專利名稱：2－甲氧基－5－(5－三氟甲基－1h－四氮唑－1－基)苯甲醛的新制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯甲醛新的制備方法。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)有的文獻報道中，2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯甲醛(I)有以下兩種合成方法第一種方法以4-芐氧基苯胺為原料，經(jīng)三氟乙?；?、成亞氨基氯、環(huán)合、脫芐基保護、甲?；?、甲基化而得(US5703240，Bioorganic & MedicinalChemistry Letter 1996，6(9)1015)。該方法步驟較多，原材料不易得，收率較低。特別是甲?；徊?，經(jīng)我們實驗證明反應(yīng)條件難以控制，收率低且產(chǎn)物質(zhì)量很差。

第二種方法以2-甲氧基-5-硝基碘苯為原料，經(jīng)還原、三氟乙?；⒊蓙啺被?、環(huán)合、氰化、還原而得(J Label Compd Radiopharm 2000，43(1)29)。該方法原料2-甲氧基-5-硝基碘苯難以得到，為在苯環(huán)上引入醛基，在反應(yīng)中需用到劇毒的氰化鋅，而且最后一步還原反應(yīng)的反應(yīng)條件不易控制。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明人為了克服現(xiàn)有兩種方法反應(yīng)步驟較多，原材料不易得，收率較低，反應(yīng)條件難以控制，且產(chǎn)物質(zhì)量很差和需用到劇毒的氰化鋅的弱點。
發(fā)明人發(fā)明的一種合成化合物I的全新的制備方法，該方法以5-硝基水楊醛為原料，經(jīng)甲基化、醛保護、還原、成亞氨基氯、環(huán)合及脫保護而得。
該方法原材料易得，反應(yīng)條件溫和，收率較好。最重要的是，我們選用了已在苯環(huán)上引入了醛基的價廉、易得的5-硝基水楊醛為原料，避免了進行收率較低的甲?；磻?yīng)，同時，也避免了使用劇毒的氰化物。
在新的合成方法中，首先將5-硝基水楊醛甲基化制得2-甲氧基-5-硝基苯甲醛，可選用碘甲烷或硫酸二甲酯作為甲基化試劑，該反應(yīng)操作簡便，收率高。第二步反應(yīng)為苯甲醛的保護，可選用的保護基較多，通常為縮醛，例如脂肪縮醛如二甲縮醛、二異丙基縮醛、二乙?；s醛等或環(huán)狀縮醛如1，3-二氧環(huán)戊烷、(取代)1，3-二氧六環(huán)等。將硝基還原為氨基，可以在堿性或弱酸性條件下進行還原，如Fe-NH4Cl、Fe-HOAc、Na2S2O4、Na2S、Na2S2等，或者通過催化氫化而得。隨后將氨基化合物在三苯基膦、四氯化碳或四溴化碳的作用下與三氟乙酸反應(yīng)制得亞氨基氯或亞氨基溴，再與疊氮鈉作用環(huán)合得四氮唑化合物。最后，將四氮唑化合物在鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等酸的催化下或在堿的作用下脫保護而得化合物I。反應(yīng)方程式如下具體實施方式
以下通過對若干具體化合物合成實例的實施方式再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實施例1 2-甲氧基-5-硝基苯甲醛的合成5-硝基水楊醛3.34g(20mmol)、碳酸鉀5.52g(40mmol)、丙酮30ml，攪拌下滴加碘甲烷1.9ml(30mmol)，滴畢回流攪拌3小時。濾除反應(yīng)液中的固體，濾液減壓蒸干，加入20ml水，抽濾，干燥，得黃色固體3.5g，收率97％。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)10.32(s，1H)，8.51(dd，1H)，8.42(d，1H)，7.48(d，1H)，4.07(s，3H)。
按類似的方法以硫酸二甲酯作甲基化試劑，收率93％。
實施例2 2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六環(huán)的合成在配有分水器的三口燒瓶中加入2-甲氧基-5-硝基苯甲醛3.6g(20mmol)、甲苯30ml、對甲苯磺酸0.5g和新戊二醇2.6g(25mol)，回流分水至反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷至室溫，水洗，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，濾液減壓蒸干，得淡黃色固體4.85g，收率91％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.56(d，1H)，8.23(dd，1H)，6.94(d，1H)，5.73(s，1H)，3.95(s，3H)，3.72(m，4H)，1.33(s，3H)，0.81(s，3H)。
實施例3 2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1，3-二氧環(huán)戊烷的合成以2-甲氧基-5-硝基苯甲醛及乙二醇為原料，按照實施例2的方法合成，收率72％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.44(d，1H)，8.26(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.14(s，1H)，4.21-4.04(m，4H)，3.98(s，3H)。
實施例4 2-甲氧基-5-硝基苯甲醛二甲縮醛的合成2-甲氧基-5-硝基苯甲醛3.6g(20mmol)溶于50ml甲醇中，加入1滴濃硫酸，室溫攪拌至反應(yīng)完全，甲醇鈉調(diào)反應(yīng)液至堿性，減壓蒸除溶劑，殘留物中加水20ml，抽濾，得淡黃色固體4.3g，收率94％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)8.44(d，1H)，8.23(dd，1H)，6.98(d，1H)，5.65(s，1H)，3.97(s，3H)，3.38(s，6H)。
