專利名稱：：洛伐他汀、辛伐他汀和辛伐他汀-6-氧化物的硝基氧基衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型的他汀類降血脂藥物硝基氧基衍生物及其制備方法，該類衍生物可用于降血脂，并能夠提高他汀類藥物諸如抗炎等非調(diào)脂活性。
背景技術(shù)：
：他汀類是指一組化合物，主要的化合物包括美伐他汀(Mevastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvasatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)和匹伐他汀(Pitavastatin)。其中，美伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀是微生物來源的化合物，辛伐他汀是半合成的化合物，其它化合物為全合成的化合物。L-669262是辛伐他汀-6-氧代的衍生物(iso-simvastatin-6-one)，由辛伐他汀的鈉鹽通過微生物轉(zhuǎn)化分離得到，L-669262抑制HMG-CoA還原酶的體外活性是辛伐他汀的67倍(ICs。分別為0.66ng/ml和0.10ng/ml)(TheJournalofAntibiotics,1991,44，366370)。他汀類降血脂藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，該還原酶能夠使HMG-CoA轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸，是體內(nèi)膽固醇生物合成的限速酶。由于他汀類藥物的開環(huán)側(cè)鏈結(jié)構(gòu)與HMG-CoA還原酶的底物HMG-CoA的戊二酰結(jié)構(gòu)相似，所以他汀類藥物可以競爭性地抑制HMG-CoA還原酶的活性，從而能夠降低內(nèi)源性膽固醇的水平。臨床結(jié)果顯示，他汀類藥物不僅能夠強效地降低血漿總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平，而且能夠較大幅度地降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平。近年來，大量研究證實，他汀類對于心腦血管疾病的治療作用還得益于其多種非調(diào)脂作用，包括改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應、抗血小板聚集、穩(wěn)定AS(動脈粥樣硬化)斑塊等，這些非調(diào)脂作用有很多是通過NO這一小分子介導的。不過由于調(diào)脂治療本身即可影響AS進程的許多方面，所以也很難將這些作用同其調(diào)脂作用截然分開。然而，他汀類化合物也具有不良反應，例如肝毒性、腎毒性、潛在的致癌作用以及肌毒性等，最主要的是肌毒性，臨床表現(xiàn)是肌痛、肌觸痛、肌無力，并時常伴有肌酸激酶(CK)增高，最嚴重的為橫紋肌溶解癥，西立伐他汀既是因其引起的嚴重橫紋肌溶解癥于2001年撤出了市場銷售。一氧化氮(NO)是體內(nèi)重要的信使物質(zhì)或效應分子，在心血管、神經(jīng)及免疫等系統(tǒng)發(fā)揮著極其重要的作用，其在心血管系統(tǒng)中的作用包括舒張血管平滑肌、抑制血小板黏附和聚集、抑制血管平滑肌的增生和遷移、抗炎抗氧化等作用。N0供體可以在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出N0，它既可作為一種N0的體內(nèi)運輸形式，又可作為一種儲存形式延長NO的半衰期。硝酸酯(硝基氧基)類是近年來研究較多的NO供體，目前發(fā)現(xiàn)的NO供體具有多種結(jié)構(gòu)類型，除硝酸酯類外，其它主要的還有呋咱氮氧類、N-芳基-N'-羥基胍類、噁三唑類和偶氮鎗二醇鹽類等。中國專利1794987和美國專利2007072942公開了普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和羅蘇伐他汀五個他汀的硝基氧基衍生物，這些新的衍生物在保持或者提高原有降膽固醇活性的基礎(chǔ)上，提高了抗炎、抗血栓肜成和抗血小板活性等非調(diào)脂作用。中國專利101270084公開了匹伐他汀的硝基氧基衍生物，其抗血栓等活性已有所提高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種具有通式U)的三個他汀類化合物硝基氧基新衍生物，它們能夠增強他汀類諸如抗炎等的非調(diào)脂活性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其中.-Y是0、S或NH;R是洛伐他汀、辛伐他汀或辛伐他汀-6-氧化物(L-669262)的殘基，結(jié)構(gòu)式分別如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>z是具有如下含義的連接基團-a)直鏈或帶支鏈的l-10個碳原子的亞垸基、1-8個碳原子的亞烷氧亞烷基;b)具有以下結(jié)構(gòu)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>W為-(CH》n2-，n2=28，-CH2CH=CHCH2-，-CH2OCCH2-，-CH2-吡啶(2,6)-CH廣，-苯基(CH2)n3-(鄰、間、對)，n3=H。