專利名稱：取代的苯并惡嗪利福霉素及其制備方法以及含該利福霉素的抗菌劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型利福霉素衍生物或其鹽類及其制備方法以及含這種物質作為有效成份的抗菌劑。更具體地說，本發(fā)明涉及一種具有結構式(Ⅰ)的新型利福霉素衍生物或其鹽類及其制備方法以及含這種物質作為有效成份的抗菌劑
其中R1為氫原子、甲基或乙基，R2為C1-4烷基，A為具有結構式
的基團(式中n是整數3-5)，或具有結構式
的基團(其中R3是C1-5烷基)。
本發(fā)明的利福霉素衍生物是一種迄今尚未在文獻中報導過的新型化合物。
為了研制出一種新型優(yōu)異的抗菌劑，本發(fā)明人合成了具有結構式(Ⅰ)的新型利福霉素衍生物，
(其中R1，R2如A定義如上)并對其抗菌活性及其藥理性作了調查研究，結果發(fā)現(xiàn)，具有結構式(Ⅰ)的新型利福霉素衍生物顯示出很強的抗菌活性和優(yōu)良的藥用性。
本發(fā)明提供了一種具有結構式(Ⅰ)的利福霉素衍生物或其鹽
其中R1是氫原子、甲基或乙基，R2是C1-4烷基，A是具有結構式
的基團(式中n是整數3-5)或具有結構式
的基團(式中R3是C1-5烷基)。
此外，本發(fā)明提供一種制備具有結構式(Ⅰ)的利福霉素衍生物的方法，該方法包括使一種具有結構式(Ⅱ)的利福霉素衍生物與一種具有結構式A-H的胺反應
其中R1是氫原子、甲基或乙基，R2是C1-4烷基，X是氫原子、C1-6烷氧基、鹵原子或硝基;在式A-H中，A是具有結構式
的基團(n是整數3-5)或具有結構式
的基團(R3是C1-5烷基)。
另外，本發(fā)明提供了一種含式(Ⅰ)利福霉素衍生物或其藥用鹽作為有效成份的抗菌組合物。


圖1是表明試驗中鼠存活率與處治期之間的關系的圖，其中本發(fā)明的利福霉素衍生物或其它試驗化合物給患有結核病的鼠口服。
按照本發(fā)明，具有結構式(Ⅰ)的利福霉素衍生物溶于各種有機溶劑，例如鹵代烴類(如氯仿)，醇類(如乙醇)，酯類(如乙酸乙酯)，芳烴類(如苯)和醚類(如四氫呋喃)。
在本發(fā)明具有結構式(Ⅰ)的新型利福霉素衍生物中，取代基R2和A的例子如下R2例子有甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
具有結構式(Ⅰ)的本發(fā)明的利福霉素衍生物可與堿或酸成鹽?？墒褂萌魏畏N能與具有結構式(Ⅰ)的利福霉素衍生物成鹽的堿或酸。與堿成鹽的鹽類有(1)金屬鹽，特別是堿金屬鹽和堿土金屬鹽，(2)銨鹽，(3)胺鹽，特別是與蜜胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、嗎啉或己撐亞胺等成鹽的鹽類。與酸成鹽的鹽類有(1)無機酸(如硫酸和鹽酸)鹽，(2)有機酸(如對甲苯磺酸，三氟乙酸和乙酸)鹽。
可按以下方法制備具有結構式(Ⅰ)的本發(fā)明的利福霉素衍生物(A)按照W.Kump等人公開的方法[Helv.Chim.Acta，56，2348(1973)]，使利福霉素S-5一種具有下式結構的化合物
反應，可制備具有結構式(Ⅰ)的利福霉素衍生物。(式中R1，R2和A定義如上)。
