專利名稱：利福霉素類似物及其用途的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抗微生物劑領(lǐng)域。
人類對(duì)抗生素的應(yīng)用可看作是龐大的進(jìn)化性實(shí)驗(yàn)，從中可見實(shí)時(shí)運(yùn)行的不完全的自然選擇。在50年內(nèi)，全世界耐抗生素的病原體和共生細(xì)菌的菌種和菌株的數(shù)量以及它們耐藥的抗生素的數(shù)量實(shí)際上已經(jīng)無一例外地增加。結(jié)果是，原本化學(xué)療法很容易治療的感染可能不再如此。顯然耐藥性的進(jìn)展和傳播可歸因于抗生素的使用和過度使用。細(xì)菌性感染對(duì)抗生素治療的耐藥性的增加已得到廣泛證明并且現(xiàn)在已成為普遍認(rèn)可的醫(yī)學(xué)問題，特別是醫(yī)院感染。見例如，Jones等，Diagn.Microbiol.Infect.Dis.31379-388，1998；Murray，Adv.Intern.Med.42339-367，1997；和Nakae，Microbiologia 13273-284，1997。
在發(fā)達(dá)國(guó)家公眾和政府都關(guān)注在引起人疾病的細(xì)菌中對(duì)化學(xué)治療的抗微生物劑耐藥性增加的流行。許多病原體由于很少有效的治療而存在，并且對(duì)有效藥物耐藥的菌株數(shù)量持續(xù)增加。因此需要新的抗微生物劑和改良的方法治療和預(yù)防這樣的病原體引起的感染。
發(fā)明概述本發(fā)明的特征為可用作治療劑治療或預(yù)防多種微生物感染的利福霉素類似物。
因此，在第一方面，本發(fā)明的特征為具有下式的化合物 在式I中，A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9雜芳基)或O-(C1-4烷雜芳基)；W是O、S或NR1，其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；X是H或COR2，其中R2是C1-6烷基(其可被1-5個(gè)OH基團(tuán)取代)、O-(C3-7烷基)(其可被1-4個(gè)OH基團(tuán)取代)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，其中每個(gè)烷基碳與不超過1個(gè)氧原子鍵合；Y是H、鹵素或ORY3，其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；Z是H、鹵素或ORZ3，其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；且R4具有下式 其中，當(dāng)R4取代基中的每個(gè)m和n是1時(shí)，每個(gè)R5和R6是H，或R5和R6一起是＝O；R7和R10一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R7和R14一起形成單鍵或C1鍵合，或R7和R16一起形成單鍵或C1鍵合，其中R23是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24b、CO2R24a、CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6鍵合，任選包含非連位的O；R8是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R8和R9一起是＝O或＝N-OR18，其中R18是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R8和R12一起形成單鍵；R9是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R9和R8一起是＝O或＝N-OR18，其中R18如前定義；R10是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R10和R7一起形成如前定義的環(huán)，R10和R11一起是＝O，R10和R16一起形成C1-2烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，或R10和R17一起形成C1-3烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R11是H；R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R12和R16一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，或R12和R7或R12和R8一起形成如前定義的環(huán)；R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R14和R7一起形成如前定義的環(huán)；R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R16和R7、R16和R10或R16和R12一起形成如前定義的環(huán)；且R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R17和R10一起形成如前定義的環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W是O；Y是H；Z是H；A是OH，X是H或COCH3，且R4是 其中每個(gè)R5和R6是H，或R5和R6一起是＝O，每個(gè)R8、R9、R12、R13和R15是H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，每個(gè)R10和R11是H、C1-6烷基或C1-4烷芳基，或R10和R11一起是＝O，R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，W是O；Y是H；Z是H；A是H或OH，X是H或COCH3，且R4是 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W是O；Y是H；Z是H；A是H或OH，X是H或COCH3，且R4是
在又一個(gè)實(shí)施方案中，W是O；Y是H；Z是H；X是H或COCH3，A是H或OH；且R4是 其中R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；且R18是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基。
或者，對(duì)于式I化合物，當(dāng)表示R4的式中m是0且n是1時(shí)R7和R10一起形成單鍵或C1-4鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，或R7和R14一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；每個(gè)R8和R9是H；R10是H或R10和R7一起形成單鍵或C1-4鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R11是H；R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R12和R7一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R12和R13一起形成-CH2CH2-鍵合，或R12和R16一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R13和R12一起形成-CH2CH2-鍵合；R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R14和R7一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R16和R12一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；且R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19如前定義且其中2個(gè)或多個(gè)碳的每個(gè)烷基鍵合都可包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，W是O；Y是H；Z是H；X是H或COCH3；A是H或OH；且R4選自 其中R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，且每個(gè)R17和R23如前定義。
或者，對(duì)于式I化合物，A是OH；X是H；W、Y和Z如上文定義；且R4選自 其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R20是H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基。
或者，A是OH；X是COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4選自 其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R20是H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 前提是Y和Z其中之一或兩者都是鹵素。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y或Z之一或兩者都是F。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 其中R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，且每個(gè)r和s獨(dú)立地是1-2。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 其中T是O、S、NR26或鍵，其中每個(gè)R21、R25和R26是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R25和R26一起形成3-8元環(huán)，環(huán)中任選包含非連位的氧。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 其中R27是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R28是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、OR24b或NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6鍵合，任選包含非連位的O；且每個(gè)r和s獨(dú)立地是1-2。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 其中＝E是＝O或(H，H)，R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，r是1-2，且s是0-1。
或者，A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 另一方面，本發(fā)明的特征為以下化合物之一





本發(fā)明的另一個(gè)特征為包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。
另一方面，本發(fā)明的特征為在動(dòng)物(優(yōu)選哺乳動(dòng)物，且最優(yōu)選人)中殺滅微生物、治療或預(yù)防微生物感染的方法，包括將本發(fā)明的化合物或藥用組合物給予動(dòng)物。本發(fā)明的進(jìn)一步的特征為治療或預(yù)防與這樣的微生物感染有關(guān)的疾病。這樣的治療或預(yù)防方法可包括本發(fā)明組合物的口服、局部、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為治療或預(yù)防患者的與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的疾病發(fā)展的方法，該方法通過將有效量的式I化合物給予患者以治療或預(yù)防患者的與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的疾病的發(fā)展。在式I化合物給藥前，通?；颊弑辉\斷為患有與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的疾病(或發(fā)生該病的危險(xiǎn)增加)或巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞被肺炎衣原體(C.pneumoniae)感染。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為降低有需要的患者的C-反應(yīng)蛋白水平的方法，該方法通過將有效量的式I化合物給予患者以降低患者的C-反應(yīng)蛋白水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者尚未被診斷患有細(xì)菌性感染。在另一個(gè)實(shí)施方案中，已診斷患者的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞被肺炎衣原體感染。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為減少有需要的患者的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞中肺炎衣原體復(fù)制的方法，該方法通過將有效量的式I化合物給予患者以減少患者的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞中肺炎衣原體的復(fù)制。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為治療患者的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞中持續(xù)肺炎衣原體感染的方法，該方法通過將有效量的式I化合物給予患者以治療患者的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞中的肺炎衣原體感染。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為治療與肺炎衣原體感染有關(guān)的慢性疾病的方法，該方法通過將有效量的式I化合物給予患者以治療感染。
在上述任一方面，式I化合物的劑量通常是約0.001至1000mg/天。化合物可每天給藥(例如單次口服劑量為2.5至25mg/天)或頻率更低(例如單次口服劑量為5、12.5或25mg/周)。療程可為1天至1年，或更久。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物給藥的初始劑量為2.5至100mg，持續(xù)1至連續(xù)的7天，然后維持劑量0.005至10mg，每1-7天1次，維持1月、1年或甚至患者一生。
如果需要，式I化合物可與一種或多種另外的藥物聯(lián)合給藥，例如抗炎藥(例如，非甾體抗炎藥(NSAIDs；例如，的托洛芬、雙氯芬酸、雙氟尼酸、依托度酸、非諾洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸鈉、丙嗪、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、塞來考昔、羅非考昔、阿司匹林、水楊酸膽堿、雙水楊酯和水楊酸鈉和鎂)和類固醇(例如，可的松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松、曲安西龍))、抗菌劑(例如，阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢拉定、頭孢噻啶、頭孢唑啉、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、厄他培南、美羅培南、氨曲南、克拉維酸鹽、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、金霉素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、達(dá)巴萬星、替考拉寧、奎奴普汀和達(dá)福普汀、磺胺、對(duì)氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異唑、磺胺甲基異唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、奈啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加侖沙星、雷莫拉寧、法羅培南、多粘菌素、替格環(huán)素、AZD2563或甲氧芐氨嘧啶)、血小板聚集抑制劑(例如，阿昔單抗、阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、依替巴肽、噻氯匹定或替羅非班)、抗凝劑(例如，達(dá)特肝素、達(dá)那肝素、依諾肝素、肝素、汀扎肝素或華法林)、退熱劑(例如，對(duì)乙酰氨基酚)或降脂劑(例如，考來烯胺、考來替泊、煙酸、吉非羅齊、普羅布考、依澤替米貝或他汀類例如阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀)。這些其它的藥物可在式I化合物給藥14天、7天、1天、12小時(shí)或1小時(shí)內(nèi)或同時(shí)給藥。其它的治療劑可作為與式I化合物相同或不同的藥用組合物存在。當(dāng)存在于不同的藥物組合物時(shí)，可采用不同的給藥途徑。例如，式I化合物可以口服給藥，而第二種藥物可通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為用式I化合物包被的支架(stent)。支架可以是例如金屬網(wǎng)管用于保持動(dòng)脈開放。通常在血管成形術(shù)后植入支架。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為治療或預(yù)防患者耳部感染的方法和組合物，該方法通過將藥用組合物口服給藥或局部給予患者病變耳區(qū)域(例如，耳的鼓膜或外耳道)，所述藥用組合物包含治療有效量的式I化合物。本發(fā)明的組合物和方法還可用于治療或預(yù)防手術(shù)引起的感染。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為適合給予患者耳部的含式I化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物，以能夠減輕患者感染的劑量給藥。根據(jù)本發(fā)明，式I化合物的量可在0.001％至5％重量/容積(w/v)之間，優(yōu)選0.01％和3％w/v之間，更優(yōu)選0.1％和1％w/v之間，或最優(yōu)選0.1％和0.4％w/v之間。式I化合物還可浸潤(rùn)在適合插入患者耳內(nèi)的多孔介質(zhì)(例如，耳通條(wick)例如海綿、紗布、棉球或水解纖維素)中。如果需要，組合物還包含一種或多種滲透增強(qiáng)劑(例如，醇、多元醇、亞砜、酯、酮、酰胺、油酸鹽、表面活性劑、鏈烷酸、內(nèi)酰胺化合物、鏈烷醇類或其混合物)。
另一方面，本發(fā)明的另一個(gè)特征為用上文描述的組合物治療或預(yù)防患者出現(xiàn)耳部感染的方法?？赏ㄟ^滴劑或通過將化合物浸潤(rùn)的多孔介質(zhì)插入外耳道內(nèi)至鼓膜將式I化合物給予感染的耳部?？捎帽景l(fā)明的方法和組合物治療的耳部感染包括中耳炎和外耳炎?？芍委煹闹卸最愋桶?，例如急性中耳炎、滲出性中耳炎和慢性中耳炎。外耳炎類型包括急性外耳炎、慢性外耳炎和惡性外耳炎。
本發(fā)明的化合物還可給予耳(例如，耳的鼓膜或外耳道)以治療或預(yù)防與中耳炎有關(guān)的細(xì)菌性感染(例如，流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌或肺炎鏈球菌感染)或外耳炎(例如，中間型葡萄球菌、鏈球菌(Streptococcus spp.)、假單胞菌(Pseudomonas spp.)、變形桿菌(Proteusspp.)或大腸桿菌)。
本發(fā)明的方法和組合物還用于治療與耳部手術(shù)操作例如鼓室成形術(shù)、鐙骨切除術(shù)、腫瘤切除或耳蝸植入手術(shù)有關(guān)的感染。組合物還可在治療或可能導(dǎo)致耳部感染的情況之前預(yù)防性使用。因此在外科手術(shù)至少7天內(nèi)(之前或之后)，可將含式I化合物的組合物應(yīng)用于將進(jìn)行手術(shù)的耳部區(qū)域。在治療患外耳炎的患者時(shí)，還可進(jìn)行將乙酸溶液給藥至患者耳部的酸化治療。
通常，將1至4滴本發(fā)明的化合物給予患者，總量在0.001％和5％w/v之間，優(yōu)選0.01％和3％w/v之間，更優(yōu)選0.1％和1％w/v之間，或最優(yōu)選0.1％和0.4％w/v之間。組合物可每天給藥(例如，每天1、2、3或4次)或頻率更低(例如，每隔1天1次，或每周1或2次)。療程可以是1至21天，理想為1至14天，或甚至3至7天。另外的治療劑，例如抗炎藥(例如，非甾體抗炎藥或類固醇)、麻醉劑、鋅鹽或其它抗微生物劑，也可與本發(fā)明的化合物一起給藥。非甾體類抗炎藥包括，例如的托洛芬、雙氯芬酸、雙氟尼酸、依托度酸、非諾洛芬、氟吡洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸鈉、丙嗪、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、塞來考昔、羅非考昔、水楊酸膽堿、雙水楊酯(salsate)、水楊酸鈉、水楊酸鎂、阿司匹林、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、醋氨酚和假麻黃堿以及類固醇包括，例如氫化可的松、潑尼松、氟潑尼松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、可的松、強(qiáng)的松、甲基潑尼松龍、氟西奈德、氟氫縮松和氟米龍。根據(jù)本發(fā)明的麻醉劑可以是，例如苯唑卡因、苦味酸氨苯丁酯、丁卡因、地布卡因、丙胺卡因、依替卡因、甲哌卡因、布比卡因和利多卡因。鋅鹽可以是硫酸鋅、氯化鋅、醋酸鋅、苯酚磺酸鋅、硼酸鋅、溴化鋅、硝酸鋅、磷酸甘油鋅、苯甲酸鋅、碳酸鋅、檸檬酸鋅、六氟硅酸鋅、雙乙酸鋅三水合物、氧化鋅、過氧化鋅、水楊酸鋅、硅酸鋅、錫酸鋅、鞣酸鋅、鈦酸鋅、四氟硼酸鋅、葡萄糖酸鋅和甘氨酸鋅以及根據(jù)本發(fā)明的抗微生物劑包括，例如阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、加替沙星、左氧氟沙星、阿莫西林、甲硝唑、青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢拉定、頭孢噻啶、頭孢唑啉、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、厄他培南、美羅培南、氨曲南、克拉維酸鹽、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、金霉素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、達(dá)巴萬星、替考拉寧、奎奴普汀和達(dá)福普汀、磺胺、對(duì)氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異唑、磺胺甲基異唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、奈啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、達(dá)托霉素、加侖沙星、雷莫拉寧、法羅培南、多粘菌素、替格環(huán)素、AZD2563或甲氧芐氨嘧啶。這些另外的治療劑可以與式1化合物相同或不同的藥用組合物存在。當(dāng)治療劑存在于不同的藥用組合物時(shí)，可使用不同途徑給藥。例如式I化合物與第二種治療劑相互之間可在24小時(shí)內(nèi)給藥，并且抗炎藥例如可口服或通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射給藥。
為增加局部給予含本發(fā)明化合物的組合物的效能，需要在本發(fā)明化合物給藥前至少1小時(shí)清理患者感染耳內(nèi)的碎屑和肉芽組織至少每天1次。例如，可通過抽吸、用含過氧化氫的溶液灌洗、燒灼或用顯微器械和顯微鏡的手工技術(shù)清除碎屑?？赏ㄟ^燒灼或類固醇的給藥減少感染耳內(nèi)肉芽組織的量。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為一種藥用包裝物，它包含(i)有效治療耳部感染患者的量的式I化合物；和(ii)將化合物給予患者耳部的用藥說明書。本發(fā)明的另一個(gè)特征為包含式I化合物和適合局部給予耳部的藥用賦形劑的組合物。如果需要，還可包括將組合物應(yīng)用于耳的涂藥器。理想的是，組合物包含的式I化合物的量在0.001％和5％重量/容積(w/v)之間，優(yōu)選0.01％和3％w/v之間，更優(yōu)選0.1％和1％w/v之間，或最優(yōu)選0.1％和0.4％w/v之間并且其量足夠治療至少1、3、5、7、10、14或21天。還可加入滲透增強(qiáng)劑(例如，醇、多元醇、亞砜、酯、酮、酰胺、油酸鹽(oleates)、表面活性劑、鏈烷酸、內(nèi)酰胺化合物、鏈烷醇或其混合物)。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為治療患者與幽門螺桿菌(H.pylori)感染有關(guān)的慢性胃炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍或預(yù)防患病或感染的方法。該方法包括將有效量的式I化合物給予(例如口服給予)患者以治療患者的步驟?；衔锿ǔ＝o予約0.1至1000mg/天(優(yōu)選約1至100mg/天，更優(yōu)選約1至50mg/天，且甚至更優(yōu)選約1至25mg/天)。化合物可每天給藥(例如，每天1、2、3或4次)或頻率更低(例如，每隔1天1次，或每周1或2次)。療程可以是1至21天，優(yōu)選1至14天或甚至3至7天。如果需要，本發(fā)明的化合物可以與質(zhì)子泵抑制劑(例如，奧美拉唑、艾美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑、泮妥拉唑或羅貝拉唑)和/或鉍制劑(例如，膠體次檸檬酸鉍或堿式水楊酸鉍)一起給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為一種藥用包裝物，它包括(i)有效治療與患者幽門螺桿菌感染有關(guān)的慢性胃炎、胃潰瘍或十二指腸潰瘍的量的式I化合物；和(ii)將化合物給予患者的說明書。理想地，所述化合物的單位量在0.1和1000mg之間(例如，1和50mg之間或5和50mg之間)，并且所述化合物以足以治療至少1、3、5、7、10、14或21天的量存在。所述包裝物可任選包括質(zhì)子泵抑制劑和/或鉍制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與質(zhì)子泵抑制劑和/或鉍制劑一起存在于藥用組合物中。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為治療患有與抗生素有關(guān)的細(xì)菌性腹瀉或艱難梭菌(C.difficile)感染的患者，或預(yù)防患者患病或感染的方法。該方法包括將有效量的式I化合物口服給予患者以治療患者的步驟。化合物正常給藥是約0.1至1000mg/天(優(yōu)選約1至100mg/天，更優(yōu)選約1至50mg/天，且甚至更優(yōu)選約1至25mg/天)?；衔锟擅刻旖o藥(例如，每天1、2、3或4次)或頻率更低(例如，每隔1天1次，或每周1或2次)。療程可以是1至21天，優(yōu)選1至14天或甚至3至7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物給藥的初始劑量是5和100mg之間，接著后續(xù)劑量是1和50mg之間持續(xù)3至7天。在本發(fā)明的方法中，還可用單一劑量(例如，5和50mg之間的劑量)。如果需要，式I化合物可與第二種抗生素(例如，甲硝唑或萬古霉素)同時(shí)或先后給藥。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為一種藥用包裝物，它包括(i)有效治療患有與抗生素有關(guān)的細(xì)菌性腹瀉或艱難梭菌感染的患者的量的式I化合物；和(ii)將化合物給予患者治療或預(yù)防艱難梭菌感染的說明書。理想地，化合物的單位量在1和1000mg之間(例如，1和50mg之間或5和50mg之間)，并且所述化合物以足夠治療1、3、5、7、10、14或21天的量存在。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為治療患有沙眼衣原體感染的患者的方法。該方法包括將有效量的式I化合物給予患者以治療患者的步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，將化合物以單一口服劑量給予患者。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為一種藥用包裝物，它包括(i)有效治療患有沙眼衣原體或淋病奈瑟氏菌(N.gonorrhoeae)感染患者的單一口服劑量的量的式I化合物；和(ii)將單一口服劑量給予患者的說明書。理想地，劑量的量在0.1和100mg之間(例如，1和50mg之間或5和25mg之間)。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為治療患有與能夠出現(xiàn)隱蔽期(crypticphase)的細(xì)菌引起的細(xì)菌性感染有關(guān)的慢性疾病的患者的方法。該方法包括將式I化合物一次性給予患者的步驟且其量足以治療細(xì)菌性感染的隱蔽期。慢性疾病可以是炎性疾病。炎性疾病的實(shí)例包括但不限于哮喘、冠心病、關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎、性病性淋巴肉芽腫(LGV)、宮頸炎和輸卵管炎。慢性疾病也可以是自身免疫性疾病(例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病或移植物抗宿主病)。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為治療被診斷為細(xì)菌(繁殖形式和非繁殖形式)感染的患者的方法，該方法包括將(i)式I化合物和(ii)有效抑制細(xì)菌繁殖形式的第二種抗生素給予患者，其中兩種抗生素以有效治療患者的量和療程聯(lián)合給藥。在有關(guān)方面，本發(fā)明的特征為通過式I化合物的給藥治療患有與持續(xù)細(xì)菌性感染有關(guān)的慢性疾病的患者的方法。
