專利名稱：一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗球蟲藥物4-羥基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯 (敵球素)的中間體的制備方法，尤其涉及一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制 備方法。
背景技術(shù)：
在飼養(yǎng)家畜和家禽的過程中，家畜和家禽很容易受到球蟲感染而引發(fā)一系 列球蟲病，從而影響到養(yǎng)殖業(yè)的產(chǎn)量和質(zhì)量，今年全球畜牧業(yè)對球蟲感染引起 的球蟲病及其治療的投入較以前大量提高，抗球蟲的獸藥也廣泛應(yīng)用于畜牧業(yè)， 抗球蟲藥4-羥基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(敵球素)由于其用量大， 基本無毒副作用，并且停藥代謝快， 一周即可代謝完全，不易產(chǎn)生抗藥性，使 得其在抗球蟲藥市場前景廣泛，因此，制備4-羥基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉 羧酸乙酯對于抗球蟲藥和獸藥的研發(fā)應(yīng)用都有著重要的意義。
關(guān)丁4-羥基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的全合成鮮見文獻(xiàn)報道， 只在英國專利(公開號1469416，喹啉衍生物的制備過程)披露了一種通過重氮 偶聯(lián)的方法在苯環(huán)上引入氨基，得到關(guān)鍵中間體3-乙氧基-4-癸氧基苯胺，但是 這種方法反應(yīng)條件較為苛刻，原料商業(yè)上供應(yīng)較少，且價格昂貴，而且后處理 比較復(fù)雜，收率和產(chǎn)品純度都不理想，因此不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決上述技術(shù)問題，提供一種反應(yīng)條件溫和、工藝和設(shè)備簡單、 便于操作、原料來源廣泛且無損環(huán)境的抗球蟲藥物4-羥基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(敵球素)的中間體3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法。
本發(fā)明的上述技術(shù)問題主要是通過下述技術(shù)方案得以解決的本發(fā)明的
3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯以式(I)表示，3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方
法，按照如下步驟獲得:
9C10H21
'〇C2H5
NO:
A. 2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備:
(I)
在反應(yīng)器中加入丙酮2 10份，鄰苯二酚1倍和縮合劑0. 005 0. 01份， 攪拌回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓除去溶劑得到以式(II)表示的2， 2-二甲基胡 椒環(huán)；
O二 》
(II)
B. 5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備
在反應(yīng)器中加入2， 2-二甲基胡椒環(huán)1份，冰乙酸5 6份，在冷卻和攪拌 條件下滴加一定濃度的硝酸1.5 3份，攪拌反應(yīng)結(jié)束后倒入水中，過濾收集固
體得到以式(III)
:的5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán);C. 3， 4-二羥基硝基苯的制備
在反應(yīng)器中加入5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)l份，乙醇10 15份和稀鹽 酸溶液5 20份，攪拌回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至25度，過濾收集同體得到 以式(IV)表示的3， 4-二羥基硝基苯；
D. 3-羥基-4-癸氧基硝基苯的制備
向反應(yīng)器中加入3， 4-二羥基硝基苯l份、乙醇10 15份、芐基三乙基氯 化銨0. 01 0. 02份和溴癸烷1 1. 5份，攪拌下回流進(jìn)行取代反應(yīng)，反應(yīng)完成 后減壓除去溶劑，冷凍結(jié)晶，過濾收集固體得到以式(V)表示的3-羥基-4-癸 氧基硝基苯；
<formula>formula see original document page 7</formula> (v)
E. 3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備 向反應(yīng)器中加入3_羥基-4-癸氧基硝基苯1份、有機(jī)溶劑1 2份、30%氫氧化鈉水溶液1 2份、碘化鈉0. 003 0. 01份和乙基化試劑1 1. 2份，攪拌 下回流進(jìn)行取代反應(yīng)，得到3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯。