(B)在有或沒有氧化劑(如二氧化鎂)和有或沒有酸(如鹽酸)存在下以及在-20℃～溶劑的沸點下，使溶解在所用有機溶劑(如甲醇、乙醇、四氫呋喃N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)中的，具有結構式(Ⅱ)的利福霉素衍生物與具有結構式A-H(A定義如上)的胺反應1小時至1個月，可制備出具有結構式(Ⅰ)
其中是R1是氫原子、甲基或乙基，R2是C1-4烷基，X是氫原子、C1-6烷氧基、鹵素原子或硝基。
在上述反應中，具有結構式A-H(其中A定義如上)的胺的用量為每摩爾具有結構式(Ⅱ)的利福霉素衍生物0.5-10摩爾、最好是1-4摩爾，以便得到更好的結果。
上述方法中所用的反應溶劑的例子為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、吡啶、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺，等等。其中，最好使用吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜以得到更好的結果。
反應溫度范圍為-20℃～所用溶劑的沸點，最好是-5℃～50℃之間，以得到更好的結果。
反應時間一般在1小時～1個月之間。但是，最佳反應時間應根據反應方法、利用薄層色譜法等進行確定，因為反應時間依反應條件，例如所用的胺的種類和用量、是否存在氧化劑、所用氧化劑的種類和用量以及反應溫度而變化。
在存在一種氧化劑的情況下進行反應時，空氣、氧氣、二氧化錳、二氧化鉛、氧化銀、鐵氰化鉀、過氧化氫等可用作氧化劑。其中，最好使用二氧化錳、氧化銀和鐵氰化鉀以得到更好的結果。
按照W.Kump等人[Helv.Chim.Acta，56，2348(1973)]公開的方法，通過使利福霉素S與下式代表的化合物(R1，R2和X定義如上)反應可制備出具有結構式(Ⅱ)的利福霉素衍生物，
這種衍生物用作本發(fā)明方法中的原料。
具有結構式(Ⅰ)的本發(fā)明的利福霉素衍生物可以相當容易的方式從反應混合物中分離和純化出。這就是說，從反應混合物中脫除過量的具有結構式A-H(A定義如上)的胺和反應溶劑等以得到粗產物，然后再過結晶、柱色譜法等進行純化。這樣便可得到所需要的利福霉素衍生物。
通過用還原劑(如抗壞血酸或連二硫酸鈉)還原具有結構式(Ⅰ)的利福霉素衍生物，可使具有結構式(Ⅰ)的本發(fā)明的利福霉素衍生物轉化為具有結構式(Ⅲ)利福霉素衍生物
其中R1，R2和A定義如上。具有結構式(Ⅲ)的利福霉素衍生物也是一種新型的化合物，具有很強的抗菌活性。
本發(fā)明利福霉素衍生物典型的例子示于表1。按照溴化鉀片劑方法測定紅外吸收(IR)光譜。使用薄層色譜法用的硅膠60F254板(20cm×20cm，E.Merck)進行薄層色譜法(TLC)。在氘化氯仿中用四甲基硅烷作為內標準測定核磁共振(NMR)譜。
本發(fā)明的利福霉素衍生物(Ⅰ)顯示出對于革闌陽性菌和抗酸菌很強的抗菌活性。
本發(fā)明的利福霉素衍生物(Ⅰ)抗菌活性是按照Chemotherapy日本協(xié)會的標準方法測定的[Chemotherapy(ToKyo)，29，76(1981)]。就典型化合物來說，所得結果示于表2。如表2所示，本發(fā)明的利福霉素衍生物(Ⅰ)顯示出對革闌陽性菌和抗酸菌很強的抗菌活性。表2中的衍生物編號相應于表1中的衍生物編號。
本發(fā)明的利福霉素衍生物(Ⅰ)還顯示出對于結核桿菌很強的抗菌活性。