在上述任一方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，持續(xù)的細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌性感染由以下病原體之一引起衣原體(Chlamydia spp)(例如，沙眼衣原體(C.trachomatis)、肺炎衣原體(C.pneumoniae)、鸚鵡熱衣原體(C.psittaci)、豬衣原體(C.suis)、貓心衣原體(C.pecorum)、流產(chǎn)衣原體(C.abortus)、豚鼠衣原體(C.caviae)、貓衣原體(C.felis)、C.muridarum、N.hartmannellae、W.chondrophila、S.negevensis或棘阿米巴原蟲(P.acanthamoeba)。
雖然足以治療細(xì)菌性感染的時(shí)間范圍是從1周至1年，但如果需要，也可延伸至個(gè)體患者的一生。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療持續(xù)至少30天、至少45天、至少100天或至少180天。最后，最理想是治療時(shí)間持續(xù)至不再檢測(cè)到細(xì)菌性感染。
式I化合物有助于抑制耐藥的革蘭氏陽性球菌(例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌)，并用于治療社區(qū)獲得性肺炎、上和下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、醫(yī)院獲得性肺部感染、骨和關(guān)節(jié)感染以及其它細(xì)菌性感染。
本發(fā)明的化合物和方法可用于治療，例如呼吸道感染、急性細(xì)菌性中耳炎、細(xì)菌性肺炎、尿路感染、復(fù)雜的感染、非復(fù)雜的感染、腎盂腎炎、腹腔內(nèi)感染、深部膿腫(deep-seated abcesses)、細(xì)菌性膿毒癥、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、菌血癥、傷口感染、腹膜炎、腦膜炎、燒傷后感染、泌尿生殖道感染、胃腸道感染、盆腔炎癥性疾病、心內(nèi)膜炎及其它血管內(nèi)感染。
本發(fā)明的化合物和方法也可用于治療與細(xì)菌性感染有關(guān)的疾病。例如，細(xì)菌性感染可產(chǎn)生炎癥，導(dǎo)致發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、阿爾茨海默氏病、哮喘、肝硬化、銀屑病、腦膜炎、囊性纖維化、癌或骨質(zhì)疏松癥。因此，本發(fā)明的另一個(gè)特征為治療與上文列出的細(xì)菌性感染有關(guān)的疾病的方法。
本發(fā)明的方法可用于治療或預(yù)防各細(xì)菌屬引起的感染，例如埃希氏菌(Escherichia spp.)、腸桿菌(Enterobacter spp.)、腸桿菌科(Enterobacteriaceae spp.)、克雷伯氏菌(Klebsiella spp.)、粘質(zhì)沙雷菌(Serratia spp.)、假單胞菌(Pseudomonas spp.)、不動(dòng)桿菌(Acinetobacterspp.)、芽孢桿菌(Bacillus spp.)、微球菌(Micrococcus spp.)、節(jié)桿菌(Arthrobacter spp.)、消化鏈球菌(Peptostreptococcus spp.)、葡萄球菌(Staphylococcus spp.)、腸球菌(Enterococcus spp.)、鏈球菌(Streptococcusspp.)、嗜血桿菌(Haemophilus spp.)、奈瑟氏菌(Neisseria spp.)、擬桿菌(Bacteroides spp.)、檸檬酸菌(Citrobacter spp.)、布蘭漢球菌(Branhamella spp.)、沙門氏菌(Salmonella spp.)、志賀氏菌(Shigellaspp.)、變形菌(Proteus spp.)、梭菌(Clostridium spp.)、丹毒絲菌(Erysipelothrix spp.)、李斯特菌(Listeria spp.)、巴斯德氏菌(Pasteurellaspp.)、鏈桿菌(Streptobacillus spp.)、螺菌(Spirillum spp.)、梭螺菌(Fusospirocheta spp.)、密螺旋體(Treponema spp.)、疏螺旋體(Borreliaspp.)、放線菌(Actinomycetes spp.)、支原體(Mycoplasma spp.)、衣原體(Chlamydia spp.)、立克次氏體(Rickettsia spp.)、螺旋體(Spirochaetaspp.)、軍團(tuán)桿菌(Legionella spp.)、分枝桿菌(Mycobacteria spp.)、尿支原體(Ureaplasma spp.)、鏈霉菌(Streptomyces spp.)和毛滴蟲(Trichomoras spp.)。因此，本發(fā)明的特征為治療由屬于上述菌屬的細(xì)菌引起的感染的方法。
根據(jù)本發(fā)明的方法可治療的具體革蘭氏陽性細(xì)菌性感染包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、其它鏈球菌和其它梭菌感染。
可根據(jù)本發(fā)明的方法治療多重耐藥菌株。細(xì)菌的耐藥株包括耐青霉素、耐甲氧西林、耐喹諾酮、耐大環(huán)內(nèi)酯和/或耐萬古霉素菌株。用本發(fā)明的方法治療的多重耐藥細(xì)菌性感染包括青霉素-、甲氧西林-、大環(huán)內(nèi)酯-、萬古霉素-和/或喹諾酮-耐藥的肺炎鏈球菌；青霉素-、甲氧西林-、大環(huán)內(nèi)酯-、萬古霉素-和/或喹諾酮-耐藥的金黃色葡萄球菌；青霉素-、甲氧西林-、大環(huán)內(nèi)酯-、萬古霉素-和/或喹諾酮-耐藥的化膿鏈球菌；和青霉素-、甲氧西林-、大環(huán)內(nèi)酯-、萬古霉素-和/或喹諾酮-耐藥的腸球菌引起的感染。
本發(fā)明的另一個(gè)特征為根除非繁殖細(xì)菌的方法，這種非繁殖細(xì)菌并未在用第一種抗生素治療的患者體內(nèi)得到根除，該方法通過將一定量的式I化合物給予患者并持續(xù)足夠時(shí)間以根除患者體內(nèi)的非繁殖細(xì)菌來進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物還可用于治療或預(yù)防病毒感染。
另一方面，本發(fā)明的特征為一種包括本文描述的為任何藥學(xué)上可接受的形式的化合物的藥用組合物，所述藥學(xué)上可接受的形式包括其異構(gòu)體例如非對(duì)映體和對(duì)映體、鹽、溶劑合物及其多形體。在不同實(shí)施方案中，組合物包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
另一方面，本發(fā)明的特征為治療動(dòng)物微生物感染的方法，包括將本發(fā)明化合物與一種或多種抗真菌劑、抗病毒劑、抗菌劑或抗原蟲劑或其組合聯(lián)合給藥。
在上述任一方面中，理想的式I利福霉素類似物包括4’-氟-5’-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素(benzoxazinorifamycin)、4’-氟-5’-(1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、4’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、4’-甲氧基-6’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、4’，6’-二氟-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素、4’-氟-6’-甲氧基-5’-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、4’-氟-5’-[6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?4’-氟-5’-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-4’-氟-5’-(1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-4’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?4’-甲氧基-6’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?4’，6’-二氟-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?4’-氟-6’-甲氧基-5’-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-4’-氟-5’-[6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-5’-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基(carbonoxy))-4’-氟-5’-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-4’-氟-5’-(1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-4’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-4’-甲氧基-6’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-4’，6’-二氟-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-4’-氟-6’-甲氧基-5’-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-4’-氟-5’-[6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素、4’-氟-5’-[4-異丁基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、4’-氟-5’-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4’-甲氧基-6’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、4’，6’-二氟-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、4’-氟-6’-甲氧基-5’-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻嗪利福霉素、4’-氟-5’-[6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?4’-氟-5’-(4-異丁基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-4’-氟-5’-(1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?4’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?4’-甲氧基-6’-氟-5’-(3-甲基-1-哌嗪基)苯并噻嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-4’，6’-二氟-5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-4’-氟-6’-甲氧基-5’-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?4’-氟-5’-[6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并噻嗪利福霉素、3’-羥基-5’-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-((3R，5S)-3-乙基-5-甲基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-((3R，5S)-3，5-二乙基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-((4aR，7aR))八氫-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-((4aS，7aS)八氫-1H-吡咯基[3，4-b]吡啶)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-((8aR)-八氫吡咯基[1，2-a]哌嗪)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-((8aR)-八氫吡咯基[1，2-a]哌嗪)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-((8aS)-八氫吡咯基[1，2-a]哌嗪)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-((8aS)-八氫吡咯基[1，2-a]哌嗪)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-(4-甲基哌嗪基)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-(乙基哌啶基-4-基氨基甲酸酯)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-((3Z)-4-(氨甲基)吡咯烷基-3-酮O-甲基肟)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-(5-氮雜螺[2.4]庚-7-氨基-5-基)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-(5-氨基吡咯烷基)苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-(4-乙基氨基甲酰基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物1)、3’-羥基-5’-[6-(2-三甲基甲硅烷基)乙基氨基甲?；?(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物2)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-(4-乙基氨基甲?；?1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物3)、3’-羥基-5’-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物4)、3’-羥基-5’-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物5)、3’-羥基-5’-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并嗪利福霉素(化合物6)、25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-[(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物7)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-(1-哌啶基-4-(N-苯基)丙酰胺)苯并嗪利福霉素(化合物8)、3’-羥基-5’-(4-嗎啉基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物9)、3’-羥基-5’-(3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯并嗪利福霉素(化合物10)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-(4-嗎琳基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物11)、3’-羥基-5’-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物12)、3’-羥基-5’-(4-(2-甲丙基)氨基甲?；?1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物13)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-(4-(2-甲丙基)氨基甲?；?1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物14)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物15)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-(3，8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯并嗪利福霉素(化合物16)、3’-羥基-5’-(4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物17)、25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-(4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基)苯并嗪利福霉素(化合物18)、5’-(4-乙基氨基甲?；?1-哌啶基)-N’-甲基苯并二嗪利福霉素(化合物19)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[6-氨基-(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物20)、3’-羥基-5’-[6-乙基氨基甲酰基-(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物21)、3’-羥基-5’-[4-異丙基氨基甲?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物22)、3’-羥基-5’-[4-三氟甲基磺?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物23)、3’-羥基-5’-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物24)、3’-羥基-5’-[4-甲基磺?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物25)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-丙脲基(uryl)-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物26)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-甲基磺?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物27)、3’-羥基-5’-[4-丙脲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物28)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-異丙基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物29)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-甲基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物30)、25-O-脫乙酰基-5’-(4-乙基氨基甲?；?1-哌啶基)-N’-甲基苯并二嗪利福霉素(化合物31)、3’-羥基-5’-[4-甲基氨基甲?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物32)、3’-羥基-5’-[4-氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物33)、3’-羥基-5’-[4-乙脲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物34)、3’-羥基-5’-[4-丙磺?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物35)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-丁酰胺-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物36)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-乙脲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物37)、25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-[4-三氟甲磺?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物38)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物39)、3’-羥基-5’-[1-乙基氨基甲酰基-(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物40)、3’-羥基-5’-[1-乙基氨基甲酰基-(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-[4-甲氧基乙基氨基甲?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物41)、25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-[1-乙基氨基甲?；?(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物42)、25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-[1-乙基氨基甲?；?(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-[4-乙酰胺-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物43)、3’-羥基-5’-[4-乙酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物44)、3’-羥基-5’-[4-S-甲硫基氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物45)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[1-乙酰基-(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物46)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[1-乙?；?(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-[1-乙?；?(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物47)、3’-羥基-5’-[1-乙?；?(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、3’-羥基-5’-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物48)、3’-羥基-5’-[4-(4-(S-甲硫基氨基甲酰基)-1-哌啶基羰基)氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物49)、3’-羥基-5’-[4-(4-甲基哌嗪基羰基)氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物50)、3’-羥基-5’-[4-乙基氨基甲酰甲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物51)、25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-[4-(2，2-二甲基乙基)氨基甲酰基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物52)、3’-羥基-5’-[6-N，N-二甲氨基-(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物53)、3’-羥基-5’-[6-N，N-二甲氨基-(1R，5S)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基]苯并嗪利福霉素(化合物54)、3’-羥基-5’-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物55)、25-O-乙?