作為優(yōu)選，所述的A步驟中所用的縮合劑為對甲基苯磺酸或者五氧化二磷， 以五氧化二磷為優(yōu)，反應(yīng)時間為24 48小時，以36小時為優(yōu)，丙酮用量為7 份。
作為優(yōu)選，所述的B步驟中所用的硝酸濃度為30 65。/。，以65%為優(yōu)，反應(yīng) 溫度為-15 0°C，以-5'C為優(yōu)。
作為優(yōu)選，所述的C步驟中所用的稀鹽酸溶液的濃度為1 5%，以2%為優(yōu)。 作為優(yōu)選，所述的D步驟中所用的溴癸烷用量為3， 4-二羥基硝基苯的1. 1倍。
作為優(yōu)選，所述的E步驟中所用的有機(jī)溶劑為低級飽和醇中的任意一種， 可以是甲醇或乙醇，乙基化試劑為硫酸二乙酯或者溴乙烷。 本發(fā)明的有益效果是
1. 采用全新的合成路線，對該產(chǎn)品的量產(chǎn)有著重要的理論指導(dǎo)意義和實際 操作意義。
2. 各步采用的原料均為市售，來源廣泛，供應(yīng)充足。
3. 本反應(yīng)條件相對溫和且工藝簡單，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，經(jīng)過五步反 應(yīng)得到產(chǎn)物，易于控制，無需復(fù)雜的設(shè)備，大大降低了對環(huán)境的污染。
具體實施例方式
下面通過實施例，并結(jié)合附圖
，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步具體的說明。
實施例l:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，按照如 下步驟進(jìn)行A. 2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中加入鄰苯二 酚(55g， 0. 5mol)，丙酮(380ml)和五氧化二磷(0.3g)，加熱溶液，保持油 溫80度，回流36小時，靜置冷卻，減壓除去溶劑丙酮，剩余的油狀物為2， 2-二甲基胡椒環(huán)的粗品(5L2g)，含量大于96% (GC)，收率68.3%,粗品不需純 化，可直接用于下一步反應(yīng)。
B. 5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備
在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計和磁力攪拌裝置的250ml三頸 瓶中加入2， 2-二甲基胡椒環(huán)粗品(15g，約O. lmol)、冰醋酸(65ml)，待溶解 后用冰水浴冷卻到-5"C左右，緩慢滴加濃度為65%的濃硝酸(22g)，反應(yīng)過程控 制溫度保持在-5"C左右，濃硝酸滴加結(jié)束后撤去冰水浴，室溫繼續(xù)攪拌l小時， 此時有大量固體析出，將反應(yīng)液倒入冷水(300ml)中，過濾，沉淀用水洗(100ml X4)，烘下，得到5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)(18. lg)，收率92.8%。產(chǎn)物熔 點86-88 。C。
C. 3， 4-二羥基硝基苯的制備
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的1000ml三頸瓶中加入5-硝 基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)(19.5g， 0. lmol)，濃度為2%的稀鹽酸溶液(200ml)和 乙醇(250ml)，加熱至回流，保持油浴溫度為10(TC回流反應(yīng)，TLC (薄層色譜 法)顯示5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)反應(yīng)完全，約12小時，靜置冷卻，沉淀析 出，過濾，沉淀用水洗(100mlX4)，烘干，得到3， 4-二羥基硝基苯(12.6g)， 收率80. 3%。產(chǎn)物熔點174-176 °C 。
D. 3-羥基-4-癸氧基硝基苯的制備在裝有溫度計，分水裝置和磁力攪拌裝置的500ml三頸圓底燒瓶中，加入3， 4-二羥基硝基苯(15. 7g， 0. lmol)，氫氧化鈉(4g， 0. lmol)和苯(200ml)， 加熱回流反應(yīng)，直至分出理論產(chǎn)量的水(理論為L8ml)，減壓除去苯，得到單
酚鈉鹽。
然后在裝有回流冷凝管的500ml圓底燒瓶中放入前面已經(jīng)制得的酚鈉鹽， 再加入乙醇(170ml)，溴癸垸(23.2g， 0. llmol)和芐基三乙基氯化銨(0. 2g)， 加熱回流，在回流狀態(tài)下慢慢加入少量水，直至完全溶解，繼續(xù)回流反應(yīng)15 18小時，TLC (薄層色譜法)顯示原料3， 4-二羥基硝基苯消失，冷卻，減壓除 去大部分溶劑，在(TC左右環(huán)境下結(jié)晶得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在甲醇中重結(jié)晶得到 3-羥基-4-癸氧基硝基苯(21.2g)，收率71.6%。 E. 3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的250ml三頸瓶中加入3-羥基 -4-癸氧基硝基苯(29. 6g， 0. lmol)， 30%的氫氧化鈉水溶液(15ml，約0. 15mo])， 乙醇(50ml)和碘化鈉(0. lg)，加熱溶液，再慢慢滴入溴乙垸(21.8g， 0.2mol) 和乙醇(30ml)的混合液，保持油溫70度，回流15 18小時，TLC (薄層色譜 法)顯示3-羥基-4-癸氧基硝基苯反應(yīng)完全，靜置冷卻，分出上層油層，減壓蒸 去未反應(yīng)的溴乙烷和溶劑乙醇，將剩余的油狀物在o'c左右環(huán)境下結(jié)晶得到粗產(chǎn) 物。粗產(chǎn)物在甲醇中重結(jié)晶得到3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯(29. 3g)，收率90. 4%。 產(chǎn)物熔點53-55°C。 1HNMR (CDC1" 500MHz) 5 : 0.93 (3H， t)， 1.28-1.35 (17H， m)， 1.87 (2H， q)， 4.16 (2H， t)， 4.27 (2H， q)， 7.23 (1H， s)， 7.54-7.68 (2H， d)。 m/z: 356.490(M+H)+。