利福霉素衍生物對于結核桿菌的抗菌活性是按照以下方法測定的在Dubos介質中培養(yǎng)結核桿菌MycobacteriumtuberculosisH37RV，以制備含該菌、濃度為1mg/ml的懸浮液。用無菌蒸餾水將懸浮液稀釋10倍并將0.05ml稀釋液注入到含10%(體積)?？苿游镅?bovineserum)的2mlKirchner液體介質中。接普通方式評定抗菌活性。各試驗化合物用含10%(體積)?？苿游镅宓腒irchner液體介質兩倍稀釋。
然后，將上述含菌介質加入到各試驗化合物的稀釋液中。在各介質于37℃培養(yǎng)4星期之后，用肉眼觀察試驗菌的生長情況。試驗化合物的最低濃度，即試驗菌在此濃度下完全被抑制的濃度取作為最低抑制濃度。
結果示于表3和表4。從表3和表4示出的結果證實，本發(fā)明的利福霉素衍生物(Ⅰ)顯示出對結核桿菌很強的抗菌活性。表3和表4中的衍生物編號相應于表1中的衍生物編號。
表3
表4
本發(fā)明的利福霉素衍生物(Ⅰ)易于通過口服被吸收，達到高血含量。
表1所示的衍生物4和11號衍生物分別以20mg/kg的劑量給ddy雄鼠(7周)口服根據生物鑒定法，按普通試選用MicrococcusluteusIFO12708作為試驗菌來測定血漿中試驗化合物的濃度。結果如下4號衍生物給藥1小時、3小時、5小時和8小時之后，血漿中的化合物濃度分別為17.0mg/ml，13.3mg/ml，14.5mg/ml，4.2mg/ml。11號化合物，給藥1小時、3小時、5小時和8小時后血漿中化合物的濃度分別為17.3mg/ml，16.2mg/ml，13.8mg/ml和10.1mg/ml。
本發(fā)明的衍生物(Ⅰ)顯示出對治療經試驗的方法感染結核病的鼠療效甚好。
以下示出檢測利福霉素衍生物(Ⅰ)對結核病(用鼠)療效的試驗。
使用若干組20ddY雄鼠(5周)。在Dubos介質中培養(yǎng)一種結核桿菌屬Mycobacterium tuberculosis H37Rv，得到一種濃縮的細菌懸浮液，將0.2ml懸浮液(能活計數2.4×108)注射到雄鼠的尾部靜脈，使它們感染上述結核病。在一種2.5%(重量)阿拉伯樹膠水溶液中(含0.2%(重量)吐溫(Tween)80)，制備各試驗化合物的懸浮液。在感染的第二天開始處置。老鼠口服試驗化合物懸浮液的量為0.2ml，即200mg/鼠。就對照試驗而言，給鼠服用一種2.5%(重量)阿拉伯樹膠(含0.2%(重量)吐溫80)，而不含任何試驗化合物的水溶液。這種處置一天一次，一周六天。根據感染結核病的老鼠的壽命估價療效。
圖1中示出結果。在圖1中，點a為鼠感染的時間，點b為開始處置的時間。從圖1中所示結果可以看出，在使用本發(fā)明8號衍生物治療，從處置開始的38天中，沒有觀察到任何死鼠。因此很顯然，與作為一種對比藥物和具有如下所述結構式的、USP4，600，919中披露的衍生物A的利福霉素相比，8號衍生物具有十分良好的治療效果。另外，就具有如下結構式的USP4，690，915中所披露的衍生物C，以及具有如下結構式的EP0253340中所披露的衍生物C而言，經證實，在治療試驗中它們的療效要比利福霉素差。
衍生物BR5，R6和R8-H，和R7
衍生物CR5和R6-H，R7
，以及R8-C2H5另外，重復上述結核感染鼠的處置試驗，除了使用幾組10ddY雄鼠測定在實驗開始后第四十天的鼠的存活率。結果示于表5中。
表5試驗化合物存活率(%)對照30(未給)衍生物No.4100衍生物No.13100衍生物No.17100利福平80