；?3’-羥基-5’-[4-乙酰氨基甲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物56)、3’-羥基-5’-[4-苯基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物57)、3’-羥基-5’-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物58)、3’-羥基-5’-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-[1-甲基-(4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素(化合物59)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[1-甲基-(4aR，7aR)-八氫-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]苯并嗪利福霉素、25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-[4-乙基氨基甲酰甲基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物60)、3’-羥基-5’-[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物61)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-苯基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物62)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-甲氧基乙基氨基甲?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物63)、5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素(化合物64)、5’-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?5’-[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素(化合物65)、25-O-脫乙?；?5’-[(3S，5R)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物66)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-丙磺?；?1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物67)、5’-[(2S，5R)-4-(環(huán)丙甲基)-2，5-二甲哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素(化合物68)、5’-[(2R，5S)-4-(環(huán)丙甲基)-2，5-二甲哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、5’-[4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基]苯并噻嗪利福霉素(化合物69)、25-O-脫乙?；?5’-[(2S，5R)-4-(環(huán)丙甲基)-2，5-二甲哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素(化合物70)、25-O-脫乙酰基-5’-[(2R，5S)-4-(環(huán)丙甲基)-2，5-二甲哌嗪基]苯并噻嗪利福霉素、3’-羥基-5’-[4-甲基-4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物71)、3’-羥基-5’-[4-甲基-4-乙酰氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物72)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-甲基-4-N，N-二甲氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物73)、25-O-脫乙?；?3’-羥基-5’-[4-甲基-4-乙酰氨基-1-哌啶基]苯并嗪利福霉素(化合物74)、3’-羥基-5’-[(3R)-N，N-二甲氨基-1-吡咯烷基]苯并嗪利福霉素(化合物75)、3’-羥基-5’-[(3S)-N，N-二甲氨基-1-吡咯烷基]苯并嗪利福霉素、5’-[(8aS)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素(化合物76)、5’-[(8aR)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素、25-O-脫乙?；?5’-[(8aS)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素(化合物77)、25-O-脫乙?；?5’-[(8aR)八氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]苯并噻嗪利福霉素(化合物78)或25-O-脫乙酰基-3’-羥基-5’-[3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基]苯并嗪利福霉素(化合物79)。
用于本文時(shí)，術(shù)語“烷基”和前綴“alk-”包括直鏈和支鏈飽和或不飽和的基團(tuán)，以及環(huán)狀基團(tuán)即環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非另外指出，否則非環(huán)狀烷基包含從1至6個(gè)碳。環(huán)狀基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)且優(yōu)選含從3至8個(gè)環(huán)碳原子。示例性環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基。烷基可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代或不被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵素、烷基硅烷基、羥基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨烷基、二取代的氨基、季氨基、羥烷基、羧烷基和羧基。
“芳基“是指碳環(huán)的芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。除非另外指出，否則芳基包含從6至18個(gè)碳。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基和茚基。
“雜芳基”是指包含至少一種雜原子(例如O、S、Se、N或P)的芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。除非另外指出，否則雜芳基包含從1至9個(gè)碳。雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚、吲唑基、吲嗪基、苯并異唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基、酞嗪基、菲咯啉基、嘌呤基和咔唑基。
“雜環(huán)基”是指包含至少一種雜原子(例如O、S、Se、N或P)的非芳族環(huán)或環(huán)系統(tǒng)。除非另外指出，否則雜環(huán)基包含從2至9個(gè)碳。雜環(huán)基包括，例如二氫吡咯基、四氫吡咯基、哌嗪基、吡喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基和嗎琳基。
芳基、雜芳基或雜環(huán)基可未被取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、羥基、鹵代、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C1-6?；⒎剪驶?、雜芳羰基、腈、C1-6烷氧羰基、C1-4烷芳基和C1-4烷雜芳基。
“烷氧基”是指式-OR的化學(xué)取代基，除非另外指出，否則其中R是1至6個(gè)碳的烷基。
“芳氧基”是指式-OR’的化學(xué)取代基，除非另外指出，否則其中R’是6至18個(gè)碳的芳基。
“Cx-y烷芳基”是指式-RR’的化學(xué)取代基，其中R是x至y個(gè)碳的烷基且R’是如本文定義的芳基。
“Cx-y烷雜芳基”是指式RR”的化學(xué)取代基，其中R是x至y個(gè)碳的烷基且R”是如本文定義的雜芳基。
“鹵化物”或“鹵素”或“鹵代”是指溴、氯、碘或氟。
“非連位的O、S或NR”是指鍵合中的氧、硫或氮雜原子取代基，其中雜原子取代基不與連接另一雜原子的飽和碳形成鍵。
在沒有具體指出碳的手性的結(jié)構(gòu)表象中，由本領(lǐng)域技術(shù)人員推測(cè)立體中心的手性形式是可能的。
“苯并嗪利福霉素”是指式(A)描述的化合物 其中W是O?！氨讲⑧玎豪Ｃ顾亍笔侵甘?A)描述的化合物，其中W是S?！氨讲⒍豪Ｃ顾亍笔侵甘?A)描述的化合物，其中W是N-R。對(duì)于苯并二嗪利福霉素，R可以是H或烷基取代基。當(dāng)R是烷基取代基時(shí)，其指的是化合物命名中的N’-R(例如，N’-甲基)。根據(jù)式(A)提供的編號(hào)，含取代基的苯并嗪利福霉素、苯并噻嗪利福霉素和苯并二嗪利福霉素類似物是編號(hào)的?！?5-O-脫乙酰基”利福霉素是指其中已除去25位乙?；睦Ｃ顾仡愃莆?。其中該位置被進(jìn)一步衍生的類似物稱為“25-O-脫乙?；?25-(取代基)利福霉素”，其中在完整的化合物名稱中衍生的基團(tuán)代替“取代基”命名。例如，其中25-乙酰氧基已轉(zhuǎn)化為碳酸酯基，而該碳酸酯的另一端連接于2，3-二羥丙基的苯并嗪利福霉素類似物，稱為“25-O-脫乙酰基-25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-苯并嗪利福霉素”。
“動(dòng)脈粥樣硬化”是指平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞(例如，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞)、脂產(chǎn)物(例如，脂蛋白或膽固醇)、細(xì)胞廢物、鈣或其它物質(zhì)進(jìn)行性蓄積在動(dòng)脈內(nèi)壁，導(dǎo)致血管狹窄或閉塞并出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病。通常動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生在大和中動(dòng)脈，并且通常具有的特征是動(dòng)脈內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)。
“動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病”是指由動(dòng)脈粥樣硬化引起或與其有關(guān)的任何疾病。典型地，冠狀動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化通常導(dǎo)致冠心病、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈血栓形成和心絞痛。供應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化經(jīng)常引起中風(fēng)和短暫性腦缺血。在外周循環(huán)中，動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致間歇性跛行和壞疽并可危害肢體功能。內(nèi)臟血液循環(huán)動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致腸系膜缺血。動(dòng)脈粥樣硬化還可直接影響到腎(例如，腎動(dòng)脈狹窄)。
正接受動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病治療的患者是指已被醫(yī)生診斷患有這樣的疾病的人。可通過任何合適的手段診斷。通過測(cè)定全身性炎癥標(biāo)記物診斷動(dòng)脈粥樣硬化的方法描述于，例如美國(guó)專利號(hào)6,040,147中，其通過引用結(jié)合到本文中。診斷和監(jiān)測(cè)可能用到心電圖、胸部X-射線、超聲心動(dòng)圖、心導(dǎo)管檢查、超聲(測(cè)量管壁厚度)或測(cè)定血液CPK、CPK-MB、肌紅蛋白、肌鈣蛋白、同型半胱氨酸或C-反應(yīng)蛋白的水平。正預(yù)防出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的患者是指尚未達(dá)到這樣的診斷的人。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解這些患者可能已經(jīng)接受相同測(cè)試(心電圖、胸部X-射線等)或可能不作檢查也已確診為高危人群，因?yàn)槌霈F(xiàn)了一種或多種危險(xiǎn)因素(例如，家族史、高血壓、糖尿病、高膽固醇水平)。因此，利福霉素類似物的預(yù)防性給藥可視作預(yù)防發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病。
當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病(例如，任何上述疾病)的一種或多種測(cè)試提示患者病情已改善或患者危險(xiǎn)減小時(shí)，說明疾病已得到治療或預(yù)防。在一個(gè)實(shí)施方案中，C-反應(yīng)蛋白下降至正常水平說明動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病已得到治療或預(yù)防。
評(píng)估治療或預(yù)防的替代手段包括測(cè)定肺炎衣原體感染的存在?？捎萌魏魏线m的方法(例如，測(cè)定血單核細(xì)胞或粥樣斑塊(atheroma)本身(例如，出現(xiàn)于脂肪紋中的巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞)的肺炎衣原體，或測(cè)定來自患者的生物學(xué)標(biāo)本的肺炎衣原體DNA、RNA或肺炎衣原體抗體)。
“碎屑”是指耳部感染患者的感染耳內(nèi)粘液樣滲出物或脫屑的上皮。
“耳通條”是指海綿、棉球、紗布、壓縮的羥基纖維素或任何其它用于增加利福霉素對(duì)感染耳區(qū)域滲透的材料。通常在直視下將耳通條(wick)插入耳道內(nèi)。它的存在幫助通條滴耳液沿耳道流下，保持溶液接觸耳道皮膚，并向耳道皮膚施加壓力。
“肉芽組織”是指?jìng)谥写骈_始的纖維蛋白凝塊的高度血管化組織。血管化是毛細(xì)血管內(nèi)皮從周圍脈管系統(tǒng)向內(nèi)生長(zhǎng)的結(jié)果。在該組織中也富含成纖維細(xì)胞和白細(xì)胞。
“抗生素相關(guān)細(xì)菌性腹瀉”是指其中抗生素治療擾亂了消化道菌叢平衡、使病原生物例如艱難梭菌活躍的疾病。這些生物導(dǎo)致腹瀉?？股叵嚓P(guān)細(xì)菌性腹瀉包括這樣的疾病例如艱難梭菌相關(guān)腹瀉(CDAD)和假膜性結(jié)腸炎。
“假膜性結(jié)腸炎”也稱為假膜性小腸結(jié)腸炎或腸炎，是指小腸和大腸的粘膜炎癥，形成假膜材料(包括纖維蛋白、粘液、壞死的上皮細(xì)胞和白細(xì)胞)并使其通過腸道出現(xiàn)于糞便中。
“自身免疫性疾病”是指由對(duì)抗自身抗原并直接對(duì)抗個(gè)體自身組織的免疫反應(yīng)引起的疾病。自身免疫性疾病的實(shí)例包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力和Graves’病。
“細(xì)菌”是指通常通過細(xì)胞分裂繁殖的單細(xì)胞原核微生物。
“細(xì)菌性感染”是指病原菌對(duì)宿主動(dòng)物的侵入。例如，感染可包括正常出現(xiàn)在動(dòng)物體內(nèi)或體表的細(xì)菌的過度生長(zhǎng)或正常不出現(xiàn)在動(dòng)物體內(nèi)或體表的細(xì)菌的生長(zhǎng)。更普遍的是，細(xì)菌性感染可以是菌群損害宿主動(dòng)物的任何狀態(tài)。因此，當(dāng)動(dòng)物體內(nèi)或體表出現(xiàn)過量菌群、或當(dāng)出現(xiàn)的菌群正損害動(dòng)物細(xì)胞或其它組織時(shí)，該動(dòng)物正“患”細(xì)菌性感染。
“慢性疾病”是指綿延難治的或持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)或緩慢進(jìn)展的疾病，與迅速終止的急性疾病相反。雖然慢性疾病可能起病迅速或以緩慢、隱匿的方式起病，但其傾向于持續(xù)幾周、月或年，并且模糊和不明確地終止。
“免疫妥協(xié)的”是指對(duì)感染病原體(例如，病毒、細(xì)菌、真菌和原蟲)的攻擊啟動(dòng)正常細(xì)胞或體液防御的能力衰減或下降的人。認(rèn)為免疫妥協(xié)的人包括營(yíng)養(yǎng)不良患者、接受手術(shù)和骨髓移植患者、接受化療或放療的患者、中性粒細(xì)胞減少癥患者、HIV感染患者、創(chuàng)傷患者、燒傷患者、慢性或耐藥性感染例如骨髓增生異常綜合征引起的感染患者以及老年人，他們都可能具有減弱的免疫系統(tǒng)。
“炎癥性疾病”是具有以下特征的疾病狀態(tài)(1)血管口徑改變使血流增加，(2)微脈管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變使血漿蛋白和白細(xì)胞離開循環(huán)，和(3)白細(xì)胞從微循環(huán)系統(tǒng)遷移并聚集在損傷部位。急性炎癥的標(biāo)準(zhǔn)征象是紅斑、水腫、觸痛(痛覺過敏)和疼痛。慢性炎癥性疾病的特征是單核細(xì)胞(例如，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞)浸潤(rùn)、組織破壞和纖維化。炎癥性疾病的非限制性實(shí)例包括哮喘、冠心病、關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎、性病性淋巴肉芽腫和輸卵管炎。
“胞漿內(nèi)包涵體”是指沒有細(xì)胞壁的復(fù)制的網(wǎng)狀體(RB)。例如，可通過分離衣原體樣本并在哺乳動(dòng)物細(xì)胞系上繁殖、然后固定并用一種染色方法(包括Giemsa染色、碘染色和免疫熒光)觀察到這樣的包涵體。這些包涵體具有經(jīng)典的圓形或橢圓形外觀。
“持續(xù)細(xì)菌性感染”是指通過標(biāo)準(zhǔn)治療方案用抗菌劑不能完全根除的感染。持續(xù)細(xì)菌性感染由能夠產(chǎn)生隱藏或潛伏期感染的細(xì)菌引起，并可通過培養(yǎng)來自患者的細(xì)菌且證明體外細(xì)菌在抗菌劑的存在下存活或通過確定患者抗菌治療失敗分為這樣的類別。在本文中，患者的持續(xù)感染包括在抗菌治療后，經(jīng)過兩年或更長(zhǎng)時(shí)間兩次以上由相同菌種(例如，沙眼衣原體)引起的任何衣原體感染的復(fù)發(fā)，或用上文描述的方法檢測(cè)到患者的隱蔽期感染。可通過用逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)證明用抗菌劑治療后在細(xì)菌性感染的細(xì)胞中存在16S rRNA轉(zhuǎn)錄物確定體內(nèi)持續(xù)感染(Antimicrob.Agents Chemother.123288-3297，2000)。
“復(fù)制期”是指以出現(xiàn)RB為特征的細(xì)菌細(xì)胞周期相。RB是衣原體的活躍復(fù)制形式。其不含細(xì)胞壁且檢測(cè)到的是細(xì)胞內(nèi)的包涵體。
本文所用的術(shù)語“治療”是指給藥或開出藥用組合物的處方用于預(yù)防和/或治療的目的?！邦A(yù)防疾病”是指對(duì)尚未患有、但易感或另外有患某種疾病的危險(xiǎn)的患者進(jìn)行預(yù)防性治療。“治療疾病”或“治療療法”是指對(duì)已患病的患者給藥治療以改善患者病情。因此，在權(quán)利要求和實(shí)施方案中，治療是為了治療的或預(yù)防的目的對(duì)動(dòng)物給藥。當(dāng)一種或多種疾病測(cè)試(例如，下文描述的任何一種)表明患者病情已改善時(shí)耳部感染就已得到治療?？赏ㄟ^患者的充氣耳鏡檢查或通過患者感染相關(guān)癥狀(例如，鼓膜炎癥、鼓膜發(fā)紅、出現(xiàn)耳部流液)的減少觀察感染。例如，也可通過聽力圖檢查聽力喪失的恢復(fù)確定癥狀減輕。本發(fā)明的利福霉素的預(yù)防性給藥視作預(yù)防出現(xiàn)耳部感染。
“有效量”是指治療或預(yù)防感染需要的的化合物的量。用于實(shí)施本發(fā)明治療或預(yù)防由微生物感染導(dǎo)致或促成的疾病的療法的活性化合物的有效量根據(jù)給藥途徑、患者的年齡、體重和一般情況而變化。最后，主治醫(yī)生或獸醫(yī)將決定適當(dāng)?shù)牧亢蛣┝糠桨?。這樣的量稱為“有效”量。
術(shù)語“微生物感染”是指宿主動(dòng)物被病原微生物入侵。這包括正常出現(xiàn)在動(dòng)物體內(nèi)或體表的微生物的過量生長(zhǎng)。更常見的是，微生物感染可以是微生物群出現(xiàn)損害宿主動(dòng)物的任何狀態(tài)。因此，當(dāng)動(dòng)物體內(nèi)或體表出現(xiàn)過量微生物群或當(dāng)微生物群的出現(xiàn)損害動(dòng)物細(xì)胞或其它組織時(shí)，該動(dòng)物正“患”微生物感染。
術(shù)語“微生物”包括，例如細(xì)菌、真菌、酵母、病毒和原蟲。
“細(xì)胞內(nèi)病原體”是指兼性或?qū)Ｐ约?xì)胞內(nèi)微生物的感染。
“專性細(xì)胞內(nèi)病原體”是指為了復(fù)制必須用細(xì)胞內(nèi)定位(例如，宿主細(xì)胞)的微生物。
“兼性細(xì)胞內(nèi)病原體”是指能夠在細(xì)胞內(nèi)定位(例如，宿主細(xì)胞)存活但不需要細(xì)胞內(nèi)環(huán)境復(fù)制的微生物。
術(shù)語“給藥”或“給予”是指將藥用組合物劑量給予動(dòng)物的方法，其中的方法是，例如局部、口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)。優(yōu)選的給藥方法可取決于多種因素，例如藥用組合物的成分、潛在或?qū)嶋H疾病的部位和疾病的嚴(yán)重度。
術(shù)語“動(dòng)物”、“受治療者”和“患者”具體包括人、牛、馬、狗、貓和鳥，但也可包括許多其它屬種。
詳述我們已發(fā)現(xiàn)有助于治療或預(yù)防多種微生物感染的利福霉素類似物。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用式I描述 其中(a)A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9雜芳基)或O-(C1-4烷雜芳基)；W是O、S或NR1，其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；X是H或COR2，其中R2是C1-6烷基(可被1-5個(gè)OH基團(tuán)取代)、O-(C3-7烷基)(可被1-4個(gè)OH基團(tuán)取代)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，其中每個(gè)烷基碳與不超過1個(gè)氧原子鍵合；Y是H、鹵素或ORY3，其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；Z是H、鹵素或ORZ3，其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；且R4具有式
其中，當(dāng)每個(gè)m和n是1時(shí)每個(gè)R5和R6是H，或R5和R6一起是＝O；R7和R10一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R7和R14一起形成單鍵或C1鍵合，或R7和R16一起形成單鍵或C1鍵合，其中R23是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24b、CO2R24a，CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6鍵合，其任選包含非連位的O；R8是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R8和R12一起形成單鍵，R8和R9一起是＝O或＝N-OR18，其中R18是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R9是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R9和R8一起是＝O或＝N-OR18，其中R18如前定義；R10是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R10和R7一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R10和R11一起是＝O，R10和R16一起形成C1-2烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，或R10和R17一起形成C1-3烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R11是H，或R11和R10一起是＝O；R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R12和R7一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R12和R8一起形成單鍵，或R12和R16一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；
R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R14和R7一起形成單鍵或C1鍵合；R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R16和R7一起形成鍵或C1烷基鍵合、R16和R12一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，或R16和R10一起形成C1-2烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；且R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R17和R10一起形成C1-3烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義，且當(dāng)m是0且n是1時(shí)R7和R10一起形成單鍵或C1-4鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，或R7和R14一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；每個(gè)R8和R9是H；R10是H或R10和R7一起形成單鍵或C1-4鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R11是H；R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R12和R7一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R12和R13一起形成-CH2CH2-鍵合，或R12和R16一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；