實施例2:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他步驟與實施例l相同，只是A步驟的2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中加入鄰苯二 酚(55g， 0.5mol)，丙酮(380ml)和五氧化二磷(0. 3g)，加熱溶液，保持油 溫80度，回流24小時，靜置冷卻，減壓除去溶劑丙酮，剩余的油狀物為2， 2-二甲基胡椒環(huán)的粗品(46.7g)，含量大于96% (GC)，收率62.3%，粗品不需純
化，可直接用于下一步反應(yīng)。
實施例3:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他步 驟與實施例l相同，只是A步驟的2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中加入鄰苯二 酚(55g， 0.5mol)，丙酮(380ml)和五氧化二磷(0.3g)，加熱溶液，保持油 溫80度，回流48小時，靜置冷卻，減壓除去溶劑丙酮，剩余的油狀物為2， 2-二甲基胡椒環(huán)的粗品(45.5g)，含量大于96% (GC)，收率60.7%，粗品不需純 化，可直接用于下步反應(yīng)。
實施例4:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他步 驟與實施例l相同，只是A步驟的2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中加入鄰苯二 酚(55g， 0.5mol)，丙酮(180ml)和五氧化二磷(0. 3g)，加熱溶液，保持油 溫80度，回流36小時，靜置冷卻，減壓除去溶劑丙酮，剩余的油狀物為2， 2-二甲基胡椒環(huán)的粗品U7.8g)，含量大于96% (GC)，收率63.7%，粗品不需純 化，可直接用于下一步反應(yīng)。
實施例5:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他步 驟與實施例l相同，只是A步驟的2， 2-一甲基胡椒環(huán)的制備方法如下在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中加入鄰苯二 酚(55g， 0.5mol)，丙酮(570ml)和五氧化二磷(0. 3g)，加熱溶液，保持油 溫80度，回流36小時，靜置冷卻，減壓除去溶劑丙酮，剩余的油狀物為2， 2-二甲基胡椒環(huán)的粗品(49.3g)，含量大于96% (GC)，收率65.7%，粗品不需純 化，可直接用于下一步反應(yīng)。
實施例6:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他步 驟與實施例1相同，只是A步驟的2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的500ml三頸瓶中加入鄰苯二 酚(55g， 0. 5mo1)，丙酮(380ml)和對甲基苯磺酸(0.3g)，加熱溶液，保持 油溫80度，回流36小時，靜置冷卻，減壓除去溶劑丙酮，剩余的油狀物為2， 2-二甲基胡椒環(huán)的粗品(34.3g)，含量大于92% (GC),收率45.7%,需要進(jìn)一 步純化才能用于下一步反應(yīng)。
實施例7:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他步 驟與實施例l相同，只是B步驟的5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備方法如下
在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計和磁力攪拌裝置的250ml三頸 瓶中加入2， 2-二甲基胡椒環(huán)粗品(15g，約O. lmol)、冰醋酸(65ml)，待溶解 后用冰水浴冷卻到-5。C左右，緩慢滴加濃度為45%的濃硝酸(33g),反應(yīng)過程控 制溫度保持在-5'C左右，濃硝酸滴加結(jié)束后撤去冰水浴，室溫繼續(xù)攪拌l小時， 此時有大量固體析出，將反應(yīng)液倒入冷水(300ml)中，過濾，沉淀用水洗(100ml X4)，烘干，得到5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)(17.3g)，收率88.7%。產(chǎn)物熔 點86-88°C。