就本發(fā)明所給出的4號、13號或17號衍生物幾組而言，未觀察到任何死鼠。另外，沒有給出任何藥物的對照組的存活率是30%，給出利福霉素的組的存活率是80%。結果表明，本發(fā)明的利福霉素衍生物(Ⅰ)是一種治療結核病非常有效的藥物。
另外，當表1所示的利福霉素衍生物以1.000mg/kg劑量給鼠口服時，它們未顯示任何毒性。結果表明本發(fā)明的利福霉素衍生物(Ⅰ)具有低的毒性。
含利福霉素衍生物(Ⅰ)作為一種有效成分的抗菌劑可以是任何制劑形式，口服，或直腸使用，或其它非直腸使用。例如，制劑形式的實例是藥片類、膠囊類、丸類、漿類、柱劑類、軟膏類等等。本發(fā)明抗菌劑的制劑所用的載體有有機或無機藥用載體類，它們既可以是固態(tài)，也可以是液態(tài)，通常是非活性的，適合于口服，或直腸用，或其它非直腸用。載體的實例包括結晶纖維素、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物或動物脂肪或油、樹膠類和聚亞烷基二醇。制劑中的利福霉素衍生物(Ⅰ)的含量為0.2～100%(重量)。本發(fā)明抗菌劑可含其它藥用成份，例如能與利福霉素衍生物(Ⅰ)配伍的其它抗菌劑。在這種情況下，利福霉素衍生物(Ⅰ)不一定是制劑的一種主要成分。
本發(fā)明抗菌劑以這樣一種用量施用，即達到所期望的活性但沒有任何副作用。雖然實際用量應根據醫(yī)生的判斷而定，但是通常的用量為大約10mg～約10g，最好約為20mg～約5g，以成人每天的利福霉素衍生物(Ⅰ)量計。本發(fā)明抗菌劑可以含1mg～5g、最好3mg～1g有效成份的藥用劑量單位使用。
本發(fā)明通過以下實施例更具體地描述和解釋。然而，應當理解的是，本發(fā)明不局限于這些實施例，在不背離本發(fā)明的范圍和精神實質的情況下可做出多種變型和改進。
在實施例中，衍生物的編號相對應于表1中衍生物的編號。溶劑與柱色譜法用的洗脫液或薄層色譜法所用的展開劑的混合物以體積比(V/V)計。
實施例1[6′甲氧基苯并惡嗪利福霉素的合成]在15.0克的2-甲氧基苯酚15ml乙醚和50ml水的攪拌混合物中，滴加12.7ml的61%(重量)硝酸，并在室溫下攪拌混合物15分鐘。從水層中分離出醚層，然后用無水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出之后，減壓蒸掉溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法，利用Wakogel
C-200[洗脫液∶氯仿-正己烷(1∶1)]純化，得到4.72克的2-甲氧基-6-硝基苯酚。向在100ml水和30ml甲醇中加入4.72克的2-甲氧基-6-硝基苯酚構成的懸浮液中，加入29.3克的連二亞硫酸鈉。在60℃下攪拌混合物，直到它成為一種均勻和無色溶液為止。向反應混合物中加入氯化鈉飽和水溶液。用乙酸乙酯抽提混合物，然后用無水硫酸鈉干燥。在干燥劑濾出之后，減壓蒸掉溶劑，得到3.65克粗的2-氨基-6-甲氧基苯酚。
在室溫下，將18.65克利福霉素S和3.65克粗2-氨基-6-甲氧基苯酚和400ml甲苯構成的溶液攪拌12天。不溶物濾出之后，減壓蒸出溶劑，殘留物溶于300ml乙醇中。向溶液中加入9.0克二氧化錳，并在室溫下攪拌該混合物7小時。使用過濾器濾出二氧化錳，然后減壓蒸出溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜法，使用Wakogel
