乙醇)的制備 將反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)丙銨(2R)-2-羥基-2-苯基乙酸鹽(0.77kg)加入容器中，接著加入溶于乙腈(3.85kg)中的2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-氯-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}氧基)-1-乙醇(按步驟2制備)溶液。向得到的、攪拌的混合液中加入三乙胺(0.81kg)，控制加入速度使反應(yīng)溫度保持在20-25℃之間。將反應(yīng)混合物攪拌13小時(shí)，然后在30℃下減壓濃縮。向該殘留物中加入乙酸乙酯(8.1kg)和水(4.6l)。通過加入3M鹽酸(450ml)，將該攪拌的兩相混合液pH調(diào)節(jié)至4。然后將混合物放置，分離兩相。分離水相，將剩余的有機(jī)相用15％w/w氯化鈉水溶液(4.15kg)洗滌，在30-50℃下，減壓濃縮有機(jī)相，得到為紅色油狀物的粗標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步中。
步驟4[1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇(或者稱為(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)-1，2-環(huán)戊烷二醇)的制備 將鹽酸水溶液(3M，4.8l)加入到攪拌的2-({(3aR，4S，6R，6aS)-6-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙基]-氨基}-5-(丙硫烷基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊-4-基}氧基)-1-乙醇(1.931kg)的甲醇(13.4kg)溶液中，加入期間保持溫度在20-25℃之間。然后在20℃下，將混合物攪拌24小時(shí)。然后加入氫氧化鈉(45％w/w水溶液；780ml)，將混合液的pH值調(diào)節(jié)至pH7.2。然后減壓蒸餾除去甲醇，加入乙酸乙酯(14.3kg)。將混合液加熱至45℃，分離水層。將有機(jī)相用15％w/w氯化鈉水溶液(7.2kg)洗滌。減壓蒸餾除去乙酸乙酯(10l)。加入新鮮乙酸乙酯(7.2kg)，將混合液過濾。將濾器用乙酸乙酯(1.5kg)洗滌。通過重復(fù)加入/蒸餾乙酸乙酯，將合并的濾液干燥。當(dāng)該溶液干燥后，通過色譜分析技術(shù)測(cè)定乙酸乙酯溶液的產(chǎn)物含量，發(fā)現(xiàn)含有1016g產(chǎn)物，調(diào)節(jié)乙酸乙酯的濃度直至達(dá)到每克粗產(chǎn)物含5ml乙酸乙酯。將該乙酸乙酯溶液加熱至47℃，然后用15分鐘加入異辛烷(2.5ml/g產(chǎn)物，2540ml)。將得到的淤漿攪拌30分鐘，然后用5分鐘再加入異辛烷(2540ml)。在48-50℃下，將得到的混合液攪拌30分鐘，然后用3小時(shí)冷卻至20℃。在20℃下，將該淤漿攪拌6.5小時(shí)，然后過濾，用異辛烷(1.25kg)和乙酸乙酯(1.6kg)混合液洗滌。真空干燥收集的固體，得到標(biāo)題化合物(920g)。
如果要求，可應(yīng)用以下三種方法的其中一種，將所述粗產(chǎn)物進(jìn)一步純化。
用乙酸乙酯/異辛烷重結(jié)晶將粗產(chǎn)物溶解于55℃下的乙酸乙酯(4.8ml/g)中，然后過濾除去顆粒。將該澄清的溶液再返回反應(yīng)器中進(jìn)行重結(jié)晶，將溫度設(shè)為50℃。用10分鐘加入異辛烷(4.8ml/g)。將該淤漿放置30分鐘，然后用2-3小時(shí)冷卻至20℃，最后將溫度保持在20℃下約30分鐘。然后過濾產(chǎn)物，用異辛烷(2×1.5ml/g)洗滌。在50℃下，將產(chǎn)物減壓干燥，得到純產(chǎn)物(經(jīng)h.p.l.c分析純度＞98％)。
用乙酸正丁酯打漿將粗產(chǎn)物懸浮于乙酸正丁酯(4ml/g)中，室溫下攪拌10小時(shí)。在3-4小時(shí)期間，將該淤漿冷卻至0℃，并在0℃下保持1小時(shí)。過濾該產(chǎn)物，用2ml/g的冷乙酸正丁酯(＜0℃)洗滌。然后在50℃下，將產(chǎn)物真空干燥，得到純產(chǎn)物(經(jīng)h.p.l.c分析純度＞98％)。
用異丙醇打漿將粗產(chǎn)物懸浮于異丙醇(3ml/g)中，在50℃下攪拌72小時(shí)。然后在3小時(shí)期間，將該淤漿冷卻至20℃，并在20℃下保持約30分鐘。過濾該產(chǎn)物，用1ml/g的冷異丙醇(＜0℃)洗滌。最后在50℃下，將產(chǎn)物減壓干燥，得到純產(chǎn)物(經(jīng)h.p.l.c分析純度＞98％)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(II)化合物的方法， 其包括將式(IV)化合物氫化 其中Ar是任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基。
2.一種制備式(II)化合物的方法，其包括將式(VIII)化合物 其中Ar是任選被鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基，氯化生成權(quán)利要求1中定義的式(IV)化合物；然后將式(IV)化合物氫化。
3.一種制備式(III)化合物的鹽的方法， 其包括使式(III)化合物與必要的酸反應(yīng)。
4.一種制備式(III)化合物的鹽的方法 它包括以下步驟(a)通過使式(XII)化合物 與氯甲酸芐基酯反應(yīng)制備式(XI)化合物 (b)通過使式(XI)化合物與化合物L(fēng)-CH2CO2R*{其中R*是C1-4烷基；L是離去基團(tuán)}反應(yīng)制備式(X)化合物 (c)通過還原式(X)化合物制備式(IX)化合物 (d)通過將式(IX)化合物脫保護(hù)制備式(III)化合物 和(e)通過使式(III)化合物與必要的酸反應(yīng)制備式(III)化合物的鹽。
5.一種式(II)、(IV)、(VIII)、(X)或(XI)的中間體化合物或者式(III)化合物的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作藥物中間體的嘧啶化合物(I)、制備該嘧啶化合物的方法、該方法中所用的中間體以及該嘧啶化合物在制備藥物中的用途。
文檔編號(hào)C07D239/56GK1680340SQ20051005945
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2001年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月2日
發(fā)明者U·拉松, M·馬努松, T·穆斯?fàn)? A·帕姆格倫 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司