實施例8:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他步驟與實施例l相同，只是B步驟的5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備方法如下 在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計和磁力攪拌裝置的250ml三頸 瓶中加入2， 2-二甲基胡椒環(huán)粗品(15g，約O. lmol)、冰醋酸(65ml)，待溶解 后用冰水浴冷卻到-5。C左右，緩慢滴加濃度為30%的濃硝酸(47g)，反應(yīng)過程控 制溫度保持在-5。C左右，濃硝酸滴加結(jié)束后撤去冰水浴，室溫繼續(xù)攪拌1小時， 此時有大量固體析出，將反應(yīng)液倒入冷水(300ml)中，過濾，沉淀用水洗(100ml X4)，烘干，得到5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)(16.3g)，收率83.6%。產(chǎn)物熔 點86-88°C。
實施例9:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他步 驟與實施例l相同，只是B步驟的5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備方法如下
在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計和磁力攪拌裝置的250ml 二頸 瓶中加入2， 2-二甲基胡椒環(huán)粗品(15g，約O. lmol)、冰醋酸(65ml)，待溶解 后用冰水浴冷卻到-5t:左右，緩慢滴加濃度為65%的濃硝酸(22g)，反應(yīng)過程控 制溫度保持在-15"C左右，濃硝酸滴加結(jié)束后撤去冰水浴，室溫繼續(xù)攪拌1小時， 此時有大量固體析出，將反應(yīng)液倒入冷水(300ml)中，過濾，沉淀用水洗(lOOml X4)，烘干，得到5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)(18.0g)，收率92.3%。產(chǎn)物熔 點86-88。C。
實施例10:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他 步驟與實施例1相同，只是B步驟的5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)的制備方法如 下
在裝有回流冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計和磁力攪拌裝置的250ml三頸 瓶中加入2， 2-二甲基胡椒環(huán)粗品(15g，約0. lmol)、冰醋酸(65ml)，待溶解后用冰水浴冷卻到-5"C左右，緩慢滴加濃度為65%的濃硝酸(22g)，反應(yīng)過程控 制溫度保持在-15'C左右，濃硝酸滴加結(jié)束后撤去冰水浴，室溫繼續(xù)攪拌1小時， 此時有大量固體析出，將反應(yīng)液倒入冷水(300ml)中，過濾，沉淀用水洗(100ml X4)，烘干，得到5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)(17.7g)，收率90.8%。產(chǎn)物熔 點86-88°C。
實施例11:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他 步驟與實施例l相同，只是C步驟的3， 4-一羥基硝基苯的制備方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的1000ml三頸瓶中加入5-硝 基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)(19.5g， 0. lmol)，濃度為1%的稀鹽酸溶液(400ml)和 乙醇(250ml)，加熱至回流，保持油浴溫度為IO(TC回流反應(yīng)，TLC (薄層色譜 法)顯示5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)反應(yīng)完全，約12小時，靜置冷卻，沉淀析 出，過濾，沉淀用水洗(100mlX4)，烘干，得到3， 4-二羥基硝基苯(10.4g)， 收率66. 2%。產(chǎn)物熔點174-176°C。
實施例12:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他 步驟與實施例l相同，只是C步驟的3， 4-二羥基硝基苯的制備方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的1000ml三頸瓶中加入5-硝 基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)(19.5g， 0. lmol)，濃度為5%的稀鹽酸溶液(100ml)和 乙醇(250ml)，加熱至回流，保持油浴溫度為IO(TC回流反應(yīng)，TLC (薄層色譜 法)顯示5-硝基-2， 2-二甲基胡椒環(huán)反應(yīng)完全，約12小時，靜置冷卻，沉淀析 出，過濾，沉淀用水洗(100mlX4)，烘干，得到3， 4-二羥基硝基苯(ll.lg)， 收率70. 7%。產(chǎn)物熔點174-176°C。
實施例13:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他步驟與實施例1相同，只是D步驟的3-羥基-4-癸氧基硝基苯的制備方法如下 在裝有溫度計，分水裝置和磁力攪拌裝置的500ml三頸圓底燒瓶中，加入3， 4-二羥基硝基苯(15. 7g， 0. lmol)，氫氧化鈉(4g， 0. lmol)和苯(200ml)， 加熱回流反應(yīng)，直至分出理論產(chǎn)量的水(理論為1.8ml)，減壓除去苯，得到單 酚鈉鹽。