一組優(yōu)選的化合物為式(I)的化合物，其中Y是0或S;Z是具有如下含義的連接基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>a)直鏈或帶支鏈的1-8個碳原子的亞烷基、1-8個碳原子的亞烷氧亞垸基;b)具有以下結(jié)構(gòu)的基團其中n=010;M為CH或N;c)具有以下結(jié)構(gòu)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，n'=05;其中n=010，M為CH或N;氛-其中n-05，優(yōu)選fl，M為CH;c)具有以下結(jié)構(gòu)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(2為-(CH》n2-，n2=28，-CH2CH=CHCH2-，-CH2OCCH2-,-CH2-吡啶(2,6)-CH2-,-苯基(CH2)n3-(鄰、間、對)，nM4。另一組優(yōu)選的化合物為式(I)的化合物，其中Y是0或S;Z是具有如下含義的連接基團a)直鏈或帶支鏈的1-8個碳原子的亞垸基、1-8個碳原子的亞垸氧亞烷基;b)具有以下結(jié)構(gòu)的基團其中n=05，優(yōu)選r^1，M為N;c)具有以下結(jié)構(gòu)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，n'=04，優(yōu)選n'二0;12為-(CH2)n2—，n2=28，-CH2CH=CHCH2-,-CH2OCCH2-，-CH廠吡啶(2，6)-CH2-,-苯基(CH2)n3-(鄰、間、對)，.n344。本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物作為具有抗炎作用的降血脂藥物使用，或是與其它心血管類藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明還提供式(I)化合物的制備方法，其通用制備過程在下文中詳述。本發(fā)明也包括式(I)化合物藥學可接受的鹽類和它們的立體異構(gòu)體。依照本發(fā)明的化合物，分子中含有能夠成鹽的氮原子，可通過與相應的有機酸和無機酸在有機溶劑中反應轉(zhuǎn)化成相應的鹽類。有機酸可為草酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸。無機酸可為硝酸、鹽酸、硫酸、磷酸。>本發(fā)明的化合物具有一個或多個不對稱碳原子，存在形式可為光學純的對映體、純的非對映體、對映體混合物、非對映體混合物、對映體的外消旋混合物、外消旋物或外消旋物混合物。式(I)化合物的所有可能的異構(gòu)體、立體異構(gòu)體以及它們的混合物也是本發(fā)明的目的。如下為本發(fā)明優(yōu)選化合物1)洛伐他汀-4-(硝基氧基)丁酯，2)洛伐他汀-4-(硝基氧基甲基)芐酯，3)洛伐他汀-3-(硝基氧基甲基)芐酯，4)洛伐他汀-2-(硝基氧基甲基)芐酯，5)洛伐他汀-4-(硝基氧基甲基)苯酯，6)洛伐他汀-3-(硝基氧基甲基)苯酯，7)洛伐他汀-2-(硝基氧基甲基)苯酯，8)洛伐他汀-2-[2-(硝基氧基)乙氧基]乙酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>9)洛伐他汀-2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>10)洛伐他汀-4-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>11)洛伐他汀-3-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>12)洛伐他汀-2-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>13)辛伐他汀-4-(硝基氧基)丁酯，14)辛伐他汀-4-(硝基氧基甲基)芐酯,15)辛伐他汀-3-(硝基氧基甲基)節(jié)酯，16)辛伐他汀-2-(硝基氧基甲基)芐酯,17)辛伐他汀-4-(硝基氧基甲基)苯酯，.18)辛伐他汀-3-(硝基氧基甲基)苯酯，19)辛伐他汀-2-(硝基氧基甲基)苯酯，20)辛伐他汀-2-[2-(硝基氧基)乙氧基]乙酯，相應結(jié)構(gòu)式為:22)辛伐他汀-4-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>23)辛伐他汀-3-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯，相應結(jié)構(gòu)式為24)辛伐他汀-2-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