R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R13和R12一起形成-CH2CH2-鍵合；R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R14和R7一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R16和R12一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；且R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或(b)A是OH；X是H；W、Y和Z如上文定義；且R4選自 其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R20是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或(c)A是OH；X是COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4選自 其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R20是H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或(d)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 前提是Y和Z其中之一或兩者都是鹵素；或(e)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且
R4是 其中R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，且每個(gè)r和s獨(dú)立地是1-2，或(F)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 其中T是O、S、NR26或鍵，其中每個(gè)R21、R25和R26是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R25和R26一起形成3-8元環(huán)，環(huán)中任選包含非連位的氧，或(g)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是
其中R27是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R28是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、OR24b或NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6鍵合，任選包含非連位的O；且每個(gè)r和s獨(dú)立地是1-2，或(h)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 其中＝E是＝O或(H，H)，R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，r是1-2，且s是0-1，或(i)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是
對(duì)于其中R4為下式的那些化合物 可從該通式構(gòu)建幾種不同的環(huán)系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)每個(gè)m和n都是1且R7與R14形成單鍵時(shí)構(gòu)建出具有式(A)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)每個(gè)m和n都是1、R7和R14形成單鍵且R8和R12形成單鍵時(shí)構(gòu)建出具有式(B)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)m是0且n是1、R7和R14形成單鍵且R12和R16形成C3烷基鍵合時(shí)構(gòu)建出具有式(C)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)m是0、n是1且R7和R14形成單鍵時(shí)構(gòu)建出具有式(D)的化合物。

在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)每個(gè)m和n都是1且R7和R12形成單鍵時(shí)構(gòu)建出具有式(E)的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)每個(gè)m和n都是1、R7和R12形成單鍵且R8和R16形成C1鍵合時(shí)構(gòu)建出具有式(F)的化合物。
在又一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)m是0且n是1、R7和R14形成單鍵且R12和R16形成含NR23部分的C2烷基鍵合時(shí)構(gòu)建出具有式(G)的化合物。
我們已經(jīng)確定一種預(yù)防、穩(wěn)定或抑制微生物生長(zhǎng)或殺滅微生物的方法。該方法包括用本發(fā)明的化合物接觸微生物或?qū)ξ⑸锷L(zhǎng)敏感的部位。本發(fā)明的化合物可用于治療、穩(wěn)定或預(yù)防動(dòng)物的微生物感染。在這種方法中，用本發(fā)明的化合物接觸微生物或?qū)ξ⑸锔腥久舾械牟课?例如，動(dòng)物體內(nèi)或體表部位)的步驟包括將足夠量治療、穩(wěn)定或預(yù)防動(dòng)物微生物感染的化合物給予動(dòng)物。在相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為治療任何與這樣的微生物感染相關(guān)的疾病的方法。
本發(fā)明的化合物可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化或其相關(guān)疾病、例如由沙眼衣原體或淋病奈瑟菌導(dǎo)致的性傳播疾病、中耳炎及其它耳部感染、抗生素相關(guān)結(jié)腸炎、與幽門螺桿菌感染有關(guān)的胃炎和潰瘍、革蘭氏陽性菌感染、社區(qū)獲得性肺炎、上和下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、醫(yī)院獲得性肺部感染、尿路感染、腎盂腎炎、腹腔內(nèi)感染、菌血癥、細(xì)菌性膿毒癥、傷口感染、腹膜炎、骨髓炎、燒傷后感染、盆腔炎癥性疾病及與慢性感染相關(guān)的疾病。動(dòng)脈粥樣硬化及其它與衣原體感染相關(guān)的疾病現(xiàn)有關(guān)于體液和/或組織持續(xù)隱蔽期衣原體感染與目前人類的未知病原學(xué)的幾種慢性疾病綜合征之間的聯(lián)系已在此前報(bào)道于國(guó)際專利號(hào)WO 98/50074中。迄今為止，這些疾病包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、間質(zhì)性膀胱炎、纖維肌痛、自主神經(jīng)功能紊亂(神經(jīng)介導(dǎo)的低血壓)、壞疽性膿皮病和慢性疲勞綜合征。
如國(guó)際專利號(hào)WO 98/50074描述，幾方面證據(jù)提示衣原體與多種炎癥性、自身免疫和免疫缺陷疾病之間的聯(lián)系。這些包括(i)體液和/或組織持續(xù)隱蔽期衣原體感染與上文描述的幾種慢性疾病綜合征之間的聯(lián)系，(ii)動(dòng)脈粥樣硬化與衣原體之間聯(lián)系的公開證據(jù)(Circulation(循環(huán))，96404-407，1997)，和(iii)對(duì)隱蔽期衣原體感染產(chǎn)生的持續(xù)感染可能對(duì)受感染細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的影響的理解。因此，本發(fā)明描述治療與隱蔽期持續(xù)衣原體感染有關(guān)的慢性疾病(例如自身免疫性疾病、炎癥性疾病及發(fā)生在免疫妥協(xié)個(gè)體的疾病)的方法，通過用本文描述的利福霉素類似物治療有需要的個(gè)體內(nèi)隱蔽期感染?？捎帽疚拿枋龅脑\斷測(cè)試評(píng)估治療進(jìn)程，以確定衣原體是否存在。也可評(píng)估與將治療的疾病相關(guān)的常見疾病和癥狀的身體改善。根據(jù)這些評(píng)估因素，醫(yī)生可據(jù)此維持或改變抗菌治療。
當(dāng)通過上文描述的檢測(cè)方法證明患者患有衣原體感染時(shí)，可用本文描述的療法治療慢性免疫和自身免疫疾病。這些疾病包括但不限于慢性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎、硬皮病、糖尿病、Graves氏病、貝切特氏病和移植物抗宿主病(移植排斥)。本發(fā)明的療法也可用于治療衣原體種為病因或輔助病因的任何疾病。
因此，除上述免疫和自身免疫性疾病外，本發(fā)明可用于治療通過本文描述的檢測(cè)方法證明與衣原體感染相關(guān)的多種疾?。焕?，可治療以炎癥為主要或次要癥狀的多種感染，包括但不限于膿毒病綜合征、惡病質(zhì)、急性或慢性細(xì)菌性感染導(dǎo)致的循環(huán)衰竭和休克、細(xì)菌、病毒或真菌起源引起的急性和慢性寄生性和/或感染性疾病(例如HIV、AIDS(包括惡病質(zhì)癥狀、自身免疫性疾病、AIDS癡呆復(fù)征和感染的癥狀))以及Wegners肉芽腫。
在多種炎癥性疾病中，通常具有某些特點(diǎn)符合炎癥過程的特征。這些特征包括微脈管系統(tǒng)孔道打開、血內(nèi)容物漏出到細(xì)胞間隙并且粒細(xì)胞遷移至炎癥組織。在宏觀水平，通常伴隨常見的熟悉臨床體征是紅斑、水腫、觸痛(痛覺過敏)和疼痛。炎癥性疾病(例如慢性炎癥性疾病和血管炎癥性疾病)包括慢性炎癥性疾病(例如動(dòng)脈瘤、痔瘡、結(jié)節(jié)病、慢性炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)和血管炎癥性疾病(例如但不限于彌散性血管內(nèi)凝血、動(dòng)脈粥樣硬化和Kawasaki氏病)也適合用本文描述的方法治療。本發(fā)明還可用于治療炎癥性疾病例如冠心病、高血壓、中風(fēng)、哮喘、慢性肝炎、多發(fā)性硬化、周圍神經(jīng)病、慢性或復(fù)發(fā)性咽喉炎、喉炎、支氣管炎、慢性血管性頭痛(包括偏頭痛、簇性偏頭痛(cluster headaches)和緊張性頭痛)和肺炎。
可治療的與衣原體感染相關(guān)的疾病還包括，但不限于神經(jīng)變性疾病，包括但不限于脫髓鞘性病例如多發(fā)性硬化和急性橫貫性脊髓炎(transverse myelitis)；錐體外系和小腦疾病，例如皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)的損害；基底核病變或小腦病變；運(yùn)動(dòng)過度的運(yùn)動(dòng)失調(diào)例如杭廷頓氏舞蹈病和老年性舞蹈?。凰幬镎T發(fā)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)，例如由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)；運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性障礙，例如帕金森氏病；進(jìn)行性核上性麻痹；小腦和脊髓小腦疾病，例如小腦的脫結(jié)構(gòu)性損害；脊髓小腦變性(脊髓性共濟(jì)失調(diào)、弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)、小腦皮質(zhì)變性、多系統(tǒng)變性病(Mencel、Dejerine-Thomas、Shi-Drager和Machado Joseph))；和系統(tǒng)性疾病(雷弗素姆氏病、血β-脂蛋白缺乏癥、共濟(jì)失調(diào)、毛細(xì)管擴(kuò)張和線粒體的多系統(tǒng)病)；脫髓鞘核疾病，例如多發(fā)性硬化、急性橫貫性脊髓炎；運(yùn)動(dòng)單元疾病，例如神經(jīng)源性肌萎縮(前角細(xì)胞變性，例如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、嬰兒型脊髓性肌萎縮和青少年脊髓性肌萎縮)；阿爾茨海默氏??；中年的Down’s綜合征；彌漫性Lewy小體疾病；Lewy小體型老年性癡呆；Wernicke-Korsakoff綜合征；慢性酒精中毒；Creutzfeldt-Jakob?。粊喖毙杂不匀X炎、哈斯二氏?。灰约叭瓝魡T癡呆或其任何亞型。
還認(rèn)識(shí)到包括腫瘤或其它惡性腫瘤的惡性疾病，例如但不限于白血病(急性、慢性髓細(xì)胞的、慢性淋巴細(xì)胞的和/或脊髓發(fā)育不良綜合征)；淋巴瘤(Hodgkin’s和非Hodgkin’s淋巴瘤，例如惡性淋巴瘤(Burkitt’s淋巴瘤或蕈樣霉菌病))；癌(例如結(jié)腸癌)及其轉(zhuǎn)移癌；癌相關(guān)的血管形成；嬰兒性毛細(xì)血管瘤；以及酒精誘發(fā)的肝炎。當(dāng)通過本文描述的診斷性程序明確為與衣原體感染相關(guān)時(shí)，還可治療眼新生血管形成、銀屑病、十二指腸潰瘍和女性生殖道的血管形成。
耳部感染耳部感染通常影響中或外耳且包括，但不限于中耳炎、外耳炎和外科手術(shù)引起的感染。由于耳部感染引起多種繼發(fā)性并發(fā)癥例如聽力喪失，所以治療和預(yù)防這樣的疾病非常重要。
式I化合物的局部用藥有效地治療或預(yù)防耳部感染，例如中耳炎或外耳炎。在中耳炎或外耳炎的病例中，感染主要由流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、中間型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、S.Caprae、耳葡萄球菌、頭狀葡萄球菌、溶血葡萄球菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、糞腸球菌或大腸桿菌引起。式I化合物可用于治療每種耳部感染。式I化合物通?？梢岳缃o予進(jìn)行外科手術(shù)的耳部部位，或者化合物可以在耳的手術(shù)、非侵入性耳的操作或其它手術(shù)類型前預(yù)防性給予患者耳部。示例性手術(shù)操作包括，例如耳蝸埋植手術(shù)、鼓室成形術(shù)、鼓膜造孔插管插入、切除腫瘤(例如，膽脂瘤)或鐙骨切除術(shù)?？梢詫⒒衔镌谕饪剖中g(shù)之前或之后例如7天、2天、1天、12小時(shí)、10小時(shí)、6小時(shí)、4小時(shí)、2小時(shí)、1小時(shí)或小于1小時(shí)內(nèi)給予將進(jìn)行外科手術(shù)的耳部區(qū)域。組合物可用于急性治療暫時(shí)性疾病或可長(zhǎng)期給藥。
式I化合物可每天給藥(例如，每天1、2、3或4次)或頻率更低(例如，每隔一天1次或每周1次或2次)。通常，將含本化合物的1至4滴溶液的劑量給予患者。化合物可以以任何適當(dāng)量包含在任何合適的載體物質(zhì)中，且其量通常占組合物重量/總?cè)莘e(w/v)0.001％和5％之間，優(yōu)選0.01％和3％之間，更優(yōu)選0.1％和1％之間，且甚至更優(yōu)選0.1％和0.4％之間。提供的化合物劑型適合局部給藥。因此，含式I化合物的組合物的形式可以是溶液、氣霧劑、凝膠、軟膏劑、噴霧劑或懸浮劑。或者，本發(fā)明的化合物可以通過將浸潤(rùn)的多孔介質(zhì)放入外耳道至鼓膜來給藥。通?？筛鶕?jù)常規(guī)制藥實(shí)踐配制藥用組合物。
洗耳器感染的中耳旁邊的外耳道和組織通常覆蓋有粘液樣滲出物或脫屑的上皮。因?yàn)榫植渴褂玫闹苿┩ǔ２荒艽┩父腥镜慕M織直至清除這些中間材料，所以優(yōu)選在式I化合物給藥前使用洗耳器。洗耳器可由醫(yī)護(hù)人員、患者或任何其他個(gè)人操作?？稍陲@微鏡和顯微器械輔助下用機(jī)械清除碎屑。也可用含過氧化物的溶液進(jìn)行耳灌洗。過氧化物的濃度應(yīng)當(dāng)是不導(dǎo)致患者明顯疼痛或不適的最高濃度。例如，可用50％過氧化物和50％無菌水的溶液?？捎眯∽⑸淦骰驂馗剐纬槲鲗?0至40mL該溶液通過外耳道灌洗。在本發(fā)明化合物給藥前讓灌洗溶液自行流出(例如5-10分鐘)。
肉芽組織肉芽組織通常填充在中耳和外耳道的內(nèi)側(cè)段，減少這種蓄積有助于消除耳部感染。肉芽組織還可妨礙局部應(yīng)用的抗微生物劑滲透入感染部位，通過方案希望減少肉芽組織的量。
雖然局部抗微生物滴劑可通過清除感染和消除刺激引起的炎癥減少肉芽，但可用本領(lǐng)域已知的其它方法減少肉芽組織的量。例如，局部類固醇可加速中耳肉芽的消除，從而改善局部釋放的抗生素的滲透。
還可用腐蝕劑減少肉芽組織的量并減少其形成。微雙極的腐蝕劑可由醫(yī)護(hù)人員給藥。用例如硝酸銀的化學(xué)腐蝕劑也可以硝酸銀棒的形式應(yīng)用于感染的耳部。醫(yī)護(hù)人員也可用顯微鏡和顯微器械切除肉芽組織。
耳道酸化在感染外耳炎的患者中，可進(jìn)行包括耳道酸化以恢復(fù)耳的生理酸性的治療。將含乙酸的溶液給予感染的耳部，其也可包括類固醇(例如氫化可的松)、醋酸鋁或外用酒精(rubbing alcohol)。
局部制劑根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物可配制局部給予患者耳部。通過溶液(例如滴劑)、軟膏劑、凝膠或氣霧劑(例如噴霧劑)的方式，可將有效量的本發(fā)明化合物給予耳部感染的患者。組合物通常局部應(yīng)用給予感染耳區(qū)，例如1至4滴溶液或懸浮劑，或相當(dāng)量的軟膏劑、凝膠或其它固體或半固體組合物，每天1、2、3次或3次以上。也可用多孔介質(zhì)或耳通條(例如，棉球、紗布或壓縮的羥基纖維素)增加本發(fā)明化合物對(duì)感染耳區(qū)的滲透。在直視下插入耳道的耳通條，通常是幫助通條滴耳劑沿耳道滴下的干燥海綿，保持溶液與耳道皮膚的接觸并對(duì)耳道皮膚加壓。通條可以在1天、2天或2天以或取出，或必要時(shí)可更換?；蛘撸l本身可用本發(fā)明的化合物浸潤(rùn)?？筛鶕?jù)制備這樣的制劑的已知和常規(guī)的方法制備這些制劑。
對(duì)于生理?xiàng)l件下不是高度溶于水的本發(fā)明化合物，可用增溶的賦形劑增加溶解度。增溶是指憑借可將不溶或?qū)嶋H上不溶于水的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為澄清或乳色的水溶液的表面活性化合物來改善溶解度，在此過程中這些物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)不改變。用于此目的的賦形劑只限于那些對(duì)人給藥安全的賦形劑。通常這樣的共溶劑的應(yīng)用水平是約0.01％至2％重量。
多種增溶的賦形劑可用于配制本發(fā)明的化合物，包括屬于以下種類的化合物聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸一酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、甘油一酯和甘油二酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、脫水山梨醇脂肪酸酯、低級(jí)醇脂肪酸酯或離子表面活性劑。這樣的賦形劑描述于例如美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?0/385,532中，其通過引用結(jié)合到本文中。
耳局部制劑的粘度可不同。可能需要用粘度增強(qiáng)劑提供粘度大于單純水溶液的粘度的本發(fā)明組合物，以增加在耳內(nèi)的保留時(shí)間。這樣的粘度增強(qiáng)劑包括，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑。通常這樣的制劑的應(yīng)用水平是約0.01％至2％重量。任選地，這些制劑可包括維持酸性pH的緩沖劑，因?yàn)橥舛赖恼－h(huán)境是酸性的。然而，如果需要在pH是中性的中耳治療，可據(jù)此調(diào)節(jié)pH。
通常耳的藥用制品包裝為多劑量形式。因此需要防腐劑預(yù)防使用時(shí)微生物污染。合適的防腐劑包括polyquaternium-1、苯扎氯銨、硫柳汞、氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二鈉、山梨酸或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑。通常這樣的防腐劑的應(yīng)用水平從0.001％至1.0％重量。
為減輕耳部組織的炎癥，還可用滲透增強(qiáng)劑促進(jìn)本發(fā)明的化合物擴(kuò)散通過鼓膜進(jìn)入中耳和內(nèi)耳。滲透增強(qiáng)劑是用于增加皮膚對(duì)藥用活性劑滲透性的試劑，以增加藥物擴(kuò)散通過皮膚并進(jìn)入組織和血流的速率。化學(xué)皮膚滲透增強(qiáng)劑通過可逆地?fù)p害或通過改變角質(zhì)層的理化性質(zhì)以降低其擴(kuò)散阻力而增加皮膚滲透性(Osborne DW，HenkeJJ，Pharmaceutical Technology，November1997，58-86頁)。滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括但不限于醇，例如乙醇和異丙醇；多元醇，例如正鏈烷醇、檸檬烯、萜烯、二氧戊環(huán)、丙二醇、乙二醇、其它二醇和甘油；亞砜，例如二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、甲基月桂烷基亞砜、二甲基乙酰胺；酯，例如異丙基肉豆蔻酸酯/棕櫚酸酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯和癸酸/辛酸甘油三酯；酮；酰胺，例如乙酰胺；油酸酯，例如三油精；多種表面活性劑，例如月桂烷基硫酸鈉；多種鏈烷酸，例如辛酸；內(nèi)酰胺化合物，例如氮酮(azone)；鏈烷醇，例如油醇；二烷氨基醋酸酯及其混合物。這樣的滲透增強(qiáng)劑的用途公開于，例如美國(guó)專利號(hào)6,093,417中，其通過引用結(jié)合到本文中。
其它治療劑含本發(fā)明化合物的組合物還可包括第二種治療劑，例如另一種利福霉素類似物、麻醉劑、抗微生物劑、鋅鹽或抗炎藥(例如，非甾體類抗炎藥或類固醇)。當(dāng)混合抗微生物劑時(shí)，抗微生物劑優(yōu)選青霉素G、青霉素V、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替莫西林、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢拉定、頭孢噻啶、頭孢唑啉、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢克洛、氯碳頭孢、頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢克肟、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢匹羅、頭孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亞胺培南、厄他培南、美羅培南、氨曲南、克拉維酸鉀、舒巴坦、三唑巴坦、鏈霉素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、大觀霉素、西索米星、地貝卡星、異帕米星、四環(huán)素、金霉素、地美環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、克林霉素、萬古霉素、奧利萬星、達(dá)巴萬星、替考拉寧、奎奴普汀和達(dá)福普汀、磺胺、對(duì)氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺異唑、磺胺甲基異唑、酞磺胺噻唑、利奈唑胺、奈啶酸、奧索利酸、諾氟沙星、甲氟哌酸、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、替馬沙星、洛美沙星、氟羅沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、甲硝唑、達(dá)托霉素、加侖沙星、雷莫拉寧、法羅培南、多粘菌素、替格環(huán)素、AZD2563或甲氧芐氨嘧啶。優(yōu)選的非甾體類抗炎藥包括，例如的托洛芬、雙氯芬酸、雙氟尼酸、依托度酸、非諾洛芬、氟吡洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲氧萘丙酸鈉、丙嗪、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、塞來考昔、羅非考昔、水楊酸膽堿、雙水楊酯、水楊酸鈉、水楊酸鎂、阿司匹林、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、撲熱息痛和偽麻黃堿，以及優(yōu)選的類固醇包括，例如氫化可的松、潑尼松、氟泊尼龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松、可的松、潑尼松龍、甲潑尼松龍、氟輕松、丙酮縮氟氫羥龍和氟米龍。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的麻醉劑包括，例如苯唑卡因、苦味酸氨苯丁酯、丁卡因、地布卡因、丙胺卡因、依替卡因、甲哌卡因、布比卡因和利多卡因。鋅鹽可以是硫酸鋅、氯化鋅、醋酸鋅、苯酚磺酸鋅、硼酸鋅、溴化鋅、硝酸鋅、磷酸甘油鋅、苯甲酸鋅、碳酸鋅、檸檬酸鋅、六氟硅酸鋅、雙乙酸鋅三水合物、氧化鋅、過氧化鋅、水楊酸鋅、硅酸鋅、錫酸鋅、鞣酸鋅、鈦酸鋅、四氟硼酸鋅、葡萄糖酸鋅或甘氨酸鋅。所有用于本發(fā)明組合物的治療劑都可在目前已知且用于這些制劑的劑量范圍內(nèi)使用。
使用的不同濃度可取決于患者的臨床疾病、治療目的(治療或預(yù)防)、預(yù)期持續(xù)時(shí)間和本發(fā)明化合物正給藥的感染的嚴(yán)重度。劑量選擇時(shí)另外的考慮包括感染類型、患者年齡(例如，小兒、成人或老年人)、一般健康狀況和同時(shí)存在的其它疾病。
合成式I的利福霉素類似物可通過類似描述于美國(guó)專利號(hào)4,610,919、4,983,602、5,786,349、5,981,522和4,859,661以及Chem.Pharm.Bull.，41148(1993)的方法合成，其各自通過引用結(jié)合到本文中。式I利福霉素類似物的合成描述于實(shí)施例中。25-羥基前體藥物類似物(見seeSeligson，等，Anti-Cancer Drugs(抗癌藥物)12305-13，2001)、25-O-脫乙?；?25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-4’-氟-5’-[4-異丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素(實(shí)施例5和

圖1)的合成可用于指導(dǎo)合成其中25-羥基是衍生的(例如，酯、氨基甲酸酯或碳酸酯)的其它利福霉素類似物。
測(cè)試可用標(biāo)準(zhǔn)MIC體外測(cè)試(見，例如Tomioka等，Antimicrob.AgentsChemother.3767(1993))通過測(cè)定它們的最低抑制濃度(MIC)篩選具有抗微生物活性的本發(fā)明化合物。篩選的制劑可對(duì)抗肺炎衣原體、沙眼衣原體、人型結(jié)核分枝桿菌(包括多重耐藥株)、鳥分枝桿菌復(fù)合體及其它細(xì)胞內(nèi)感染的微生物。標(biāo)準(zhǔn)MIC測(cè)試詳細(xì)描述于實(shí)施例69中。
治療本發(fā)明的特征為通過式(I)化合物的給藥治療或預(yù)防與微生物感染相關(guān)的疾病或病癥的方法。本發(fā)明化合物可通過任何治療或預(yù)防與微生物感染、炎癥或感染引起的自身免疫性疾病相關(guān)的疾病或病癥的適當(dāng)途徑給藥。這些化合物可以與藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體或賦形劑以單位劑型給予人、家禽、家畜或其它動(dòng)物。給藥可以是局部、胃腸外、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、顱內(nèi)、眶內(nèi)、眼的、心室內(nèi)、囊內(nèi)、椎管內(nèi)、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、氣霧劑、栓劑或口服給藥。
治療制劑可采用液體溶液或懸浮劑形式；對(duì)于口服給藥，制劑可采用片劑或膠囊形式；而對(duì)于鼻內(nèi)制劑，采用粉劑、滴鼻劑或氣霧劑形式。
本領(lǐng)域熟知的制備制劑的方法描述于，例如RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy(藥劑學(xué)的科學(xué)和方法)(20th版，A.R.Gennaro AR.編輯)，Lippincott Williams & Wilkins，2000。胃腸外給藥的制劑可以，例如包含賦形劑、無菌水或鹽水、聚亞烷基二醇例如聚乙二醇、植物來源的油或氫化萘。生物相容的、可生物降解的丙交酯(lactide)聚合物、丙交酯/乙交酯(glycolide)共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物可用于控制化合物的釋放。納米微粒制劑(例如，可生物降解的納米微粒、固體脂納米微粒、脂質(zhì)體)可用于控制化合物的生物分布。其它潛在有用的胃腸外釋放系統(tǒng)包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物微粒、滲透泵、可植入的浸潤(rùn)系統(tǒng)和脂質(zhì)體。吸入制劑可包含賦形劑例如乳糖，或可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘油膽酸和脫氧膽酸的水溶液，或可以是以滴鼻劑形式給藥的油性溶液，或是凝膠。化合物在制劑中的濃度將取決于多種因素，包括給藥的藥物劑量和給藥途徑。