然后在裝有回流冷凝管的500ml圓底燒瓶中放入前面已經(jīng)制得的酚鈉鹽， 再加入乙醇(170ml)，溴癸垸(21.1g， 0. lmol)和芐基三乙基氯化銨(0. 2g)， 加熱回流，在回流狀態(tài)下慢慢加入少量水，直至完全溶解，繼續(xù)回流反應(yīng)15-18 小時，TLC (薄層色譜法)顯示原料3， 4-二羥基硝基苯消失，冷卻，減壓除去 大部分溶劑，在o"c左右環(huán)境下結(jié)晶得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在甲醇中重結(jié)晶得到
3- 羥基-4-癸氧基硝基苯(19.7g)，收率66.5%。
實施例14:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他 步驟與實施例1相同，只是D歩驟的3-羥基-4-癸氧基硝基苯的制備方法如下 在裝有溫度計，分水裝置和磁力攪拌裝置的500ml三頸圓底燒瓶中，加入3，
4- 二羥基硝基苯(15. 7g， 0. lmol)，氫氧化鈉(4g， 0. lmol)和苯(200ml)， 加熱回流反應(yīng)，直至分出理論產(chǎn)量的水(理論為L8ml)，減壓除去苯，得到單 酚鈉鹽。
然后在裝有回流冷凝管的500ml圓底燒瓶中放入前面已經(jīng)制得的酚鈉鹽， 再加入乙醇(170ml)，溴癸烷(31.7g， 0. 15mol)和卡基二乙基氯化銨(0.2g)， 加熱回流，在回流狀態(tài)下慢慢加入少量水，直至完全溶解，繼續(xù)回流反應(yīng)15-18 小時，TLC (薄層色譜法)顯示原料3， 4-二羥基硝基苯消失，冷卻，減壓除去 大部分溶劑，在(TC左右環(huán)境下結(jié)晶得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在甲醇中重結(jié)晶得到3-羥基-4-癸氧基硝基苯(16. lg)，收率54.4%。
實施例15:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他 步驟與實施例1相同，只是E步驟的3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法如下:
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的250ml三頸瓶中加入3-羥基 -4-癸氧基硝基苯(29. 6g， 0. lmol)， 30%的氫氧化鈉水溶液(15ml，約0. 15mol), 甲醇(50ml)和碘化鈉(0. lg)，加熱溶液，再慢慢滴入溴乙烷(43.6g， 0.2mol) 和甲醇(30ml)的混合液，保持油溫70度，回流15 18小時，TLC (薄層色譜 法)顯示3-羥基-4-癸氧基硝基苯反應(yīng)完全，靜置冷卻，分出上層油層，減壓蒸 去未反應(yīng)的溴乙烷和溶劑乙醇，將剩余的油狀物在0。C左右環(huán)境下結(jié)晶得到粗產(chǎn) 物。粗產(chǎn)物在甲醇中重結(jié)晶得到3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯(29. 7g)，收率91.7M。 產(chǎn)物熔點53 55°C。
實施例16:本實施例的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其他 步驟與實施例1相同，只是E步驟的3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法如下
在裝有回流冷凝管、溫度計和磁力攪拌裝置的250ml三頸瓶中加入3-羥基 -4_癸氧基硝基苯(29. 6g， 0. lmol)， 30%的氫氧化鈉水溶液(15ml，約0. 15mol)， 甲醇(80ml)和碘化鈉(0. lg)，加熱溶液，再慢慢滴入硫酸二乙酯(30.8g， 0.2mol)，保持油溫70度，回流15 18小時，TLC (薄層色譜法)顯示3-羥基 -4_癸氧基硝基苯反應(yīng)完全，靜置冷卻，分出上層油層，減壓蒸去未反應(yīng)的溴乙 垸和溶劑乙醇，將剩余的油狀物在(TC左右環(huán)境下結(jié)晶得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在甲 醇中重結(jié)晶得到3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯(29. 2g)，收率90. 1%。產(chǎn)物熔點53 55°C。
以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實施例，并非用來限定本發(fā)明的范圍，凡依 本發(fā)明所做的均等變化與修飾，皆為本發(fā)明專利范圍所涵蓋。
權(quán)利要求