>25)Z-g朋歷iM-(硝基氧基)丁酯，26)4-(硝基氧基甲基)節(jié)酯，27)^z^^-3-(硝基氧基甲基)節(jié)酯，28)Az^^-2-(硝基氧基甲基)節(jié)酯，29)^^"4-(硝基氧基甲基)苯酯，30)^^-3-(硝基氧基甲基)苯酯，31)^4z^^-2-(硝基氧基甲基)苯酯，32)^^;2-[2-(硝基氧基)乙氧基]乙酯，相應結(jié)構(gòu)式為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>33)^^-2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>34)[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>苯氧甲基]芐酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>35)Az^^-3-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>36)^4z^^-2-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯，相應結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>他汀硝基氧基衍生物對體外炎癥的作用誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)、環(huán)氧化酶-2(C0X-2)等蛋白酶被公認為與炎癥過程有關(guān)。運用在脂多糖(LPSlug/mL)下培養(yǎng)的RAW264.7單核巨噬細胞進行實驗，在脂多糖存在下刺激15h后，細胞以溶菌緩沖液獲取，并進行蛋白質(zhì)的含量測定。以WesternBlot法誘導iN0S和COX-2蛋白，以每個治療對LPS-處理樣品的光密度減少的百分數(shù)作為結(jié)果，數(shù)值以X^表示，如下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在RAW264.7細胞系中，辛伐他汀的硝基氧基衍生物對iN0S和C0X-2兩個與炎癥過程相關(guān)的蛋白發(fā)揮了顯著的抑制作用。制備通用過程通式(I)的化合物，其中Y=0,可通過將式(II)化合物與式(III)化合物反應制得R_C_CH2-C—CH2-S—OMA—Z—B(II)(III)其中M為堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選Na+,Ca272;A為氯、溴、碘；B為硝基氧基或與A基團相同；Z的定義與通式(I)的化合物相同，式(II)化合物由洛伐他汀、辛伐他汀或辛伐他汀-6-氧化物(L-669262)在乙醇、甲醇或丙酮中堿水解得到，式(III)化合物可在市場上購買得到，當B為硝基氧基時，式(II)化合物與式(III)化合物在惰性有機溶劑如N，N'-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、甲苯、多鹵代脂肪族的碳氫化合物中，于1(TC60'C的范圍內(nèi)反應0.5小時到48小時可得式(I)化合物，式(II)化合物與式(III)化合物的投料摩爾比為1:11.2;當B與A基團相同，即均為氯、溴或碘時，首先式(II)化合物與式(III)化合物在惰性有機溶劑如N，N'-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、甲苯、多齒代脂肪族的碳氫化合物中，于10'C60。C的范圍內(nèi)反應0.5小時到48小時可得中間化合物，式(II)化合物與式(III)化合物的投料摩爾比為1:1.5~3，然后所得中間化合物再與硝酸銀在乙腈、四氫呋喃、甲乙酮或N,N'-二甲基甲酰胺中避光反應0.5小時到48小時得到目標化合物，路線如下-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>具體實施例以下舉例用于進一歩說明本發(fā)明，不以任何形式構(gòu)成對本發(fā)明的限制。實施例l:(3R,5R)-3,5-二羥基-7-[(lS,2S,6R，8S，8aR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-l,2,6，7，8,8a-六氫-1-萘基]庚酸-4-(硝基氧基)丁酯(辛伐他汀-4一(石肖基氧基)丁酯)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>la)(3R,5R)-3，5-二羥基-7-[(IS,2S，6R,8S,8aR)_2，6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2，6,7,8，8a-六氫-l-萘基]庚酸-4-溴丁酯將l,4-二溴丁垸(0.75ml,6.3mmo1)的N,N，-二甲基甲酰胺(6ml)溶液逐滴加入辛伐他汀鈉U.60g，3.5ramo1)的N,N'-二甲基甲酰胺(9ral)溶液中，反應混合物在室溫下攪拌24小時。