化合物可任選作為通常用于制藥工業(yè)的藥學(xué)上可接受的鹽(例如無毒酸加成鹽或金屬絡(luò)合物)給藥。酸加成鹽的實(shí)例包括有機(jī)酸例如乙酸、乳酸、撲酸、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕櫚酸、辛二酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸等；聚合酸例如鞣酸、羧甲基纖維素等；以及無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等。金屬絡(luò)合物包括鋅、鐵等。
化合物以控制釋放制劑給藥是有用的，其中式I化合物具有(i)狹窄的治療指數(shù)(例如，引起有害的副作用或毒性反應(yīng)的血漿濃度與引起治療效應(yīng)的血漿濃度之間的差別很??；通常，治療指數(shù)(TI)，定義為半數(shù)致死劑量(LD50)與半數(shù)有效劑量(ED50)的比值)；(ii)在胃腸道內(nèi)狹窄的吸收窗；或(iii)短的生物半衰期，以致于為了維持治療水平的血漿水平需要每天頻繁給藥。
可遵循其中釋放率優(yōu)于治療化合物的新陳代謝率的多種策略以獲得控制的釋放。例如，可通過適當(dāng)選擇制劑參數(shù)和成分(例如，適當(dāng)?shù)目刂漆尫沤M合物和包衣)獲得控制釋放。實(shí)例包括單一或多單元片劑或膠囊組合物、油溶液、懸浮劑、乳劑、微膠囊、微球體、納米微粒、貼劑和脂質(zhì)體。
口服用途的制劑包括含與藥學(xué)上可接受的無毒賦形劑混合的活性成分的片劑。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑或填充劑(例如，蔗糖和山梨醇)、潤(rùn)滑劑、助流劑和隔離劑(antiadhesives)(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、硅酸鹽、氫化植物油或滑石粉)。
提供的口服使用的制劑還可以是嚼用片或硬明膠膠囊(其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合)或作為軟明膠膠囊(其中活性成分與水或油性介質(zhì)混合)。
本文描述的本發(fā)明化合物的藥用制劑包括異構(gòu)體(例如非對(duì)映體和對(duì)映體)、異構(gòu)體的混合物(包括外消旋混合物、鹽、溶劑合物及其多形體。本發(fā)明的化合物可與另一種抗真菌、抗病毒、抗細(xì)菌或抗原蟲化合物或其組合聯(lián)合使用。為擴(kuò)大治療的活性譜或獲得具體效應(yīng)(例如，減少耐藥微生物的產(chǎn)生)，可用另一種藥物作為補(bǔ)充的抗微生物劑。本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與其它藥用化合物聯(lián)合使用有效對(duì)抗單一感染。例如，本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與阿昔洛韋聯(lián)合使用以聯(lián)合治療HSV-1。本發(fā)明化合物也可單獨(dú)或與其它藥用化合物聯(lián)合使用以對(duì)抗多重感染。例如，本發(fā)明化合物可與一種或多種抗分枝桿菌劑(例如異煙肼、吡嗪酰胺或乙胺丁醇)聯(lián)合使用，以治療或預(yù)防細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌性感染。本發(fā)明化合物也可與干擾能和/或biflavanoid聯(lián)合使用，以治療乙型肝炎病毒；與更昔洛韋、普昔洛韋(progancyclovir)、泛昔洛韋、膦甲酸、阿糖腺苷、西多福韋和/或阿昔洛韋聯(lián)合使用，以治療皰疹病毒；以及與利巴韋林、金剛胺和/或金剛乙胺聯(lián)合使用，以治療呼吸道病毒。
提出以下實(shí)施例是為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供關(guān)于本文要求的方法和化合物如何實(shí)施、制備和評(píng)估的完整公開和描述，并且打算只作為本發(fā)明的示例且并不打算限制發(fā)明者對(duì)其發(fā)明認(rèn)定的范圍。
合成苯并嗪利福霉素化合物可用需要醇、胺、巰基和/或羧酸官能團(tuán)的選擇性保護(hù)和脫保護(hù)的方法制備苯并嗪利福霉素。例如，通常用于胺的保護(hù)基團(tuán)包括氨基甲酸酯，例如叔丁基、芐基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、9-芴甲基、烯丙基和間硝基苯基。其它通常用于胺的保護(hù)基團(tuán)包括酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺、磺胺、三氟甲磺?；０贰⑷谆坠柰榛一酋０泛褪宥』酋；０贰ＭǔＳ糜隰人岬谋Ｗo(hù)基團(tuán)實(shí)例包括酯，例如甲基、乙基、叔丁基、9-芴基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐基、二苯甲基、鄰-硝基芐基、鄰-酯和鹵代酯。通常用于醇的保護(hù)基團(tuán)實(shí)例包括醚，例如甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲基硫代甲基、苯甲氧基甲基、四氫吡喃基、乙氧基乙基、芐基、2-萘甲基、鄰-硝基芐基、對(duì)-硝基芐基、對(duì)-甲氧基芐基、9-苯基呫噸基、三苯甲基(包括甲氧基-三苯甲基)和甲硅烷基醚。通常用于巰基的保護(hù)基團(tuán)實(shí)例包括的保護(hù)基團(tuán)許多與用于羥基的保護(hù)基團(tuán)相同。此外，巰基可以以還原形式(例如二硫化物)或氧化形式(例如磺酸、磺酸酯或酸磺酰胺)受到保護(hù)?？蛇x擇保護(hù)基團(tuán)以便需要的選擇性條件(例如，酸性條件、堿性條件、親核試劑的催化作用、路易斯酸的催化作用或氫化作用)相互清除，排除分子內(nèi)的其它保護(hù)基團(tuán)。將保護(hù)基團(tuán)加入胺、醇、巰基和羧酸官能團(tuán)需要的條件和清除它們需要的條件詳細(xì)描述于T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Orgabnic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))(第2版)，John Wiley & Sons，1991和P.J.Kocienski，ProtectingGroups(保護(hù)基團(tuán))，Georg Thieme Verlag，1994(其通過引用結(jié)合到本文中)。在以下實(shí)施例中，在結(jié)構(gòu)中用字母P標(biāo)明保護(hù)基團(tuán)的使用，其中任何胺、羧酸、巰基或醇的P可以是上文列出的任何保護(hù)基團(tuán)。
實(shí)施例1.通用偶合方法用公開于美國(guó)專利號(hào)4,965,261中將胺連接于5’-位的通用方法，可通過與方案1所示相同的通用途徑合成5’-取代的苯并嗪利福霉素、5’-取代的苯并噻嗪利福霉素和5’-取代的苯并二嗪利福霉素類似物。在該方案中，使式II的利福霉素氮雜醌(azaquinones)溶于合適溶劑(例如DMSO)，并在室溫下，在二氧化錳的存在下與胺或式III反應(yīng)幾小時(shí)以形成式IV的氮雜醌。如果需要，式IV的吖醌可進(jìn)一步與脫保護(hù)劑反應(yīng)，除去25-位的X、21和23位的P’和/或隨式III的胺引入的任何P”保護(hù)基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，25-位可用引入有用的藥效特性的基團(tuán)進(jìn)一步衍生化，例如將利福霉素類似物轉(zhuǎn)化為前體藥物的基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知這樣的基團(tuán)，其實(shí)例可查閱Testa和Mayer，Hydrolysis in Drug and Prodrug MetabolismChemistry，Biochemistry and Enzymology(藥物和前體藥物代謝中的水解作用化學(xué)、生物化學(xué)和酶學(xué))，Vch.Verlagsgesellschaft Mbh出版.(2003)，其通過引用結(jié)合到本文中。
方案1 一般實(shí)施例給出如下 在室溫至65℃，使化合物200(1.00g，1.09mmol)溶于二甲亞砜(10mL)并用式V胺(2.18mmol)和氧化錳(IV)(0.95g，10.9mmol)處理12小時(shí)至120小時(shí)。接著用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，通過硅藻土過濾，用水(×3)沖洗，并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后，在真空中除去溶劑，產(chǎn)生的殘留物用適當(dāng)溶劑系統(tǒng)(例如1-10％甲醇在二氯甲烷中)經(jīng)快速層析(硅膠)純化，得到式VI的苯并嗪利福霉素。如果需要進(jìn)一步提純，第二柱用C18硅膠和適當(dāng)溶劑系統(tǒng)例如10％水在甲醇中進(jìn)行。
或者，可用描述于Helv.Chim.Acta 562369(1973)中的方法，使式VII的利福霉素醌與式VIII的苯胺按方案2所示反應(yīng)，得到式IX的氮雜醌。
方案2 實(shí)施例2.通用脫乙酰基方法在室溫使式VI化合物(～100mmol)溶于甲醇(5mL)，然后用飽和氫氧化鈉的甲醇溶液(5mL)處理0.5小時(shí)至3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中并用氯仿提取。有機(jī)物用水(2×)沖洗并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后，在真空中除去溶劑，得到需要的式X的脫乙?；a(chǎn)物。如果需要，用適當(dāng)溶劑系統(tǒng)(例如1-10％甲醇在二氯甲烷中)經(jīng)快速層析(硅膠)純化這些產(chǎn)物。
實(shí)施例3.合成化合物1(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.34g，1.46mmol)、市場(chǎng)上可購(gòu)買的哌啶-4-基-氨基甲酸乙酯(628mg，3.65mmol)和氧化錳(IV)(1.27g，14.6mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物1(1.01g，71％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝218-222℃；ESI(+)MS971(M+H+)；UV/Visλmax＝643.0nm。
實(shí)施例4.合成化合物3(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒ǎ没衔?(155mg，0.160mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物3(133mg，89％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝206-216℃；ESI(+)MS929(M+H+)；UV/Visλmax＝643.0nm。
實(shí)施例5合成化合物80 通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(933mg，1.02mmol)、市場(chǎng)上可購(gòu)買的(1S，4S)-(+)-2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚烷二氫溴化物(531mg，2.04mmol)、二異丙基乙胺(1.07mL，6.12mmol)和氧化錳(IV)(887mg，10.2mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物80(206mg，23％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝＞330℃；ESI(+)MS897(M+H+)；UV/Visλmax＝649.4nm。
實(shí)施例6.合成化合物2(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物2的前體胺 將無水乙醇(10mL)中的2-(三甲基甲硅烷基)乙基p-硝基苯基碳酸酯(2.26g，7.97mmol)加入化合物201(1.50g，7.97mmol，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 20001615-22)在Na2CO3水溶液(20mL，2M)的攪拌的懸浮液中。加入水(10mL)并用無水乙醇(15mL)沖洗燒瓶側(cè)壁。攪拌使反應(yīng)物回流1小時(shí)、冷卻，然后在環(huán)境溫度、氮?dú)鈿夥障聰嚢?6.5小時(shí)。在真空中除去大部分溶劑并使生成的漿狀物在二氯甲烷和水之間分配。水層用二氯甲烷(×3)提取。合并有機(jī)層并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)快速層析(19∶1，二氯甲烷∶甲醇)純化，得到化合物202(2.12g，80％產(chǎn)率)，為淺褐色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)0.03(s，9H)，0.97(t，J＝8.3Hz，2H)，1.50(s，2H)，2.38(d，J＝8.9Hz，2H)，2.92(s，1H)，3.06(d，J＝5.9Hz，2H)，3.55(s，2H)，4.14(t，J＝8.2Hz，2H)，4.64(bs，1H)，7.19-7.30(m，5H)；ESI(+)MS333(M+H+).
使化合物202(1.10g，3.31mmol)、Pd/C(550mg，10％，濕)和甲醇(30mL)的混合物在Parr裝置上以50psi氫氣氫化20.5小時(shí)。反應(yīng)物通過硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑，得到化合物203(799mg，100％產(chǎn)率)，為粘稠黃色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)0.04(s，9H)，0.98(t，J＝8.4Hz，2H)，1.63(s，2H)，2.39(d，J＝1.8Hz，1H)，2.70(bs，1H)，2.98(d，J＝11.4Hz，2H)，3.19(d，J＝11.5Hz，2H)，4.15(t，J＝8.0Hz，2H)，5.30(bs，1H)；ESI(+)MS243(M+H+).
通過實(shí)施例1的b用偶合方法，用化合物200(1.38g，1.51mmol)、胺203(730mg，3.01mmol)和氧化錳(IV)(1.31g，15.1mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物2(830mg，53％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝230-231℃；ESI(+)MS1042(M+H+)；UV/Visλmax＝640.0nm。
實(shí)施例7.合成化合物81 通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.27g，1.39mmol)、2，5-二氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷二鹽酸鹽(515mg，2.78mmol，J.Heterocyclic Chem.1974，449-451和J.Med.Chem.1974，481-487)、二異丙基乙胺(1.45mL，8.34mmol)，和氧化錳(IV)(1.21g，13.9mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物81(54mg，4％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS911(M+H+)；UV/Visλmax＝653.2nm。
實(shí)施例8.合成化合物4(結(jié)構(gòu)見表1)在50℃、氮?dú)鈿夥障?，將化合?(796mg，0.764mmol)、氟化四丁銨(7.64mL，在THF中1.0M，7.64mmol)和乙腈(40mL)的混合物攪拌18小時(shí)。冷卻反應(yīng)物并傾至水中。水層用氯仿(×6)提取。合并的有機(jī)層用水(×1)沖洗，然后經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后，在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)MPLC(梯度，1.25-20％甲醇∶二氯甲烷)提純，然后通過反相層析(C18二氧化硅，9∶1，甲醇∶水)，得到化合物4，為藍(lán)色固體(521mg，76％產(chǎn)率)，Mp＝216-217℃；ESI(+)MS897(M+H+)；UV/Visλmax＝642.3nm。
實(shí)施例9.合成化合物20(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物4(366mg，0.408mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物20(232mg，66％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝211-231℃；ESI(+)MS855(M+H+)；UV/Visλmax＝642.8nm。
實(shí)施例10.合成化合物5(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物5的前體胺 全部順式，對(duì)映體混合物將無水乙醇(25mL)中的2-(三甲基甲硅烷基)乙基p-硝基苯基碳酸酯(2.53g，8.92mmol)加入化合物204(美國(guó)專利號(hào)5,654,318，1.93g，8.92mmol)在Na2CO3水溶液(20mL，2M)的攪拌的懸浮液中，然后加入水(10mL)。攪拌回流反應(yīng)物1小時(shí)，冷卻，然后在環(huán)境溫度、氮?dú)鈿夥障聰嚢?9小時(shí)。在真空中除去大部分溶劑并將生成的漿狀物在二氯甲烷和水之間分配。水層用二氯甲烷(×2)提取。合并有機(jī)層并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)快速層析(19∶1，二氯甲烷∶甲醇)純化，得到化合物205(2.59g，80％產(chǎn)率)，為淺褐色油，
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.03(s，9H)，0.95-1.01(m，2H)，1.38-1.76(m，5H)，2.13-2.15(m，1H)，2.50(d，J＝8.9Hz，1H)，2.61-2.67(m，1H)，2.73-2.87(m，3H)，3.66(dd，J＝21.5，13.1Hz，2H)，3.93(bs，1H)，4.12-4.17(m，2H)，4.62(bs，1H)，7.22-7.31(m，5H)；ESI(+)MS361(M+H+).
在氫氣氣囊壓力下，將化合物205(2.57g，7.12mmol)、Pd/C(1.3g，10％，濕)和甲醇(50mL，用氫氣噴灑sparged)的混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑。生成的殘留物經(jīng)MPLC(4∶1，二氯甲烷∶甲醇)純化，得到化合物206(951mg，49％產(chǎn)率)，為黃色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)0.04(s，9H)，0.98-1.03(m，2H)，1.36-1.49(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.71(bs，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.73-2.83(m，3H)，3.06-3.18(m，2H)，4.00(d，J＝12.3Hz，1H)，4.15-4.21(m，2H)，4.49-4.54(m，1H)；ESI(+)MS271(M+H+).
通過通用偶合方法1，用化合物200(1.56g，1.71mmol)、胺206(922mg，3.41mmol)和氧化錳(IV)(1.49g，17.1mmol)制備化合物5和12的Teoc-保護(hù)的前體，得到511mg(28％)，為藍(lán)色固體(1∶1.1，非對(duì)映體A∶非對(duì)映體B)和601mg(33％)，為藍(lán)色固體(非對(duì)映體B)。首先在MPLC(50-100％乙酸乙酯∶己烷)上用二氧化硅柱洗脫非對(duì)映體A。
在50℃，將化合物5的Teoc-保護(hù)的非對(duì)映體A和B前體(1∶1.1，非對(duì)映體A∶非對(duì)映體B，363mg，0.339mmol)、氟化四丁銨(3.40mL，在THF中1.0M，3.39mmol)和乙腈(10mL)的混合物在密封燒瓶中攪拌23小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，并傾至水中。用氯仿(×2)提取水層。合并的有機(jī)層用水(×3)沖洗，然后經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)MPLC(梯度，1.25-5％甲醇∶二氯甲烷)、接著用制備型薄層層析(1.0mm二氧化硅，9∶1，二氯甲烷∶甲醇，～50mg每板)純化，得到化合物5，為藍(lán)色固體(155mg)，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS925(M+H+)；UV/Visλmax＝650.3nm。
實(shí)施例11.合成化合物12(結(jié)構(gòu)見表1)在50℃，將得自實(shí)施例10的化合物12的Teoc-保護(hù)的非對(duì)映體B前體(337mg，0.315mmol)、氟化四丁銨(3.15mL，在THF中1.0M，3.15mmol)和乙腈(10mL)的混合物在密封燒瓶中攪拌23小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，并傾至水中。用氯仿(×2)提取水層。合并的有機(jī)層用水(×3)沖洗，然后經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)MPLC(梯度，1.25-5％甲醇∶二氯甲烷)、接著用制備型薄層層析(1.0mm二氧化硅，9∶1，二氯甲烷∶甲醇，～50mg每板)純化，得到化合物12，為藍(lán)色固體(162mg)，Mp＝＞320℃；ESI(+)MS925(M+H+)；UV/Visλmax＝650.5nm。
實(shí)施例12.合成化合物7(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙酰基方法，用化合物5(66mg，0.0713mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物7(62mg，98％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝240-243℃；ESI(+)MS883(M+H+)；UV/Visλmax＝650.2nm。
實(shí)施例13.合成化合物15(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物12(103mg，0.111mmol)制備標(biāo)題化合物，得到98mg化合物15(100％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝216-227℃；ESI(+)MS883(M+H+)；UV/Visλmax＝650.3nm。
實(shí)施例14.合成化合物6(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.00g，2.18mmol)、市場(chǎng)上可購(gòu)買的N-苯基-N-(4-哌啶基)丙酰胺(1.01g，4.36mmol)和氧化錳(IV)(1.93g，22.1mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物6(1.35g，60％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝224-228℃；ESI(+)MS1031(M+H+)；UV/Visλmax＝642.5nm。
實(shí)施例15.合成化合物8(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒ǎ没衔?(0.320g，0.310mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物8(0.301g，98％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝214-216℃；ESI(+)MS957(M+H+)；UV/Visλmax＝642.8nm。
實(shí)施例16.合成化合物9(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.50g，2.73mmol)、市場(chǎng)上可購(gòu)買的4-(哌啶-4-基)-嗎啉(1.00g，5.87mmol)和氧化錳(IV)(2.40g，27.6mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物9(1.26g，47％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝228-230℃；ESI(+)MS969(M+H+)；UV/Visλmax＝646.0nm。
實(shí)施例17.合成化合物11(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒ǎ没衔?(0.410g，0.420mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物11(0.380g，96％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝222-224℃；ESI(+)MS927(M+H+)；UV/Visλmax＝646.2nm。
實(shí)施例18.合成化合物10(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物10的前體胺 將乙腈(10mL)中的2-(三甲基甲硅烷基)乙基p-硝基苯基碳酸酯(1.35g，4.78mmol)加入化合物207(Tet.Lett.2002，899-902，920mg，4.55mmol)和二異丙基乙胺(0.833mL，4.78mmol)在乙腈(10mL)中的攪拌溶液中。在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)物17.5小時(shí)。在真空中除去溶劑并使生成的殘留物溶于乙酸乙酯，用1M NaOH(×4)、水(×2)和鹽水(×1)沖洗，并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)快速層析(1∶4，乙酸乙酯∶己烷，然后1∶9乙酸乙酯∶己烷)純化，得到化合物208(664mg，42％產(chǎn)率)，為無色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)0.03(s，9H)，0.96-1.02(m，2H)，1.80-1.95(m，4H)，2.29(bs，2H)，2.59-2.64(m，2H)，3.46(s，2H)，4.15-4.29(m，4H)，7.21-7.30(m，5H)；ESI(+)MS347(M+H+).