1. 一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其特征在于以式(I)表示的3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯按照如下步驟獲得id="icf0001" file="S2008100616126C00011.gif" wi="44" he="36" top= "61" left = "86" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>A.2，2-二甲基胡椒環(huán)的制備在反應(yīng)器中加入丙酮2～10份，鄰苯二酚1倍和縮合劑0.005～0.01份，攪拌回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓除去溶劑得到以式(II)表示的2，2-二甲基胡椒環(huán)；id="icf0002" file="S2008100616126C00012.gif" wi="35" he="29" top= "147" left = "90" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>B.5-硝基-2，2-二甲基胡椒環(huán)的制備在反應(yīng)器中加入2，2-二甲基胡椒環(huán)1份，冰乙酸5～6份，在冷卻和攪拌條件下滴加一定濃度的硝酸1.5～3份，攪拌反應(yīng)結(jié)束后倒入水中，過濾收集固體得到以式(III)表示的5-硝基-2，2-二甲基胡椒環(huán)；id="icf0003" file="S2008100616126C00013.gif" wi="37" he="38" top= "225" left = "89" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>C.3，4-二羥基硝基苯的制備在反應(yīng)器中加入5-硝基-2，2-二甲基胡椒環(huán)1份，乙醇10～15份和稀鹽酸溶液5～20份，攪拌回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至25度，過濾收集固體得到以式(IV)表示的3，4-二羥基硝基苯；id="icf0004" file="S2008100616126C00021.gif" wi="36" he="33" top= "71" left = "95" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>D.3-羥基-4-癸氧基硝基苯的制備向反應(yīng)器中加入3，4-二羥基硝基苯1份、乙醇10～15份、芐基三乙基氯化銨0.01～0.02份和溴癸烷1～1.5份，攪拌下回流進(jìn)行取代反應(yīng)，反應(yīng)完成后減壓除去溶劑，冷凍結(jié)晶，過濾收集固體得到以式(V)表示的3-羥基-4-癸氧基硝基苯；id="icf0005" file="S2008100616126C00022.gif" wi="35" he="33" top= "164" left = "95" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>E.3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備向反應(yīng)器中加入3-羥基-4-癸氧基硝基苯1份、有機(jī)溶劑1～2份、30％氫氧化鈉水溶液1～2份、碘化鈉0.003～0.01份和乙基化試劑1～1.2份，攪拌下回流進(jìn)行取代反應(yīng)，得到3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其 特征在于所述的A步驟中所用的縮合劑為對甲基苯磺酸或者五氧化二磷，反應(yīng)時間為24 48小時，丙酮用量為7份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其 特征在于所述的B步驟中所用的硝酸濃度為30 65%，反應(yīng)溫度為-15 (TC。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其 特征在于所述的C步驟中所用的稀鹽酸溶液的濃度為1 5%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其 特征在于所述的D步驟中所用的溴癸垸用量為3， 4-二羥基硝基苯的1. 1倍。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，其 特征在于所述的E步驟中所用的有機(jī)溶劑為低級飽和醇中的任意一種，可以是 甲醇或乙醇，乙基化試劑為硫酸二乙酯或者溴乙烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制備方法，該方法依次包括如下步驟鄰苯二酚經(jīng)過丙酮保護(hù)后得到2，2-二甲基胡椒環(huán)，再通過硝化得到5-硝基-2，2-二甲基胡椒環(huán)，脫保護(hù)得到3，4-二羥基硝基苯，再依次與溴癸烷和乙基化試劑(溴乙烷或者硫酸二乙酯)反應(yīng)得到3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯。本發(fā)明提出了一條全新的合成路線，所用原料均為市售，且來源廣泛、充足，價格便宜、反應(yīng)條件溫和、工藝簡單，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，避免了繁瑣的操作步驟和所用原料毒性大等較大的弊端。
文檔編號C07C201/08GK101298419SQ20081006161
公開日2008年11月5日 申請日期2008年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月26日
發(fā)明者宋苗根, 蔣忠良 申請人:富陽金伯士化工有限公司