向反應溶液中加入水(15ml)，然后用乙醚(15mlX3)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后濾液減壓濃縮。殘渣過硅膠柱分離純化，用正己烷/乙酸乙酯l/l洗脫。得無色透明油狀物0.95g。lb)(3R，5R)-3，5-二羥基-7-[(1S，2S,6R,8S,8aR)-2，6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-l，2，6，7，8,8a-六氫-1-萘基]庚酸-4-(硝基氧基)丁酯向la)所得化合物(0.20g，0.4mmol)的乙腈溶液(1.0ml)中加入硝酸銀(0.10g,0.6mmol)的乙腈溶液(2.0ml),反應混合物于40'C避光攪拌48h。將形成的沉淀濾去，真空蒸干溶劑。殘渣過硅膠柱純化，用正己烷/乙酸乙酯2.5/1.0洗脫。得到0.12g油狀目標化合物。MS:554.2(M+l)+'H-NMR(CDC1》S(ppm):5.96-5.99(d,1H),5.74-5.79(dd,1H)，5.49(m,1H),5.39—5.40(m,1H),4.46—4.50(t，2H),4.24(m，1H),4.13-4.17(t,2H)，3.78(m,1H)，3.00(brs'1H),2.47-2.49(d'2H),2.34-2.37(m,2H),2.20-2.25(dd,1H)，1.94(m，1H)，1.15-2.OO(m'15H),1.12(s,3H),1.ll(s'3H)，1.07-1.09(d,3H),0.85-0.87(d，3H)，0.79—0.82(t,3H).實施例2:'(3R,5R)-3，5-二羥基-7-[(1S，2S,6R，8S，8aR)-2，6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-l，2,6,7，8,8a-六氫-l-萘基]庚酸_2-[2-(硝基筑基)乙氧基]乙酯(辛伐他汀-2-[2-(硝基氧基)乙氧基]乙酯)的合成2a)(3R，5R)-3，5-二羥基-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2,6，7，8,8a-六氫-1-萘基]庚酸-2-(2-溴乙氧基)乙酯向辛伐他汀鈉鹽(0.55g，1.2咖o1)的N，N，-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中逐滴加入2，2，-二溴二乙醚(0.3ml,2.4mmol)的N，N，-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，反應混合物在室溫下攪拌48小時。將反應溶液減壓濃縮后用水和乙酸乙酯處理，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮得到1.3g油狀物，不經(jīng)分離直接進入下一步反應。2b)(3R,5R)-3，5-二羥基-7-[(IS,2S,6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2，6，7，8，8a-六氫-1-萘基]庚酸-2-[2-(硝基氧基)乙氧基]乙酯向2a)所得化合物(1.3g，約1.2mmol)的乙腈溶液(5.0ml)中加入硝酸銀(0.80g，4.8mmol)的乙腈溶液(5.0ml),反應混合物于40'C避光攪拌48h。將形成的沉淀濾去，真空蒸干溶劑。殘渣過硅膠柱純化，用正己垸/乙酸乙酯3/l洗脫。得到0.33g油狀目標化合物。MS:570.1(M+l)+H-NMR(CDC13(ppm)5.96-5.99(d，1H)'5,75-5.79(dd,1H),5.48-5.51(m'1H)，5.35—5.40(m,1H),4.57-4.64(m,2H)，4.35-4.38(m，1H),4.24-4.30(m,1H)，4.08—4.14(m，1H)，3.69-3.80(m,4H),3.60-3.62(m,1H),2:40-2.52(m，4H)，2.34-2.38(m，1H),2.21—2.27(m'1H),2.04(s,1H),1.25-2.00(m,IIH)，1.12(s,3H),1.ll(s,3H)'1.06—1.09(d,3H)'0.87-0.89(d,3H)，0.80-0.84(t,3H).實施例3:(3R，5R)-3，5-二羥基-7-[(1S，2S，6R，8S，8aR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1,2，6，7,8，8a，-六氫-1-萘基]庚酸-4-(硝基氧基甲基)芐酯(辛伐他汀-4-(硝基氧基甲基)芐酯)的合成3a)(3R,5R)-3,5-二羥基-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2，6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1,2,6，7,8,8a-六氫-1-萘基]庚酸-4-(溴甲基)芐酯向辛伐他汀鈉鹽(0.55g，L2mmo1)的N，N'-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中逐滴加入對二氯芐(0.42g，2.4mmo1)的N,N'-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應溶液以水和乙酸乙酯處理，有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到2.0g油狀物，不經(jīng)分離直接進入下一步反應。