實施例5 4-硝基-2-甲氧基-α，α二乙酰氧基甲苯的合成在N2保護下2-甲氧基-5-硝基苯甲醛3.6g(20mmol)的氯仿液中加入新蒸的醋酐6.1g(60mmol)及1滴濃硫酸，室溫反應(yīng)完全后，反應(yīng)液水洗，蒸干，得黃色固體4.8g，收率85％。
實施例6 3-(5，5-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯胺的合成0.9g(3.75mmol)九水硫化鈉溶于10ml水中，加熱，加入0.4g硫磺。將制得的多硫化鈉液緩慢加至2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-5，5-二甲基-1，3-二氧六環(huán)2.67g(10mmol)的乙醇液，回流至反應(yīng)完全，蒸除乙醇，水液用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓蒸除溶劑，殘留物柱層析分離，得黃色油狀物2.16g，收率91％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)7.03(d，1H)，6.72(d，1H)，6.64(dd，1H)，5.72(s，1H)，3.76(s，3H)，3.76-3.64(m，4H)，3.32(s，2H)，1.32(s，3H)，0.78(s，3H)。
實施例7 3-(1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基)-4-甲氧基苯胺的合成2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1，3-二氧戊環(huán)2.25g(10mmol)加入50％乙醇20ml及九水硫化鈉4.8g(30mmol)，回流至反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓蒸除乙醇，殘留液用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓蒸除溶劑，殘留物柱層析分離，得黃色油狀物1.72g，收率88％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)6.96(d，1H)，6.72(d，1H)，6.62(dd，1H)，5.72(s，1H)，3.77(s，3H)，3.67-3.52(m，4H)。
實施例8 3-二甲氧基甲基-4-甲氧基苯胺的合成2-甲氧基-5-硝基苯甲醛二甲縮醛2.27g(10mol)，10％Pd-C 0.2g，甲酸銨5g，甲醇15ml，回流至反應(yīng)完全，濾除Pd-C，濾液濃縮至干，得淡黃色油狀物1.93g，收率99％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)6.91(d，1H)，6.73(d，1H)，6.64(dd，1H)，5.61(s，1H)，3.78(s，3H)，3.37(s 6H)，3.33(s，2H)。
實施例9 3-二乙酰氧基甲基-4-甲氧基苯胺的合成以4-硝基-2-甲氧基-α，α二乙酰氧基甲苯為原料，按照實施例8類似的方法合成，收率96％。
實施例10 N-[3-(5，5-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-2-基)-4-甲氧苯基]-2，2，2-三氟乙酰亞氨基氯的合成N2保護下于干燥的反應(yīng)瓶中加入三苯基膦2.36g(9mmol)及四氯化碳8ml在冰水浴冷卻下攪拌10分鐘，再加入三乙胺0.5ml(3.5mmol)、三氟乙酸0.25ml(3.15mmol)及3-(5，5-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-2-基)-4-甲氧基苯胺711mg(3mmol)，反應(yīng)液保持回流至反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，殘留物用石油醚洗滌，石油醚層蒸干得黃色油狀物792mg，收率75％。反應(yīng)物不經(jīng)純化直接進行下一步反應(yīng)。
實施例11 N-[3-(1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基)-4-甲氧苯基]-2，2，2-三氟乙酰亞氨基氯的合成以3-(1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基)-4-甲氧基苯胺為原料按照實施例10的方法合成，收率63％。
實施例12 N-[3-二甲氧甲基-4-甲氧苯基]-2，2，2-三氟乙酰亞氨基氯的合成以3-二甲氧基甲基-4-甲氧基苯胺為原料按照實施例10的方法合成，收率58％。
實施例13 N-[3-二乙酰氧甲基-4-甲氧苯基]-2，2，2-三氟乙酰亞氨基氯的合成以3-二乙酰氧基甲基-4-甲氧基苯胺為原料按照實施例10的方法合成，收率68％。
實施例14 2-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯基]-5，5-二甲基-1，3-二氧六環(huán)的合成在N2保護下于干燥反應(yīng)瓶中加入N-[3-(5，5-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-2-基)-4-甲氧苯基]-2，2，2-三氟乙酰亞氨基氯352mg(1mmol)、疊氮鈉68mg(1.05mmol)及10ml無水乙腈，室溫攪拌至反應(yīng)完全。濾除不溶物，濾液減壓濃縮至干，殘留物柱層析分離得淡黃色固體326g，收率91％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)7.82(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.04(d，1H)，5.76(s，1H)，3.94(s，3H)，3.77-3.66(m，4H)，1.27(s，3H)，0.79(s，3H)。