在Parr裝置上，以50psi氫氣使化合物208(645mg，1.86mmol)、Pd/C(250mg，10％，濕)和甲醇(25mL)的混合物氫化5小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑，得到化合物209(458mg，96％產(chǎn)率)，為白色固體，1HNMR(CDCl3，300MHz)0.03(s，9H)，0.94-0.99(m，2H)，1.76-1.91(m，5H)，2.60-2.64(m，2H)，2.94(bs，2H)，4.11-4.18(m，4H)；ESI(+)MS257(M+H+)，其無需進(jìn)一步純化而使用。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(805mg，0.880mmol)、胺209(452mg，1.76mmol)和氧化錳(IV)(765mg，8.80mmol)制備化合物10的Teoc前體，得到藍(lán)色固體(875mg，94％產(chǎn)率)，ESI(+)MS1055(M+H+)。在50℃，將該Teoc前體(506mg，0.480mmol)、氟化四丁銨(4.80mL，在THF中1.0M，4.80mmol)和乙腈(15mL)的混合物在密封燒瓶中攪拌22小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，并在真空中除去溶劑。使殘留物溶于氯仿并用水(×3)沖洗及經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)MPLC(梯度，2.5-10％甲醇∶二氯甲烷)、然后經(jīng)反相層析(C18二氧化硅，9∶1，甲醇∶水)、然后經(jīng)制備型薄層層析(1.0mm二氧化硅，9∶1，二氯甲烷∶甲醇，～50mg每板)純化，得到化合物10，為藍(lán)色固體(198mg，45％產(chǎn)率)，Mp＝210-212℃；ESI(+)MS911(M+H+)；UV/Visλmax＝640.9nm。
實(shí)施例19.合成化合物16(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物10(87mg，0.0955mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物16(83mg，100％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝208-229℃；ESI(+)MS869(M+H+)；UV/Visλmax＝641.2nm。
實(shí)施例20.合成化合物13(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(6.68g，7.30mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸異丁酯(EP 467325，2.92g，14.6mmol)和氧化錳(IV)(6.35g，73.0mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物13(4.59g，63％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝184-188℃；ESI(+)MS999(M+H+)；UV/Visλmax＝643.1nm。
實(shí)施例21.合成化合物14(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物13(304mg，0.304mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物14(251mg，86％)，為藍(lán)色固體，Mp＝173-180℃；ESI(+)MS957(M+H+)；UV/Visλmax＝643.0nm。
實(shí)施例22.合成化合物17和18(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物17的前體胺 在室溫，用鹽酸二甲胺(800mg，9.8mmol)和氰基氫硼酸化鈉(270mg，4.3mmol)處理甲醇(15mL)中的1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(998mg，4.75mmol)。4天后，加入濃HCl(～10mL)并在真空中減小反應(yīng)物體積。使生成的殘留物溶于水(30mL)并用2M NaOH溶液處理使pH為～10。用二氯甲烷(3×20mL)提取水溶液并且合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中清除。生成的胺210(169mg)無需進(jìn)一步提純即可使用。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.14(m，2H)，2.58(td，J＝12.3，2.4Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.22(m，1H)，1.82(m，2H)，1.68(s，1H)，1.37(tdd，J＝12.2，12.2，4.1Hz，2H)；ESI(+)MS129(M+H+)，按照實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(724mg，0.791mmol)、胺210(169mg，1.32mmol)和氧化錳(IV)(857mg，9.9mmol)得到化合物17(158mg，22％)，為藍(lán)色固體，ESI(+)MS927(M+H+)；UV/Visλmax＝646.3nm。
使化合物17(89mg，0.096mmol)經(jīng)歷實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，得到化合物18(70mg，82％，結(jié)構(gòu)見表1)，為藍(lán)色固體，Mp＝214-216℃；ESI(+)MS885(M+H+)；UV/Visλmax＝646.5nm。
實(shí)施例23.合成化合物19 在室溫下，將N-甲基-1，2-苯二胺(2.10g，17.3mmol)加入攪拌的利福霉素(12.0g，17.3mmol)的甲苯溶液中。在65℃加熱生成的溶液48小時(shí)。在真空下除去溶劑。使殘留物溶于乙醇(100ml)，并在室溫將氧化錳(IV)(14.8g，173mmol)加入該溶液中。再攪拌混合物48小時(shí)，然后經(jīng)硅藻土過濾，用二氯甲烷(200mL)沖洗。用水(2×200ml)沖洗合并的濾液并在真空中減小體積。Combiflash柱(1∶19∶180MeOH、乙酸乙酯、二氯甲烷)，得到211(3.8g，27％)，為紫色固體，ESI(+)MS798(M+H+)。
實(shí)施例24.合成化合物19(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法(加熱至50℃5天)用化合物211(2.0g，2.5mmol)、市場(chǎng)上可購(gòu)買的哌啶-4-基-氨基甲酸乙酯(2.15g，12.5mmol)和氧化錳(IV)(21.8g，25mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物19(570mg，23％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝220-240℃；ESI(+)MS968(M+H+)；UV/Visλmax＝592.7nm。
實(shí)施例25.合成化合物31(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒ǎ没衔?9(510mg，0.526mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物31(120mg，24％)，為藍(lán)色固體，Mp＝250-252℃；ESI(+)MS926(M+H+)；UV/Visλmax＝591.5nm。
實(shí)施例26.合成化合物21(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物21的前體胺 在0℃，將氯甲酸乙酯(0.171mL，1.79mmol)加入化合物201(306mg，1.63mmol)、三乙胺(0.341mL，2.45mmol)和二氯甲烷(15mL)的攪拌溶液中。在0℃氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)物30分鐘。用飽和NaHCO3淬滅反應(yīng)并用二氯甲烷(×1)提取水層。合并有機(jī)層并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)快速層析(19∶1，二氯甲烷∶甲醇)純化，得到化合物212(381mg，90％產(chǎn)率)，為白色固體，1H NMR(CDCl3，300MHz)1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.50(s，2H)，2.38(d，J＝8.4Hz，2H)，2.93(s，1H)，3.06(d，J＝8.8Hz，2H)，3.55(s，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，4.67(bs，1H)，7.19-7.31(m，5H)；ESI(+)MS261(M+H+).
在Parr裝置上，以50psi氫氣使化合物212(375mg，1.44mmol)、Pd/C(250mg，10％，濕)和甲醇(25mL)的混合物氫化13小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑，得到化合物213(265mg)，為淺黃色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.60(s，2H)，1.82(s，1H)，2.36(d，J＝1.7Hz，1H)，2.94(d，J＝11.4Hz，2H)，3.16(d，J＝11.5Hz，2H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，4.73(bs，1H)；ESI(+)MS171(M+H+)，其不需進(jìn)一步提純即可使用。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(659mg，0.720mmol)、胺213(245mg，1.44mmol)和氧化錳(IV)(626mg，7.20mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物21(129mg，18％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝＞350℃；ESI(+)MS969(M+H+)；UV/Visλmax＝639.7nm。
實(shí)施例27.合成化合物22(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(6.19g，6.70mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸異丙酯(EP 467325，2.52g，13.5mmol)和氧化錳(IV)(5.86g，67.0mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物22(2.39g，36％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS985(M+H+)；UV/Visλmax＝643.0nm。
實(shí)施例28.合成化合物29(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙酰基方法，用化合物22(0.850g，0.860mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物29(0.640g，78％)，為藍(lán)色固體，Mp＝222-225℃；ESI(+)MS911(M+H+)；UV/Visλmax＝643.0nm。
實(shí)施例29.合成化合物23(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物23的前體胺 在0℃用三氟甲磺酸酐(1.6mL，3.4mmol)和三乙胺(0.8mL，5.7mmol)處理二氯甲烷(10mL)中的4-氨基-1-芐基哌啶(685mg，3.61mmol)。加熱至室溫過夜后將反應(yīng)物加入飽和NaHCO3溶液(100mL)中并用二氯甲烷(3×25mL)提取。合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中濃縮。生成的殘留物經(jīng)MPLC(硅膠，梯度0-5％，甲醇在二氯甲烷中)純化，得到化合物214(844mg，2.6mmol，73％)。ESI(+)MS323(M+H+)。
使化合物214(844mg，2.62mmol)溶于甲醇(15mL)并用乙醚(2M，1.5mL)中的HCl處理。在減壓下除去溶劑并使殘留物溶于甲醇(50mL)。加入碳上的氫氧化鈀(20％，152mg，0.22mmol)并用氫氣(55psi)處理反應(yīng)物。15小時(shí)后過濾(硅藻土，真空)反應(yīng)物并在真空中濃縮。生成胺鹽215(620mg)無需進(jìn)一步提純即可使用。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.15(s，1H)，9.47(s，1H)，9.29(s，1H)，3.68(m，1H)，3.25(m，2H)，3.02(m，2H)，1.95(dd，J＝13.4，2.8Hz，2H)，1.76(m，2H)；ESI(+)MS233(M+H+)，
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.58g，1.73mmol)、胺215(580mg，2.16mmol)、氧化錳(IV)(1.37g，15.7mmol)和三乙胺(0.90mL，6.5mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物23(351mg，20％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝238-240℃；ESI(+)MS1031(M+H+)；UV/Visλmax＝638.7nm。
實(shí)施例30.合成化合物38(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物23(103mg，0.099mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物38(22mg，22％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝245-246℃；APCI(+)MS989(M+H+)；UV/Visλmax＝639.7nm。
實(shí)施例31.合成化合物24(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物24的前體胺 在0℃將丁酰氯(1.30mL，12.4mmol)加入4-氨基-1-芐基哌啶(700mg，3.68mmol)、三乙胺(0.5mL，3.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)、二氯甲烷(10mL)的攪拌溶液中。添加后，任由反應(yīng)物恢復(fù)至室溫并攪拌4天。在真空中除去溶劑后，生成的殘留物經(jīng)MPLC(硅膠，梯度2.5-7.5％，甲醇在二氯甲烷中)純化，得到化合物216(408mg，1.57mmol，42％)。ESI(+)MS261(M+H+)。
在Parr裝置上，以55psi氫氣使化合物216(400mg，1.54mmol)、碳上的氫氧化鈀(20％，122mg，0.17mmol)和甲醇(25mL)的混合物氫化2天。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑，得到化合物217(345mg)，
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.93(m，1H)，3.41(m，2H)，3.09(m，2H)，2.20(t，J＝12.6Hz，2H)，2.09(dd，J＝13.8，2.0Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.64(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI(+)MS171(M+H+)，其無需進(jìn)一步提純即可使用。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(997mg，1.09mmol)、胺217(345mg，1.67mmol)、氧化錳(IV)(1.10g，12.6mmol)和三乙胺(2.0mL，14mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物24(291mg，28％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝222-226℃；ESI(+)MS969(M+H+)；UV/Visλmax＝643.2nm。
實(shí)施例32.合成化合物36(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物24(83mg，0.086mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物36(46mg，58％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝228-230℃；APCI(+)MS927(M+H+)；UV/Visλmax＝643.9nm。
實(shí)施例33.合成化合物25(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物25的前體胺 在0℃將甲磺酰氯(0.5mL，6.4mmol)加入4-氨基-1-芐基哌啶(670mg，3.53mmol)、三乙胺(0.9mL，6.5mmol)和二氯甲烷(10mL)的攪拌溶液中。添加后，在0℃、氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)物30分鐘，加熱至室溫，并再攪拌32小時(shí)。在真空中除去溶劑后，生成的殘留物經(jīng)MPLC(硅膠，梯度0-10％，甲醇在二氯甲烷中)純化，得到化合物218(844mg，3.15mmol，89％產(chǎn)率)，ESI(+)MS269(M+H+)。
使化合物218(460mg，1.72mmol)溶于二氯甲烷(10mL)并在0℃用1-氯乙基氯甲酸酯(0.23mL，2.1mmol)處理。15分鐘后加熱反應(yīng)物至回流2小時(shí)。在減壓下除去溶劑并使殘留物溶于甲醇(10mL)且回流加熱1小時(shí)。反應(yīng)物在真空中還原，生成的化合物218和胺鹽219的混合物無需進(jìn)一步提純即可使用。ESI(+)MS179(M+H+)。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.43g，1.56mmol)、胺111(413mg，1.93mmol)、氧化錳(IV)(1.01g，11.6mmol)和三乙胺(2.0mL，14mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物25(390mg，26％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝256-257℃；ESI(+)MS977(M+H+)；UV/Visλmax＝642.0nm。
實(shí)施例34.合成化合物27(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物25(98mg，0.10mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物27(78mg，83％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝270-273℃；ESI(+)MS935(M+H+)；UV/Visλmax＝641.0nm。
實(shí)施例35.合成化合物28(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物28的前體胺 在室溫用N-丙基異氰酸酯(2.5mL，26.7mmol)和二異丙基乙胺(3.5mL，20.1mmol)處理二氯甲烷(10mL)中的4-氨基-1-芐基哌啶(1.01g，5.3mmol)。16小時(shí)后將反應(yīng)物加入飽和NaHCO3溶液(100mL)并用二氯甲烷(3×25mL)提取。合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中還原。生成的殘留物經(jīng)MPLC(硅膠，梯度2.5-12.5％，甲醇在二氯甲烷中)純化，得到化合物220(1.13g，4.12mmol，78％產(chǎn)率)，ESI(+)MS276(M+H+)。
在Parr裝置上，以55psi氫氣使化合物220(1.13g，4.12mmol)、碳上的氫氧化鈀(20％，325mg，0.46mmol)和甲醇(25mL)的混合物氫化4天。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑，得到化合物221(862mg)，1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.72(m，1H)，3.34(m，2H)，3.09-3.04(m，2H)，3.05-2.97(m，2H)，2.06(dd，J＝13.8，2.8Hz，2H)，1.59(m，2H)，1.48(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，其無需進(jìn)一步提純即可使用。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.68g，1.84mmol)、胺221(862mg，3.9mmol)、氧化錳(IV)(2.0g，23mmol)和三乙胺(1.0mL，7.2mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物28(1.27g，70％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝260-263℃；ESI(+)MS984(M+H+)；UV/Visλmax＝644.5nm。
實(shí)施例36.合成化合物26(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒ǎ没衔?8(300mg，0.305mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物26(187mg，65％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝265-266℃；ESI(+)MS942(M+H+)；UV/Visλmax＝644.0nm。
實(shí)施例37.合成化合物32(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.25g，2.76mmol)、哌啶-4-基-氨基甲酸甲酯(873mg，5.52mmol，Biorg.Med.Chem Lett.2001，2475-2480)和氧化錳(IV)(2.40g，27.6mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物32(2.27g，86％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝149-153℃；ESI(+)MS957(M+H+)；UV/Visλmax＝645.5nm。
實(shí)施例38.合成化合物30(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒ǎ没衔?2(438mg，0.458mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物30(386mg，92％)，為藍(lán)色固體，Mp＝212-225℃；ESI(+)MS915(M+H+)；UV/Visλmax＝643.1nm。
實(shí)施例39.合成化合物33(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.20g，1.31mmol)、4-氨基哌啶(0.45mL，4.3mmol)和氧化錳(IV)(774mg，8.90mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物33(431mg，37％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝278-279℃；ESI(+)MS899(M+H+)；UV/Visλmax＝647.7nm。
實(shí)施例40.合成化合物39(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒ǎ没衔?3(110mg，0.122mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物39(95mg，91％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝265-266℃；ESI(+)MS857(M+H+)；UV/Visλmax＝647.8nm。
實(shí)施例41.合成化合物34(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物34的前體胺 在室溫用N-乙基異氰酸酯(2.0mL，25mmol)和二異丙基乙胺(1.8mL，10mmol)處理二氯甲烷(10mL)中的4-氨基-1-芐基哌啶(990mg，5.21mmol)。16小時(shí)后將反應(yīng)物加入飽和NaHCO3溶液(100mL)并用二氯甲烷(3×25mL)提取。合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中還原。生成的殘留物經(jīng)MPLC(硅膠，梯度2.5-12.5％，甲醇在二氯甲烷中)純化，得到化合物222(1.14g，4.39mmol，84％產(chǎn)率)，ESI(+)MS262(M+H+)。
在Parr裝置上，以55psi氫氣使化合物222(1.06g，4.08mmol)、碳上的氫氧化鈀(20％，350mg，0.50mmol)和甲醇(50mL)的混合物氫化4小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑，得到化合物222和223的混合物，
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.79(m，1H)，3.41(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，3.15-3.05(m，2H)，2.09(m，2H)，1.73(m，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，其無需任何進(jìn)一步提純即可使用。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.00g，2.16mmol)、胺223(1.05g，5.07mmol)、氧化錳(IV)(2.20g，25mmol)和三乙胺(1.5mL，11mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物34(350mg，17％)，為藍(lán)色固體，Mp＝234-236℃；ESI(+)MS970(M+H+)；UV/Visλmax＝644.6nm。
實(shí)施例42.合成化合物37(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒ǎ没衔?4(200mg，0.206mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物37(116mg，61％)，為藍(lán)色固體，Mp＝321-322℃；APCI(+)MS928(M+H+)；UV/Visλmax＝645.0nm。
實(shí)施例43.合成化合物35(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物35的前體胺 在0℃將丙磺酰氯(0.9mL，7.9mmol)加入4-氨基-1-芐基哌啶(890mg，4.68mmol)、三乙胺(0.8mL，5.7mmol)和二氯甲烷(10mL)的攪拌溶液中。添加后，在0℃氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)物30分鐘，加熱至室溫，并再攪拌32小時(shí)。在真空中除去溶劑后，生成的殘留物經(jīng)MPLC(硅膠，梯度0-5％，甲醇在二氯甲烷中)純化，得到化合物224(1.02g，3.44mmol，89％)，
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.34-7.25(m，5H)，4.05(d，J＝7.7Hz，1H)，3.49(s，2H)，3.31(m，1H)，2.98(m，2H)，2.80(m，2H)，2.11(m，2H)，1.99(m，2H)，1.84(m，2H)，1.58(m，2H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI(+)MS297(M+H+).