C-200[洗脫液氯仿-甲醇(99∶1)]提純，得到10.15克6′-甲氧基苯并惡嗪利福霉素。薄層色譜
Rf＝0.21，深棕色斑點[載體硅膠，展開劑氯仿-丙酮(9∶1)]。
實施例2[1號衍生物的合成]向8.0克的6′-甲氧基苯并惡嗪利福霉素(其合成方法與實施例1相同)溶于30ml二甲基亞砜構成的溶液中加入0.46ml吡咯烷和1.5克的二氧化錳，室溫下攪拌該混合物5天。加乙酸乙酯稀釋反應混合物，然后濾出不溶物質。接下來，用水和飽和氯化鈉水溶液分別沖洗濾出物，然后經無水硫酸鈉干燥。干燥劑濾出之后，減壓蒸餾出溶劑。殘留物兩次經硅膠柱色譜法，利用Wakogel
C-200[洗脫液劑乙酸乙酯用于第一次提純，氯仿-甲醇(99∶1)用于第二次提純]純制，從乙酸乙酯和正己烷混合物中結晶產物，得到0.42克的1號衍生物。
實施例3[2號衍生物的合成]向6.49克的6′-甲氧基苯并惡嗪利福霉素(其合成方法與實施例1相同)溶于60ml二甲基亞砜構成的溶液中加入1.77m1N-甲基哌嗪和3.0克的二氧化錳，室溫下攪拌該混合物24小時。以與實例2相同的方法處理反應混合物。得到的殘留物兩次經硅膠柱色譜法純化[洗脫液氯仿-甲醇(95∶5)]，然后從乙酸乙酯和正己烷的混合物中結晶，得到0.56克2號衍生物。
實施例4向5.0克的6′-甲氧基苯并惡嗪利福霉素(其合成方法與實施例1相同)溶于5ml二甲基亞砜構成的溶液中加入1.05克的N-異丁基哌嗪和2.5克的二氧化錳，然后在室溫下攪拌該混合物4天。以實例2相同的方法處理，提純和結晶反應混合物，得到0.7克3號衍生物。
實施例5[6′-乙氧基苯并惡嗪利福霉素的合成]用與實施例1相同的方法硝化25.8克2-乙氧基苯酚，然后所得硝基化合物被還原，得到10.9克粗2-氨基-6-乙氧基苯酚。
將49.5克的利福霉素S和10.9克的粗2-氨基-6-乙氧基苯酚溶于11甲苯構成的溶液在室溫下攪拌18天。濾出不溶物之后，減壓蒸出溶劑。在該殘留物溶于300ml乙醇后，滴加15.0克二氧化錳，然后該混合物在室溫下攪拌24小時。用過濾器濾出二氧化錳，然后減壓蒸出該溶劑。殘留物經硅膠柱色譜法純化[洗脫液氯仿-甲醇(99∶1)]，然后從乙酸乙酯和正己烷中結晶出產物，得到35.6克6′-乙氧基苯并惡嗪利福霉素。
薄層色譜法Rf＝0.52，深棕色斑點[載體硅膠，展開劑氯仿-丙酮(7∶3)]。
實施例6[4號衍生物的合成]向3.24克實施例5中得到的6′-乙氧基苯并惡嗪利福霉素溶于30ml二甲基亞砜構成的溶液中加入0.65ml吡咯烷和1.5g二氧化錳，然后在室溫下攪拌混合物24小時。用實施例2相同的方法處理反應混合物，得到0.89克4號衍生物。
實施例7向3.0克實施例5中得到的6′-乙氧基苯并惡嗪利福霉素溶于30ml二甲基亞砜構成的溶液中加入0.48mlN-乙基哌嗪和1.5克二氧化錳，在室溫下攪拌混合物24小時。用實施例3相同方法處理，提純，結晶，得到0.51克5號衍生物。
實施例8[6號衍生物的合成]向5.0克實施例5中得到的6′-乙氧基苯并惡嗪利福霉素溶于50ml二甲基亞砜構成的溶液中加入0.84ml的N-乙基吡咯烷和2.5克二氧化錳，然后在室溫下攪拌該混合物24小時。用實施例2相同方法處理反應混合物，所得殘留物經硅膠柱色譜法[洗脫液氯仿-甲醇(98∶2)]提純二遍，然后從乙酸乙酯和正己烷混合物中結晶，得到1.40克6號衍生物。