實施例15 2-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯基]-1，3-二氧環(huán)戊烷的合成以N-[3-(1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基)-4-甲氧苯基]-2，2，2-三氟乙酰亞氨基氯為原料按照實施例14的方法合成，收率87％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)7.67(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.18(s，1H)，4.17-4.03(m，4H)，3.99(s，3H)。
實施例16 1-(3-二甲氧甲基-4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-1H-四氮唑的合成以N-[3-二甲氧甲基-4-甲氧苯基]-2，2，2-三氟乙酰亞氨基氯為原料按照實施例14的方法合成，收率80％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)7.65(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.71(s，1H)，4.00(s，3H)，3.36(s，6H)。
實施例17 2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)-α，α二乙酰氧基甲苯的合成以N-[3-二乙酰氧甲基-4-甲氧苯基]-2，2，2-三氟乙酰亞氨基氯為原料按照實施例14的方法合成，收率81％。
實施例18 2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯甲醛的合成2-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯基]-5，5-二甲基-1，3-二氧六環(huán)358mg(1mmol)、0.5ml三氟乙酸、5ml冰醋酸，回流至反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，殘留物重結(jié)晶得黃色固體166mg，mp.114-116℃，收率61％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)10.50(s，1H)，7.96(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.27(d，1H)，4.09(s，3H)，19F-NMR(CDCl3)-72.7(s)。
實施例19 2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯甲醛的合成2-[2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯基]-1，3-二氧環(huán)戊烷316mg(1mmol)、0.5ml濃鹽酸、10ml丙酮及5ml水室溫攪拌至反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓蒸除丙酮，抽濾，得黃色粗品，重結(jié)晶得黃色固體185mg，mp.114-116℃，收率68％。
實施例20 2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯甲醛的合成以1-(3-二甲氧甲基-4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基-1H-四氮唑為原料按照實施例19的方法合成，收率62％。
實施例21 2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯甲醛的合成2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)-α，α二乙酰氧基甲苯374mg(1mmol)、0.1gNaOH、50％甲醇5ml，回流至反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，抽濾，得黃色粗品，重結(jié)晶得黃色固體206mg，mp.114-116℃，收率76％。
權(quán)利要求
1.一種如下式(I)所示的2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四氮唑-1-基)苯甲醛的制備方法，其反應(yīng)步驟如下 式中的R為CH3，-CH(CH3)2，-COCH3，-CH2CH2-，CH2CH2CH2-，CH2C(CH3)2CH2-，X為Cl或Br。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其反應(yīng)步驟如下
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于
4.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于
5.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2－甲氧基－5－(5－三氟甲基－1H－四氮唑－1－基)苯甲醛新的制備方法，該方法以5－硝基水楊醛為原料，經(jīng)甲基化、醛保護、還原、成亞氨基氯、環(huán)合及脫保護而得；該方法原材料易得，反應(yīng)條件溫和，收率較高。
文檔編號C07D257/04GK1850810SQ200510020770
公開日2006年10月25日 申請日期2005年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月22日
發(fā)明者周國川, 呂丁 申請人:橫店集團成都分子實驗室有限公司