在0℃使化合物224(883mg，2.98mmol)溶于二氯甲烷(10mL)并用氯甲酸1-氯乙基酯(0.23mL，2.1mmol)處理。15分鐘后加熱反應(yīng)物至回流2小時(shí)。在減壓下除去溶劑并使殘留物溶于甲醇(10mL)且加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)物在真空中還原無需進(jìn)一步提純即可生成化合物225(769mg)。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.24g，1.36mmol)、胺225(769mg，3.17mmol)、氧化錳(IV)(1.40g，16mmol)和三乙胺(0.8mL，6mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物35(640mg，47％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝220-226℃；ESI(+)MS1005(M+H+)；UV/Visλmax＝641.7nm。
實(shí)施例44.合成化合物67(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒ǎ没衔?5(198mg，0.197mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物67(110mg，58％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝215-216℃；APCI(+)MS963(M+H+)；UV/Visλmax＝641.5nm。
實(shí)施例45.合成化合物40(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物40的前體胺 全部順式，對(duì)映體混合物在0℃將氯甲酸乙酯(0.491mL，5.14mmol)加入化合物204(1.01g，4.67mmol，美國(guó)專利號(hào)美國(guó)5,654,318)、三乙胺(0.980mL，7.01mmol)和二氯甲烷(20mL)的攪拌溶液中。在0℃、氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)物30分鐘，用飽和NaHCO3淬滅并用二氯甲烷(×1)提取水層。合并有機(jī)物并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)快速層析(1∶1，乙酸乙酯∶己烷)純化，得到化合物226(1.06g，79％產(chǎn)率)，為無色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37-1.72(m，4H)，2.10-2.16(m，1H)，2.51(d，J＝8.9Hz，1H)，2.64(t，J＝8.2Hz，1H)，2.75-2.84(m，3H)，3.66(dd，J＝24.2，13.1Hz，2H)，3.92(bs，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.63(bs，1H)，7.22-7.32(m，5H)；ESI(+)MS289(M+H+).
在Parr裝置上，以50psi氫氣使化合物226(1.05g，3.64mmol)、Pd/C(300mg，10％，濕)和甲醇(25mL)的混合物氫化14.5小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑，得到化合物227(767mg，定量，用甲醇濕潤(rùn))，為淺黃色油，1H NMR(CDCl3，500MHz)1.27(t，J＝3.5Hz，3H)，1.38-1.45(m，2H)，1.68-1.73(m，2H)，2.04-2.07(m，2H)，2.75-2.83(m，3H)，3.09-3.18(m，2H)，4.00(d，J＝11.5Hz，1H)，4.11-4.17(m，2H)，4.52-4.54(m，1H)；ESI(+)MS199(M+H+)，其無需進(jìn)一步提純即可使用。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.65g，1.80mmol)、胺227(712mg，3.59mmol)和氧化錳(IV)(1.56g，18.0mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物40，非對(duì)映體A(555mg，31％)，為藍(lán)色固體(用乙酸乙酯作洗脫液Rf較高)和化合物40b，非對(duì)映體B(660mg，37％產(chǎn)率，表中未顯示)，為藍(lán)色固體(用乙酸乙酯作洗脫液Rf較低)，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS997(M+H+)；UV/Visλmax＝644.0nm。
實(shí)施例46.合成化合物42(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物40(110mg，0.110mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物42(97mg，92％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，為非對(duì)映體混合物(由HPLC和1H NMR確定)，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS955(M+H+)；UV/Visλmax＝644.0nm。
實(shí)施例47.合成化合物41(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物41的前體胺 用冰浴使4-氨基-1-芐基哌啶(3.0mL，15.0mmol)和三乙胺(3.4mL，24.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液冷卻至0℃。將氯甲酸2-甲氧乙酯(2.00mL，17.5mmol)加入反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)。在0℃、氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)物45分鐘，用飽和碳酸氫鈉(150mL)淬滅，二氯甲烷(×3)提取，并在真空中濃縮得到油性殘留物。殘留物經(jīng)快速層析(1∶19，甲醇∶二氯甲烷)純化，得到4.64g化合物228，為淡黃色油，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36-1.52(m，2H)，1.90(d，2H)，2.03-2.17(t，2H)，2.78(d，2H)，3.38(s，3H)，3.44-3.64(m，5H)，4.13-4.31(m，2H)，4.69(d，1H)，7.19-7.35(m，5H)；ESI(+)MS293.
使化合物228(4.64g，15.9mmol)溶于甲醇(75mL)并在室溫50psi氫氣下在Parr裝置中與Pd/C(1.00g，10wt％，濕)反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾并且用甲醇(250mL)沖洗固體。濃縮濾液和沖洗液，得到3.13g(97％產(chǎn)率)胺229，為淺黃色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.40(m，2H)，1.93(d，2H)，2.08(s，2H)，2.57-2.74(t，2H)，3.06(d，2H)，3.38(s，3H)，3.49-3.67(m，2H)，4.12-4.32(m，2H)，4.85(s，1H).ESI(+)MS203.
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(4.50g，5.16mmol)、胺229(3.13g，15.5mmol)和氧化錳(IV)(4.60g，52.9mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物41(4.34g，84％)，為藍(lán)色固體，Mp＝175-183℃；ESI(+)MS1001(M+H+)；UV/Visλmax＝642.9nm。
實(shí)施例48.合成化合物44(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物44的前體胺 在室溫下，用醋酐(0.80mL，8.5mmol)和三乙胺(2.0mL，14mmol)處理二氯甲烷(20mL)中的4-氨基-1-芐基哌啶(1.31g，6.89mmol)。24小時(shí)后將反應(yīng)物加入飽和NaHCO3溶液(100mL)并用二氯甲烷(3×25mL)提取。合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥并在真空中還原。生成的殘留物經(jīng)MPLC(硅膠，梯度2.5-12.5％，甲醇在二氯甲烷中)，得到化合物230(1.35g，5.8mmol，84％產(chǎn)率)，ESI(+)MS233(M+H+)。
在Parr裝置上，以55psi氫氣使化合物230(1.35g，5.8mmol)、披鈀碳(10％，421mg，0.79mmol)和甲醇(25mL)的混合物氫化24小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑，得到化合物231，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.45(s，1H)，3.87(m，1H)，3.07(m，2H)，2.69(td，J＝12.2，2.5Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.95(m，2H)，1.75(s，1H)，1.31(m，2H)，其無需進(jìn)一步提純即可使用。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.83g，2.0mmol)、化合物17(950mg，6.7mmol)和氧化錳(IV)(1.09g，12.5mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物44(926mg，49％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝232-234℃；ESI(+)MS941(M+H+)；UV/Visλmax＝643.6nm。
實(shí)施例49.合成化合物43(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物44(272mg，0.289mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物43(208mg，80％)，為藍(lán)色固體，Mp＝232-236℃；ESI(+)MS899(M+H+)；UV/Visλmax＝643.9nm。
實(shí)施例50.合成化合物47(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物47的前體胺 全部順式，對(duì)映體混合物在0℃將乙酰氯(0.373mL，5.24mmol)加入化合物204(1.03g，4.76mmol)、三乙胺(1.0mL，7.14mmol)和二氯甲烷(20mL)的攪拌溶液中。在0℃、氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)物1小時(shí)。用飽和NaHCO3淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷(×1)提取水層。合并有機(jī)物并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)快速層析(9∶1，二氯甲烷∶甲醇)純化，得到化合物232(1.09g，87％)，為淺黃色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)1.31-1.78(m，4H)，2.06-2.39(m，4H)，2.48-2.90(m，4.5H，構(gòu)象異構(gòu)體)，3.06-3.16(m，0.5H，構(gòu)象異構(gòu)體)，3.58-3.75(m，2.5H，構(gòu)象異構(gòu)體)，4.32-4.44(m，1H)，5.03(q，J＝8.5Hz，0.5H，構(gòu)象異構(gòu)體)，7.21-7.35(m，5H)；ESI(+)MS259(M+H+)。
在Parr裝置上，以50psi氫氣使化合物232(2.18g，8.43mmol)、Pd/C(500mg，10％，濕)和甲醇(50mL)的混合物氫化15小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑，得到化合物233(1.55g，定量，用甲醇濕潤(rùn))，為淺黃色油，1H NMR(CDCl3，500MHz)1.35-1.53(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，2.08-2.14(m，4H)，2.56(t，J＝10.0Hz，0.4H，構(gòu)象異構(gòu)體)，2.77(t，J＝10.4Hz，0.6H，構(gòu)象異構(gòu)體)，2.82-2.86(m，2H)，2.96(t，J＝10.0Hz，0.4H，構(gòu)象異構(gòu)體)，2.82-2.86(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，3.16-3.25(m，1.6H，構(gòu)象異構(gòu)體)，3.66(d，J＝12.7Hz，0.6H，構(gòu)象異構(gòu)體)，4.27(q，J＝8.1Hz，0.4H，構(gòu)象異構(gòu)體)，4.51(d，J＝13.9Hz，0.4H，構(gòu)象異構(gòu)體)，4.97(d，J＝8.1Hz，0.6H，構(gòu)象異構(gòu)體)；ESI(+)MS169(M+H+)，其無需進(jìn)一步提純即可使用。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(3.81g，4.16mmol)、胺233(1.40g，8.32mmol)和氧化錳(IV)(3.62g，41.6mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物47(916mg，23％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝148-149℃；ESI(+)MS967(M+H+)；UV/Visλmax＝644.0nm。
實(shí)施例51.合成化合物46(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物47(214mg，0.221mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物46(178mg，87％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝148-149℃；ESI(+)MS967(M+H+)；UV/Visλmax＝644.0nm。
實(shí)施例52.合成化合物45和49(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物45和49的前體胺 在0℃，將氯甲酸甲硫醇酯(1.0g，9.04mmol)加入市場(chǎng)上可購(gòu)買的4-氨基-1-芐基哌啶(1.68mL，8.22mmol)、三乙胺(1.71mL，12.3mmol)和二氯甲烷(30mL)的攪拌溶液中。在0℃、氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)物30分鐘，用飽和NaHCO3淬滅并用二氯甲烷提取水層1次。合并有機(jī)物并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后，在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)快速層析(3∶2，乙酸乙酯∶己烷)純化，得到化合物234(2.17g，100％)，為白色固體，
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.41-1.53(m，2H)，1.93(d，J＝11.6Hz，2H)，2.06-2.15(m，2H)，2.34(s，3H)，2.79(d，J＝11.9Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.79(bs，1H)，5.22(bs，1H)，7.23-7.34(m，5H)；ESI(+)MS265(M+H+).
將α-氯乙基氯甲酸酯(0.870mL，8.06mmol)緩慢(超過15分鐘)加入在鹽水/冰浴中冷卻的234(2.13g，8.06mmol)在二氯甲烷(20mL)的攪拌溶液中。撤去鹽水/冰浴，并攪拌使反應(yīng)物回流1.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)物至環(huán)境溫度并加入甲醇(6mL)。再次攪拌使反應(yīng)物回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)物至環(huán)境溫度并在真空中除去溶劑。生成的殘留物經(jīng)快速層析(1∶9∶40，NH4OH∶甲醇∶二氯甲烷)提純，得到化合物235(1.07g，74％)，為黃色半固體，1H NMR(CDCl3，300MHz)1.34-1.46(m，2H)，1.96-2.00(m，2H)，2.34(s，3H)，2.66-2.75(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，3.88-3.92(m，1H)，5.62(bs，1H)；ESI(+)MS175(M+H+)，其無需進(jìn)一步提純即可使用。
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.68g，2.93mmol)、胺235(1.02g，5.85mmol)和氧化錳(IV)(2.55g，29.3mmol)制備標(biāo)題化合物，在快速層析后得到859mg藍(lán)色固體(不純的化合物45，用乙酸乙酯作洗脫液Rf較高)和603mg藍(lán)色固體(不純的化合物49，用乙酸乙酯作洗脫液Rf較低)。
不純的化合物45經(jīng)MPLC(梯度，2-20％四氫呋喃∶二氯甲烷，接著是梯度，1.25-2.5％甲醇∶二氯甲烷)純化，得到化合物45(162mg，6％產(chǎn)率)，Mp＝150-155℃；ESI(+)MS973(M+H+)；UV/Visλmax＝642.0nm。
不純的化合物49經(jīng)MPLC(梯度，1.25-4.5％甲醇∶二氯甲烷)接著經(jīng)制備型薄層層析(1.0mm二氧化硅，乙酸乙酯，～50mg每板，每板拆分6次)得到化合物49(87mg)，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS1099(M+H+)；UV/Visλmax＝643.1nm。
實(shí)施例53.合成化合物48(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(5.20g，5.96mmol)、4-(叔丁氧基羰氨基)哌啶(240mg，11.9mmol)和氧化錳(IV)(5.20g，59.8mmol)制備標(biāo)題化合物，得到2.15g(36％)，為藍(lán)色固體，Mp＝218-228℃；ESI(+)MS999(M+H+)；UV/Visλmax＝643.1nm。
實(shí)施例54.合成化合物52(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物48(0.300g，0.300mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物52(0.273g，95％)，為藍(lán)色固體，Mp＝230-232℃；ESI(-)MS956(M-H+)；UV/Visλmax＝643.5nm。
實(shí)施例55.合成化合物50(結(jié)構(gòu)見表1)在環(huán)境溫度將化合物45(397mg，0.480mmol)、N-甲基哌嗪(0.230mL，2.04mmol)和二甲亞砜(5mL)的混合物攪拌6天。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物并傾至水中。用二氯甲烷(×2)提取水層并用水(×2)，然后用鹽水(×1)沖洗合并的有機(jī)物并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)MPLC(梯度，2.5-10％甲醇∶二氯甲烷)純化，得到化合物50，為藍(lán)色固體(74mg，18％產(chǎn)率)。Mp＝＞300℃；ESI(+)MS1025(M+H+)；UV/Visλmax＝644.9nm。
實(shí)施例56.合成化合物51(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.00g，1.10mmol)、(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酸乙酯(506mg，2.71mmol)和氧化錳(IV)(1.20g，13.80mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物51(35mg，3％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝175-185℃；ESI(+)MS985(M+H+)；UV/Visλmax＝647.5nm。
實(shí)施例57.合成化合物60(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙酰基方法，用化合物51(117mg，0.11mol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物60(54mg，48％)，為藍(lán)色固體，Mp＝190-195℃；ESI(+)MS943(M+H+)；UV/Visλmax＝638.9nm。
實(shí)施例58.合成化合物53(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物53的前體胺 將甲醛(21.5mL，37wt.％水溶液，276mmol)、氰基氫硼化鈉(2.89g，46.0mmol)先后加入化合物201(1.73g，9.19mmol)在乙腈(175mL)的攪拌溶液中。在環(huán)境溫度、氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)物15分鐘，期間用乙酸將pH調(diào)節(jié)至中性(pH試紙)。在環(huán)境溫度、氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)物75分鐘(必要時(shí)每15分鐘調(diào)節(jié)pH一次)，在真空中除去溶劑。加入NaOH水(175mL，2M)，并用乙醚(×5)提取水層。合并有機(jī)物并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)快速層析(19∶1至9∶1，二氯甲烷∶甲醇)純化，得到化合物236(1.08g，57％產(chǎn)率)，為黃色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)1.42-1.44(m，2H)，1.95-1.97(m，1H)，2.30(s，6H)，2.39(d，J＝8.5Hz，2H)，2.94(d，J＝8.8Hz，2H)，3.56(s，2H)，7.22-7.32(m，5H)；ESI(+)MS217(M+H+).
在Parr裝置上，以50psi氫氣使化合物236(1.07g，4.95mmol)、Pd/C(300mg，10％，濕)和甲醇(50mL)的混合物氫化15小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑。使生成的殘留物溶于甲醇(50mL)并加入Pd/C(600mg，10％，濕)。在Parr裝置上，以55psi氫氣使反應(yīng)物在50℃氫化20.5小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑得到化合物237(528mg，84％)，為白色固體，1H NMR(CDCl3，500MHz)1.37(t，J＝2.0Hz，1H)，1.51(q，J＝2.0Hz，2H)，1.97(bs，1H)，2.29(s，6H)，2.90(d，J＝11.5Hz，2H)，3.00(d，J＝11.0Hz，2H).ESI(+)MS127(M+H+).
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.88g，2.05mmol)、胺237(518mg，4.10mmol)和氧化錳(IV)(1.78g，20.5mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物53(1.24g，65％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝＞370℃；ESI(+)MS925(M+H+)；UV/Visλmax＝642.4nm。
實(shí)施例59.合成化合物54(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物53(347mg，0.375mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物54(289mg，87％)，為藍(lán)色固體，Mp＝＞330℃；ESI(+)MS883(M+H+)；UV/Visλmax＝642.2nm。
實(shí)施例60.合成化合物55(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(1.00g，1.10mmol)、N-(哌啶-4-基甲基)-乙酰胺(452mg，2.89mmol，美國(guó)專利號(hào)4,370,328)和氧化錳(IV)(1.2g，13.80mol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物55(215mg，20％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝214-218℃；ESI(+)MS955(M+H+)；UV/Visλmax＝647.5nm。
實(shí)施例61.合成化合物56(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒ǎ没衔?5(152mg，0.15mol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物56(68mg，46％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝205-213℃；ESI(+)MS913(M+H+)；UV/Visλmax＝647.2nm。
實(shí)施例62.合成化合物57(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(2.70g，3.10mmol)、4-苯基哌啶(1.00g，6.20mmol)和氧化錳(IV)(2.70g，31.0mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物57(1.97g，66％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝220-222℃；ESI(+)MS960(M+H+)；UV/Visλmax＝646.5nm。
實(shí)施例63.合成化合物58(結(jié)構(gòu)見表1)如下制備用于制備化合物58的前體胺 全部順式，對(duì)映體混合物將甲醛(11.8mL，37wt.％水溶液，152mmol)、氰基氫硼化鈉(1.59g，25.3mmol)先后加入化合物204(2.19g，10.1mmol)在乙腈(100mL)的攪拌溶液中。在環(huán)境溫度、氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)物15分鐘，期間用乙酸將pH調(diào)節(jié)至中性(pH試紙)。在環(huán)境溫度、氮?dú)鈿夥障聰嚢璺磻?yīng)物4.5小時(shí)，并在真空中除去溶劑。加入NaOH水(100mL，2M)，并用乙醚(×5)提取。合并有機(jī)物并經(jīng)Na2SO4干燥。過濾后在真空中除去溶劑，得到的殘留物經(jīng)快速層析(9∶1，二氯甲烷∶甲醇)純化，得到化合物238(1.95g，84％產(chǎn)率)，為黃色油，1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47-1.84(m，4H)，2.04-2.13(m，1H)，2.19(s，3H)，2.23-2.33(m，1H)，2.57-2.66(m，3H)，2.72-2.81(m，2H)，2.95-3.01(m，1H)，3.75(s，2H)，7.22-7.38(m，5H)；ESI(+)MS231(M+H+).