3b)(3R，5R)-3,5-二羥基-7-[(1S，2S,6R,8S，8aR)-2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6,7，8，8a-六氫_1-萘基]庚酸-4-(硝基氧基甲基)芐酯向3a)所得化合物粗品(2.0g)的乙腈溶液(10.0ml)中加入硝酸銀(0.80g，4.8mmol)的乙腈溶液(5.0ml),反應混合物于40'C避光攪拌48h。將形成的沉淀濾去，真空蒸f溶劑。殘渣過硅膠柱純化，用正己烷/乙酸乙酯2.5/1洗脫。得到0.63g油狀目標化合物。MS:602.2(M+1)+'H-NMR(CDCUS(ppm):7.27-7.44(m,4H),5.97-5.99(d,1H),5.75-5.79(dd，1H),5.43(s，2H)，5.49(m，1H),5.40—5.43(m，1H)，5.17(s,2H)，4.26—4.30(m,1H),3.71—380(m,1H),2.64-2.86(brs,2H),2.54-2.59(d,2H)，2.40-2.48(m,1H),2.33-2.38(m,1H),2.21-2,25(dd，1H),1.92-1.96(m,2H),1.47-1.71(m,7H),1.15-1.19(m，2H),1.12(s，3H),1.11(s,3H),1.07-1.09(d,3H),0.86-0.88(d，3H)，0.80-0.82(t，3H).實施例4:(3R，5R)-3,5-二羥基-7-[(1S,2S,6R,8S，8aR)-2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-l，2，6,7，8,8a-六氫-1-萘基]庚酸-3-(硝基氧基甲基)芐酯(辛伐他汀-3-(硝基氧基甲基)芐酯)的合成參照實施例3的方法，以間二氯芐代替對二氯芐，制得0.80g標題化合物。MS:602.2(M+1)+>'H—陋R(CDC13)S(ppm):7.27-7.44(m,4H),5.97—6.00(d,1H)，5.76—5.80(dd，1H)，5.44(s，2H),5.49—5.52(m，1H)，5.35—5.41(m,1H)，5.17(s,2H),4.26—4.38(m,1H),3.76—3.80(m'1H)，2.54—2.55(d，2H),2.40-2.48(m,1H),2.33—2.39(m，1H)，2.22-2.25(dd,1H),丄.93—1.96(ra，2H),丄.46-1.727H),1.15—1.19(m,2H),1.12(s,3H)，L11(s,3H),1.08-1.09(d，3H),0.86-0.88(d,3H),0.80-0.83(t，加).實施例5:(3R,5R)-3，5-二羥基-7-[(IS,2S,6R,8S，8aR)-2，6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8，8a-六氫-l-萘基]庚酸-2-(硝基氧基甲基)芐酯(辛伐他汀_2-(硝基氧基甲基)芐酯)的合成參照實施例3的方法，以鄰二氯芐代替對二氯芐，制得0.71g標題化合物。MS:602.2(M+1)+'H-NMR(CDC13)S(卯m):7.27-7.44(m，4H)，5.96-5.99(d,1H)，5.75-5.79(dd,1H),5.55(s,2H),5.51(m,1H),5.38—5.41(m，1H),5.24(s，2H)，4.23—4,29(m，1H)，3.74-3.79(m,1H)，2.76—2.96(brs，2H),2.50-2.51(d,2H),2.43—2.47(m'1H)，2.33-2.38(m,1H)，2.21-2.23(dd，1H)，1.92-1.94(m，2H)，1.45-1.64(m,7H),1.15-1.19(m，2H)，1.11(s'3H),1.10(s，3H),1.07-1.09(d,3H),0.85-0.87(d，3H)，0.79-0.82(t,3H).實施例6-(3R,5R)-3,5-二羥基-7-[(1S,2S,6R，8S，8aR)-2,6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6,7，8,8a-六氫-1-萘基]庚酸-4-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯(辛伐他汀-4-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>4a)E-4-羥基-3-甲氧基苯丙烯酸-4，-溴丁酯將反式阿魏酸(2.0g，10.3mmol)溶于丙酮(30ml)中，加入三乙胺(8.0ml)和1,4-二溴丁垸(4.0ml，33.8mnuxl),于60。C攪拌反應6h，濾除不溶物后旋干濃縮得2.5g黃色油狀物，過硅膠柱分離純化，用石油醚(6(T90。C)/乙酸乙酯4/1洗脫，得1.3g黃白色固體狀標題化合物。.4b)E-4-羥基-3-甲氧基苯丙烯酸-4'-(硝基^一基)丁酯向4a)所得化合物(0.30g，0.9顯o)的乙腈溶液(5.Oral)中加入硝酸銀(0.46g，2.7mmo1)，反應混合物室溫避光攪拌反應24h。將形成的沉淀濾去，真空蒸干溶劑，得0.40g黃白色固體標題化合物，所得粗品無需純化直接進入下一步反應。4c)E-4-(4-氯甲基芐氧基)-3-甲氧基苯丙烯酸-4'-(硝基氧基)丁酯向4b)所得標題化合物粗品(0.40g)的乙腈溶液(10.Oml)中依次加入對二氯芐(0.47g，2.73mmo1)、KCO"O.14g，l.Ommol)和Kl(0.08g，0.5mmo1),室溫攪拌反應6h,濾除沉淀，濾液旋干得黃色油狀物，硅膠柱分離純化，石油醚/乙酸乙酯2/1洗脫，得0.20g黃白色晶體。MS:488.0(M+K)+4d)(3R,5R)-3,5-二羥基-7-[(1S,2S，6R，8S,8aR)-2，6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2，6，7，8，8a-六氫-1-萘基]庚酸-4-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯將辛伐他汀鈉(0.33g,0.8咖ol)的N，N，-二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液加入4c)所得化合物的N,N'-二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液中，室溫攪拌反應40h，反應液用水和乙酸乙酯處理，有機層用飽和食鹽水洗后用無水硫酸鈉干燥。過濾后旋干溶劑得0.40g深黃色油狀物，過硅膠柱純化，用石油醚/乙酸乙酯l/l洗脫，得O.13g無色油狀標題化合物。MS:850.3(M+1)+'H-NMR(CDC13)S(ppm):7.59-7.63(d，1H),7.42—7.44(d，2H),7.35-7.38(d,2H)，7.07(m,1H),7.02—7.05(m,1H),6.84-6.87(d，1H)，6.27-6.31(d,1H),5.96—5.99(d，1H),5.75—5.79(dd'1H),5.49(m,1H)，5.39—5.40(ra,1H),5.19(s,2H),5.15(s,2H)，450—4.53(t，2H),4.26-4.30(m,1H)，4.23—4.26(t,2H),3.92(s，3H),3.76—3.81(m,1H),2.53—2.54(d，2H),2.40—2.50(m,1H),2.33—2.38(ra,1H),2.20—2.37(dd，1H),1.93-1.97(m，6H),1.49-1.64(m，7H),1.28-1.31(m,2H)，1.12(s,3H),1.11(s，3H),1.08-l.09(d,3H),0.86-0.87(d,3H),0.80-0.83(t,3H).實施例7:(3R，5R)-3,5-二羥基-7-[(IS,2S,6R，8S,8aR)-2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2，6,7,8,8a-六氫-1-萘基]庚酸-3-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯(辛伐他汀-3-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]節(jié)酯)的合成參照實施例6的方法，以間二氯芐代替對二氯芐，制得0.20g標題化合物。MS:850.3(M+1)+'H-NMR(CDC13)5(Ppm):7.59—7.63(d,1H),7.36-7.43(m,3H),7.29-7.32(m，1H):7.04-7.08(m，2H),6.87-6.89(d,1H),6.27-6.32(d,1H),5.97-5.99(d,1H),5.75-5.79(dd'1H),5.49(m'1H),5.39—5.41(m,1H)，5.18(s，2H),5.16(s,2H)，4.50—4.53(t,2H)，4.26-4.30(m,1H),4.23—4.26(t，2H)，3.92(s,3H)，3.76—3.81(m，1H)，2.53—2.54(d,2H)，2.40-2.50(m'1H)，2.33-2.38(m,1H),2.20-2.37(dd,1H),1.93-1.97(m,6H),1.49-1.64(m,7H)，1.28-1.31(m'2H)'1.12(s,3H)，1.11(s,3H),1.08-1.09(d，3H)，0.86-0.87(d,3H),0.80-0.83(t,3H).實施例8:(3R，5R)-3,5-二羥基-7-[(lS，2S,6R，8S,8aR)-2，6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1，2,6,7,8，8a-六氫-1-萘基]庚酸-2-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯(辛伐他汀-2-[2-甲氧基-4-[3-氧代-3-[4-(硝基氧基)丁氧基]反-丙烯基]苯氧甲基]芐酯)的合成參照實施例6的方法，以鄰二氯芐代替對二氯芐，制得O.10g標題化合物。