在氫氣氣囊壓力下，將化合物238(1.94g，8.42mmol)、Pd/C(500mg，10％，濕)和甲醇(50mL，用氫氣噴灑)的混合物攪拌12小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑。使生成的殘留物溶于甲醇(50mL)并加入Pd/C(500mg，10％，濕)。在Parr裝置上以55psi氫氣使反應(yīng)物在50℃氫化15.5小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑。使生成的殘留物溶于甲醇(50mL)并加入Pd(OH)2/C(500mg，20％，濕)和HCl(2mL，濃縮)。在Parr裝置上以50psi氫氣使反應(yīng)物氫化10小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾，并在真空中除去溶劑得到化合物239(1.70g，95％產(chǎn)率)，為灰白色泡沫，1H NMR(CD3OD，500MHz)1.86-2.01(m，4H)，2.86-2.92(m，5H)，3.04-3.12(m，1H)，3.51-3.65(m，3H)，3.78(d，J＝10.5Hz，1H)，3.91-3.94(m，2H).ESI(+)MS141(M-2HCl+H+).
通過實(shí)施例1的通用偶合方法，用化合物200(6.68g，7.30mmol)、胺239(1.68g，7.88mmol)、三乙胺(3.30mL，23.6mmol)和氧化錳(IV)(3.43g，39.4mmol)制備標(biāo)題化合物在層析后得到化合物58(1.57g，42％產(chǎn)率)，為藍(lán)色固體，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS939(M+H+)；UV/Visλmax＝649.5nm。還獲得其它非對(duì)映體。
實(shí)施例64.合成化合物59(結(jié)構(gòu)見表1)通過實(shí)施例2的通用脫乙?；椒?，用化合物58(335mg，0.357mmol)制備標(biāo)題化合物，得到化合物59(278mg，87％)，為藍(lán)色固體，Mp＝＞300℃；ESI(+)MS897(M+H+)；UV/Visλmax＝649.4nm。
實(shí)施例65.合成25-O-脫乙酰基-25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-21，23-(2，2-亞丙二氧基(1-methylethylidene acetal))利福霉素(化合物240)如下制備標(biāo)題化合物
按照Kump，等，Helv.Chim.Acta.562323(1973)的方法，將5微升濃硫酸加入利福霉素S(1.1g)、二甲氧基丙烷(1.1mL)和干燥丙酮(12mL)的溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物45分鐘。加入無水碳酸鈉(1g)并繼續(xù)攪拌5分鐘。過濾溶液并蒸發(fā)至干燥。殘留物經(jīng)快速層析提純；用二氯甲烷中的1％甲醇洗脫得到利福霉素S，環(huán)-21，23-(2，2-亞丙二氧基)化合物，使其溶于5％NaOH的甲醇(100mL)冷溶液。在室溫?cái)嚢枭傻幕旌衔?8小時(shí)，然后用冰水(100mL)稀釋，用檸檬酸酸化(約pH4)并用二氯甲烷(3×100mL)提取。干燥合并的提取物并蒸發(fā)至干燥。殘留物通過從乙醚/石油醚中結(jié)晶得到化合物240，25-O-脫乙?；?利福霉素S，環(huán)-21，23-(2，2-亞丙二氧基)化合物。
如下所述，化合物240除可用于合成25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)氧基苯并嗪利福霉素類似物外，也可用作受保護(hù)的中間體用于合成其中利福霉素的25位被衍生化的其它類似物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知羥基向其它部分的轉(zhuǎn)化。
實(shí)施例66.合成25-O-脫乙酰基-21，23-(2，2-亞丙二氧基)-5’-[4-異丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素(化合物241)如下制備標(biāo)題化合物 在室溫將化合物240(0.30g)和2-氨基苯酚(0.060g)在10mL甲苯中攪拌12天。濾出不溶物后，在減壓下除去溶劑，并使殘留物溶于7mL乙醇。向溶液中加入0.15g二氧化錳并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。用助濾劑濾出二氧化錳并在減壓下除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫液∶氯仿-甲醇(99∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(化合物241)。
實(shí)施例67.合成25-O-脫乙?；?25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-21，23-(2，2-亞丙二氧基)-5’-[4-異丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素(化合物242)如下制備標(biāo)題化合物 在氬氣下，使化合物241(0.20g)和1-O-氯甲?；?2，3-O-亞異丙基-D，L-甘油(0.90g，見Seligson，等，Anticancer Drugs(抗癌藥物)12305-13，2001)溶于干燥CH2Cl2(4mL)并冷卻至-70℃。加入吡啶(0.28mL)，撤除冷浴，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物4.5小時(shí)。用水沖洗有機(jī)物并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾并在減壓下濃縮后，生成的溶液經(jīng)硅膠層析(CH2Cl2/丙酮)純化，得到化合物242。
實(shí)施例68.合成25-O-脫乙?；?25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-5’-[4-異丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素(化合物244)如下制備標(biāo)題化合物 用實(shí)施例1的通用偶合方法制備標(biāo)題化合物。將100mg 4-異丁基哌嗪和0.2g二氧化錳加入3mL二甲亞砜中的化合物242(0.20g)內(nèi)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?天。通過加入乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并濾出不溶物。濾液先后用水和飽和氯化鈉水溶液沖洗，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。濾出干燥劑后，在減壓下除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫液∶乙酸乙酯/己烷，1∶1至9∶1梯度]提純2次，得到25-O-脫乙酰基-25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-21，23-(2，2-亞丙二氧基)-5’-[4-異丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素(化合物243)。
使化合物243溶于THF(2mL)并加入3％(v/v)硫酸/水(0.7mL)。在40℃攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。冷卻后，用水(5mL)稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯(2×10mL)提取。
合并的有機(jī)物經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并在減壓下除去揮發(fā)物得到25-O-脫乙酰基-25-(2”，3”-二羥丙基羰氧基)-5’-[4-異丁基-1-哌嗪基]苯并嗪利福霉素，化合物244。
實(shí)施例69.MIC測(cè)定可通過例如Lee等，Am.Rev.Respir Dis.136349(1987)的方法確定待測(cè)的本發(fā)明候選化合物的MIC。在BACTEC 12B試管中(4mL的7H12B培養(yǎng)基)，接種0.1mL10倍稀釋的試驗(yàn)生物體在7H9培養(yǎng)基(在540nm的光密度，0.1)中的次代培養(yǎng)物并在37℃培養(yǎng)直至達(dá)到999的生長(zhǎng)指數(shù)(GI)。然后除去肉湯培養(yǎng)基并稀釋100倍，將0.1mL稀釋液接種至BACTEC 12B試管內(nèi)(加或不加候選化合物)。含候選化合物的試管可容納0.1mL適當(dāng)稀釋以獲得需要濃度的候選化合物。將1％對(duì)照管(0.1mL上述接種物的100倍稀釋液)接種入12B試管(不加候選化合物)。在37℃培養(yǎng)12B試管，用BACTEC 460 TB儀器(Johnston Laboratories，Townsend，Md.)每天記錄GI讀數(shù)，直至對(duì)照管的GI大于30。當(dāng)含候選化合物的試管的GI最終讀數(shù)低于1％對(duì)照管的讀數(shù)時(shí)，認(rèn)為藥物已經(jīng)抑制大于99％的菌群，而該濃度將定義為MIC。
表1列出了一些本發(fā)明化合物的MIC值。
表1.結(jié)構(gòu)和MIC值
表1(續(xù))
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*A’、B’、C’、D’、E’、F’、G’、H’、I’、J’、K’、L’、M’、N’、O’、P’、Q’、R’和S’表示以下部分



其它實(shí)施方案本說明書引用的所有出版物和專利都通過引用結(jié)合到本文中，就像每一出版物或?qū)＠唧w和分別指明的通過引用而結(jié)合到本文中一樣。雖然為了清楚理解的目的已經(jīng)通過圖解和實(shí)施例的方式詳細(xì)描述了上述發(fā)明，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將容易理解，根據(jù)本發(fā)明的指導(dǎo)內(nèi)容，在不背離所附權(quán)利要求的精神或范圍的情況下，可對(duì)其做出某些改變和修飾。
雖然已結(jié)合具體實(shí)施方案描述本發(fā)明，但將理解的是可做進(jìn)一步修飾。因此，總的來說，本申請(qǐng)預(yù)期涵蓋遵循本發(fā)明原則(包括不在本公開范圍內(nèi)但為本領(lǐng)域已知或常規(guī)操作范圍內(nèi))的本發(fā)明的任何變化、用途或改編。
其它實(shí)施方案在權(quán)利要求內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(a)A是H、OH、O-(C1-6烷基)、O-(C1-4烷芳基)、O-(C6-12芳基)、O-(C1-9雜芳基)或O-(C1-4烷雜芳基)；W是O、S或NR1，其中R1是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；X是H或COR2，其中R2是可被1-5個(gè)OH基團(tuán)取代的C1-6烷基、可被1-4個(gè)OH基團(tuán)取代的O-(C3-7烷基)、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，其中每個(gè)烷基碳與至多1個(gè)氧原子鍵合；Y是H、鹵素或ORY3，其中RY3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；Z是H、鹵素或ORZ3，其中RZ3是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；且R4具有下式 其中，當(dāng)m和n各自是1時(shí)R5和R6各自是H，或R5和R6一起是＝O；R7和R10一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R7和R14一起形成單鍵或C1鍵合，或R7和R16一起形成單鍵或C1鍵合，其中R23是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24b、CO2R24a，CONR24aR24b、CSR24b、COSR24a、CSOR24a、CSNR24aR24b、SO2R24a或SO2NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6鍵合，其任選包含非連位的O；R8是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R8和R12一起形成單鍵，或R8和R9一起是＝O或＝N-OR18，其中R18是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R9是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R9和R8一起是＝O或＝N-OR18，其中R18如前定義；R10是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R10和R7一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R10和R11一起是＝O，R10和R16一起形成C1-2烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，或R10和R17一起形成C1-3烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R11是H，或R11和R10一起是＝O；R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R12和R7一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R12和R8一起形成單鍵，或R12和R16一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R14和R7一起形成單鍵或C1鍵合；R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R16和R7一起形成鍵或C1烷基鍵合、R16和R12一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，或R16和R10一起形成C1-2烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；且R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R17和R10一起形成C1-3烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義，且當(dāng)m是0且n是1時(shí)R7和R10一起形成單鍵或C1-4鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R7和R12一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，或R7和R14一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R8和R9各自是H；R10是H或R10和R7一起形成單鍵或C1-4鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R11是H；R12是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，R12和R7一起形成單鍵或C1-3鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，R12和R13一起形成-CH2CH2-鍵合，或R12和R16一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；R13是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R13和R12一起形成-CH2CH2-鍵合；R14是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R14和R7一起形成單鍵或C1-2鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基；R15是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R16是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基，或R16和R12一起形成C2-4烷基鍵合，其任選包含非連位的O、S或N(R23)，其中R23如前定義；且R17是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或(b)A是OH；X是H；W、Y和Z如上文定義；且R4選自 其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R20是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或(c)A是OH；X是COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4選自 其中R21是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，R20是H、C1-6烷基、COR19、CO2R19、CONHR19、CSR19、COSR19、CSOR19、CSNHR19、SO2R19或SO2NHR19，其中R19是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或(d)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 前提是Y和Z之一或兩者都是鹵素；或(e)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 其中R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，且每個(gè)r和s獨(dú)立地是1-2，或(f)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 其中T是O、S、NR26或鍵，其中R21、R25和R26各自是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基，或R25和R26一起形成3-8元環(huán)，環(huán)中任選包含非連位的氧，或(g)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 其中R27是H、C1-6烷基、C1-4烷芳基或C1-4烷雜芳基；R28是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C2-9雜環(huán)基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、OR24b或NR24aR24b，其中R24a是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，R24b是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，或R24a和R24b一起形成C2-6鍵合，其任選包含非連位的O；且每個(gè)r和s獨(dú)立地是1-2，或(h)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是 其中＝E是＝O或(H，H)，R22是H、C1-6烷基、C6-12芳基、C1-9雜芳基、C1-4烷芳基、C1-4烷雜芳基、COR24、CO2R24、CONHR24、CSR24、COSR24、CSOR24、CSNHR24、SO2R24或SO2NHR24，其中R24是C1-6烷基、C6-12芳基、C1-4烷芳基、C1-9雜芳基或C1-4烷雜芳基，r是1-2，且s是0-1，或(i)A是H或OH；X是H或COCH3；W、Y和Z如上文定義；且R4是
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自 和， 其中A’為 B’為 C’為， D’為 E’為 F’為 G’為 H’為 I’為 J’為 K’為 L’為 M’為 N’為 O’為 P’為 Q’為 R’為 和S’為
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是
4.一種藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和權(quán)利要求1的化合物。
5.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防動(dòng)物的微生物感染或微生物感染引起的疾病的藥物中的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中所述藥物用于口服、局部、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥。
7.權(quán)利要求5的用途，其中所述動(dòng)物是人。
8.權(quán)利要求5的用途，其中所述疾病選自社區(qū)獲得性肺炎、上和下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染以及醫(yī)院獲得性肺部感染。
9.權(quán)利要求5的用途，其中所述感染是持續(xù)感染。
10.權(quán)利要求5的用途，其中所述感染是耳部感染。
11.權(quán)利要求5的用途，其中所述微生物感染是原蟲、細(xì)菌、病毒或真菌感染。
12.權(quán)利要求5的用途，其中所述微生物感染是細(xì)胞內(nèi)感染。
13.權(quán)利要求5的用途，其中所述感染由革蘭氏陽性球菌引起。
14.權(quán)利要求5的用途，其中所述感染由淋病奈瑟氏菌引起。
15.權(quán)利要求5的用途，其中所述感染由艱難梭菌引起。
16.權(quán)利要求5的用途，其中所述感染由肺炎衣原體引起。
17.權(quán)利要求5的用途，其中所述感染由幽門螺桿菌引起。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述藥物還包含質(zhì)子泵抑制劑或鉍制劑。
19.權(quán)利要求5的用途，其中所述微生物感染由選自以下的細(xì)菌引起牛型無形體(Anaplasma bovis)、尾無形體(A.caudatum)、紅血球內(nèi)生無形體(A.centrale)、邊緣無形體(A.marginale)、羊無形體(A.ovis)、嗜噬胞無形體(A.phagocytophila)、扁平無形體(A.platys)、桿狀巴爾通氏體(Bartonella bacilliformis)、克氏巴爾通氏體(B.Clarridgeiae)、伊麗莎白巴爾通氏體(B.elizabethae)、漢氏巴爾通氏體(B.henselae)、漢氏噬菌體巴爾通氏體(B.Henselae phage)、五日熱巴爾通氏體(B.quintana)、秦勒氏巴爾通氏體(B.taylorii)、文氏巴爾通氏體(B.vinsonii)、阿氏疏螺旋體(Borrelia afzelii)、B.andersonii、鵝疏螺旋體(B.anserina)、B.bissettii、布氏疏螺旋體(B.burgdorferi)、麝鼩疏螺旋體(B.Crocidurae)、嘎氏疏螺旋體(B.garinii)、赫氏蜱疏螺旋體(B.hermsii)、日本疏螺旋體(B.japonica)、宮本氏疏螺旋體(B.Miyamotoi)、扁虱疏螺旋體(B.parkeri)、回歸熱疏螺旋體(B.recurrentis)、蜱疏螺旋體(B.turdi)、特里蜱疏螺旋體(B.turicatae)、瓦萊疏螺旋體(B.Valaisiana)、流產(chǎn)布魯氏菌(Brucella abortus)、馬爾他布魯氏菌(B.melitensis)、鸚鵡熱衣原體、沙眼衣原體、反芻類考德里氏體(Cowdria ruminantium)、伯氏考克斯氏體(Coxiella burnetii)、犬埃里希氏體(Ehrlichia canis)、恰菲埃里希氏體(E.chaffeensis)、馬埃里希氏體(E.equi)、尤氏埃里希氏體(E.ewingii)、小鼠埃里希氏體(E.muris)、嗜噬胞埃里希氏體(E.phagocytophila)、扁平埃里希氏體(E.platys)、里氏埃里希氏體(E.risticii)、E.ruminantium、腺熱埃里希氏體(E.Sennetsu)、犬血巴通氏體(Haemobartonella canis)、貓血巴通氏體(H.felis)、鼠血巴通氏體(H.muris)、關(guān)節(jié)炎支原體(Mycoplasmaarthriditis)、頰支原體(M.buccale)、咽喉支原體(M.faucium)、發(fā)酵支原體(M.fermentans)、生殖道支原體(M.genitalium)、人型支原體(M.hominis)、萊氏支原體(M.laidlawii)、嗜脂支原體(M.lipophilum)、口腔支原體(M.orale)、穿透支原體(M.penetrans)、梨支原體(M.pirum)、肺炎支原體(M.pneumoniae)、唾液支原體(M.salivarium)、噬精子支原體(M.spermatophilum)、澳大利亞立克次氏體(Rickettsia australis)、康氏立克次氏體(R.conorii)、貓立克次氏體(R.felis)、瑞士立克次氏體(R.helvetica)、日本立克次氏體(R.japonica)、馬賽立克次氏體(R.massiliae)、蒙大拿立克次氏體(R.montanensis)、皮氏立克次氏體(R.Peacockii)、普氏立克次氏體(R.prowazekii)、扁頭蜱立克次氏體(R.rhipicephali)、立氏立克次氏體(R.rickettsii)、西伯利亞立克次氏體(R.sibirica)和斑疹傷寒立克次氏體(R.typhi)。
20.權(quán)利要求5的用途，其中所述藥物還包括選自以下的第二種藥物抗真菌劑、抗病毒劑、抗菌劑和抗原蟲劑。
21.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療或預(yù)防患者的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病發(fā)展的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求21的用途，所述藥物還包括選自以下的第二種藥劑抗炎藥、抗菌劑、血小板聚集抑制劑、抗凝劑、退熱劑或降脂劑。
23.權(quán)利要求21的用途，其中所述患者被診斷為患有所述動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病。
全文摘要
本發(fā)明的特征在于可用作治療或預(yù)防多種微生物感染的治療劑的利福霉素類似物。在一種形式中，所述類似物在25－位被乙酰化，即利福霉素。在另一種形式中，所述類似物在25－位被脫乙酰化。在另外的其它形式中，苯并噁嗪利福霉素、苯并噻嗪利福霉素和苯并二嗪利福霉素類似物在苯環(huán)的不同位置被衍生化，包括3′－羥基類似物、4′－和/或6′鹵代和/或烷氧基類似物，以及加入環(huán)胺部分的多種5′－取代基。
文檔編號(hào)C07D519/00GK1918172SQ200480041927
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者J·H·范杜澤爾, A·F·麥克利斯, W·B·蓋斯, D·G·施塔福德, J·拉克, X·Y·于, J·M·西德萊基, Y·楊 申請(qǐng)人:活躍生物工藝學(xué)公司