MS:850.2(M+1)+'H-NMR(CDC13)S(卯m):7.61-7.65(d，1H),7.48-7.50(m，1H),7.42-7.44(m，1H),7.27-7.38(m，2H),7.07-7.10(m，2H),6.92-6.95(d,1H),6.29-6.34(fi，1H),5.98-6.00(d，1H),5.76-5.80(dd,1H),5.50(m，1H)，5.41(m,1H)，5.31(s，2H)，5.23(s,2H)，4.52—4.55(t,2H),4.24—4.27(m,3H),3.91(s,3H),3.74—3.77(m'1H),2.49—2.51(d，2H),2.42-2.47(m,1H)，2.33—2.37(m，1H),2.22-2.25(dd,1H),1.93—1.97(m，6H),1.49-1.64(m,7H),1.28—1.31(m,2H)，1.09—1.12(m，9H),0.88-0.90(d，3H),0.80—0.84(t,3H).實施例9:(3R,5R)-3,5-二羥基-7-[(IS,2S,6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8,8a-六氫-l-萘基]庚酸(6-硝氧基甲基吡啶-2-)甲酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>9a)(3R,5R)-3，5-二羥基-7-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-l,2，6,7,8,8a-六氫-]--萘基]庚酸(6-氯甲基吡啶-2-)甲酯的合成向辛伐他汀鈉鹽(0.55g，1.2,ol)的N,N，-二甲基甲醉胺(10ml)溶液中逐滴加入2,3-二氯甲基吡啶(0.42g，2.4mmo1)的N，N'-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應溶液以水和乙酸乙酯處理，有機相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到1.8g油狀物，不經(jīng)分離直接進入下一步反應。9b)(3R，5R)-3,5-二羥基-7-[(1S,2S，6R，8S,8aR)-2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8,8a-六氫-1-萘基]庚酸(6-硝氧基甲基吡啶-2-)甲酯的合成向3a)所得化合物粗品(1.8g)的乙腈溶液(10.0ml)中加入硝酸銀(0.80g，4.8mmol)的乙腈溶液(5.0ml),反應混合物于40'C避光攪拌48h。將形成的沉淀濾去，真空蒸干溶劑。殘渣過硅膠柱純化，用正己垸/乙酸乙酯2.5/1洗脫。得到0.65g油狀目標化合物。MS:603.3(M+1)+'H-NMR(CD)S(ppm):7.59_8.07(m,3H),6.13(s,2H)，5.97-5.99(d,1H)，5.75-5.79(dd,1H),5.54(s,2H),5.49(m,1H),5.40-5.43(m,1H),4.26—4.30(m,1H),3.71—3.80(m,1H),2.64-2.86(brs,2H)，2.54—2.59(d,2H)，2.40-2.48(m,1H)，2.33—2.38(m,1H)，2.2l-2.25(dd，1H),L92-1.96(m,2H),1.47-1.71(m,7H)，1.15-1.19(m,2H),1.12(s,3H),1.11(s,3H),1.07-1.09(d,3H),0.86-0.88(d，3H),仏80-0.82(t，3H).實施例10:(3R，5R)-3，5-二羥基-7-[(IS,2S，6R,8S,8aR)-2,6-二甲基-8-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1,2，6,7,8,8a-六氫-1-萘基]庚酸(5，硝氧基甲基吡啶-3-)甲酯的合成參照實施例3的方法，以3,5-二氯甲基吡啶代替2，3-二氯甲基吡啶，制得0.85g標題化合物。MS:603.3(M+1)+H-NMR(CDC1:,)S(ppm):7.82-8.20(m,3!1),5.97-6.00(d,1H),5.76-5.80(dd,1H):5.49—5.52(m,1H),5.35—5.41(m,1H)'4.94(s,2H)，4.63(s,2H),4.26—4.38(m,1H),3.76-3.80(m，1H),2.54—2.55(d,2H),2.40-2.48(m'1H)'2.33—2.39(m，1H),2.22—2.25(dd,1H),1.93-1.96(m,2H),1.46-1.72(m,7H)，1.15-1.19(m,2H).,1.12(s,3H),1.11(s,3H)，1.08-1.09(d,3H),0.86-0.88(d,3H),0.80-0.83(t,3H).權(quán)利要求1、一種具有通式(I)的化合物其中Y是O、S或NH；R是洛伐他汀、辛伐他汀或辛伐他汀-6-氧化物(L-669262)的殘基，結(jié)構(gòu)式分別如下Z是具有如下含義的連接基團a)直鏈或帶支鏈的1-10個碳原子的亞烷基、1-8個碳原子的亞烷氧亞烷基；b)具有以下結(jié)構(gòu)的基團其中n＝0～10；M為CH或N；c)具有以下結(jié)構(gòu)的基團其中，n1＝0~5；R1為id="icf0005"file="A2009100597840003C1.tif"wi="34"he="15"top="38"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中n＝0~10，M為CH或N；R2為-(CH2)n2-，n2＝2~8，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2C≡CCH2-，-CH2-吡啶(2，6)-CH2-，-苯基(CH2)n3-(鄰、間、對)，n3＝1~4。2、權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其中Y是O或S;Z是具有如下含義的連接基團a)直鏈或帶支^的1-8個碳原子的亞垸基、1-8個碳原子的亞垸氧亞垸基;b)具有以下結(jié)構(gòu)的基團其中n=0~5，優(yōu)選n=l，M為CH;c)具有以下結(jié)構(gòu)的基團其中，n'=0~4,優(yōu)選n'-O;R'為\W"、M其中n=05，優(yōu)選n-l,M為CH或N;W為—(CH2)n2—，n2=28,—CH2CH=CHCH2-，—CH2OCCH2—，一CH廠吡啶(2,6)-CH廠，-苯基(CH2)n:'-(鄰、間、對)，n3=l4。3、權(quán)利要求1的通式(I)化合物，其中Y是O或S;Z是具有如下含義的連接基團a)直鏈或帶支鏈的1-8個碳原子的亞烷基、1-8個碳原子的亞垸氧亞烷基;b)具有以下結(jié)構(gòu)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中n=05，優(yōu)選n=l,M為N;c)具有以下結(jié)構(gòu)的基團其中，n'=(T4,優(yōu)選n'-O;R'為人M其中『(T5，優(yōu)選n-l，M為CH或N;W為-(CH2)n2-,n2=2~8，-CH2CH=CHCH2-,—CH2OCCH2-，-CH2-吡啶(2,6)-CH2-，-苯基(CH2)n3-(鄰、間、對)，n3=l4。4、按照權(quán)利要求2的化合物，當通式(I)中Z是如下的連接基團時，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>5、按照權(quán)利要求3的化合物，當通式(I)中Z是如下的連接基團時，46、權(quán)利要求1-5中任一項的式(I)化合物，所述化合物用作可以抗炎的降脂藥。7、權(quán)利要求l的式(I)化合物的制備方法，其特征在于通式(I)的化合物，其中Y=0，可通過將式(II)化合物與式(III)化合物反應制得(II)(HI)其中M為堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選Na+,Ca272;A為氯、溴、碘；B為硝基氧基或與A基團相同；Z的定義與通式(I)的化合物相同，式(II)化合物由洛伐他汀、辛伐他汀或辛伐他汀-6-氧化物(L-669262)在乙醇、甲醇或丙酮中堿水解得到，式(III)化合物可在市場上購買得到，當B為硝基氧基時，式(II)化合物與式(III)化合物在惰性有機溶劑如N,N'-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、甲苯、多鹵代脂肪族的碳氫化合物中，于1(TC60。C的范圍內(nèi)反應0.5小時到48小時可得式(I)化合物，式(II)化合物與式(III)化合物的投料摩爾比為1:11.2;當B與A基團相同，即均為氯、漠或碘時，首先式(II)化合物與式(III)化合物在惰性有機溶劑如N，N'-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、甲苯、多鹵代脂肪族的碳氫化合物中，于10'C6(TC的范圍內(nèi)反應0.5小時到48小時可得中間化合物，式(II)化合物與式(III)化合物的投料摩爾比為1:1.53,然后所得中間化合物再與硝酸銀在乙腈、四氫呋喃、甲乙酮或N，N'-二甲基甲酰胺中避光反應0.5小時到48小時得到目標化合物，路線如下全文摘要本發(fā)明描述了洛伐他汀、辛伐他汀和辛伐他汀-6-氧化物(L-669262)的硝基氧基衍生物，其通式如式(I)所示，它們能夠增強他汀類諸如抗炎等的非調(diào)脂活性。同時涉及它們的制備方法。文檔編號C07C203/04GK101613284SQ20091005978公開日2009年12月30日申請日期2009年6月26日優(yōu)先權(quán)日2009年6月26日發(fā)明者任文杰,坤李,陳宇瑛申請人:四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司