實施例9[7號衍生物的合成]向4.0克實施例5中得到的6′-乙氧基苯并惡嗪利福霉素溶于40ml二甲基亞砜構成的溶液中加入0.72克異丙基哌嗪和2.0克二氧化錳，然后在室溫下攪拌混合物6天。然后，用實施例2相同的方法處理反應混合物，用硅膠柱色譜法[洗脫液氯仿-甲醇(97∶3)]提純所得殘留物三遍，然后從乙酸乙酯和正己烷混合物中結晶，得到0.17克7號衍生物。
實施例10[8號衍生物的合成]向5.0克實施例5中得到的6′-乙氧基苯并惡嗪利福霉素溶于50ml二甲基亞砜構成的溶液中加入1.0克N-異丁基哌嗪和2.5克二氧化錳，在室溫下攪拌混合物3小時。用實施例2相同的方法處理反應混合物，得到0.74克8號衍生物。
實施例11[6′-正丙氧基苯并惡嗪利福霉素的合成]采用實施例1相同的方法硝化20.0克2-正丙氧基苯酚，然后還原所得硝基化合物，得到10.6克粗2-氨基-6-正丙氧基苯酚。
將44.2克利福霉素S和10.6克粗的2-氨基-6-正丙氧基苯酚溶于800ml甲苯構成的溶液在室溫下攪拌12天。濾出不溶物后，減壓蒸出溶劑。殘留物溶于500ml乙醇中后，加入20.0克二氧化錳，然后在室溫下攪拌混合物24小時。用過濾器濾去二氧化錳，減壓蒸出溶劑。采用硅膠柱色譜法[洗脫液氯仿-甲醇(99∶1)]提純殘留物，從乙酸乙酯和正己烷混合物中結晶出產物，得到22.1克6′-正丙氧基苯并惡嗪利福霉素。
薄層色譜法Rf＝0.50，深棕色斑點[載體硅膠，展開劑氯仿-丙酮(7∶3)]。
實施例12[9號衍生物的合成]5.0克實施例11中得到的6′-正丙氧基苯并惡嗪利福霉素溶于50ml二甲基亞砜中，向該溶液中加入0.74ml吡咯烷和2.5克二氧化錳，室溫下攪拌該混合物3天。采用實施例2相同方法處理，提純，結晶反應混合物，得到1.19克9號衍生物。
實施例13[10號衍生物的合成]實施例11中得到的5.0克6′-正丙氧基苯并惡嗪利福霉素溶于50ml二甲基亞砜中，將1.0克N-異丁基哌嗪和2.5克二氧化錳加入該溶液中，在室溫下攪拌該混合物24小時。采用實施例2相同的方法處理，提純，結晶反應混合物，得到0.97克10號衍生物。
實施例14[6′-異丙氧基苯并惡嗪利福霉素的合成]采用實施例1相同的方法硝化24.8克2-異丙氧基苯酚，然后還原所得硝基化合物，得到16.0克粗2-氨基-6-異丙氧基苯酚。
將66.7克利福霉素S和16.0克粗2-氨基-6-異丙氧基苯酚溶于11的甲苯中構成的溶液在室溫下攪拌13天。濾出不溶物之后，減壓蒸出溶劑。在殘留物溶于700ml乙醇之后，加入30克二氧化錳，室溫下攪拌該混合物24小時。用過濾器濾去二氧化錳，然后減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜法提純殘留物二遍[洗脫液氯仿-甲醇(99∶1)]，得到25.9克6′-異丙氧基苯并惡嗪利福霉素。
薄層色譜法
Rf＝0.49，深棕色斑點[載體硅膠，展開劑氯仿-丙酮(7∶3)]。
實施例15[11號衍生物的合成]將實施例14中得到的5.0克6′-異丙氧基苯并惡嗪利福霉素溶于50ml二甲基亞砜中構成的溶液中加入0.59ml吡咯烷和2.5克二氧化錳，在室溫下攪拌該混合物24小時。采用實施例2相同方法處理，提純，結晶反應混合物，得到1.68克11號衍生物。
實施例16[12號衍生物的合成]將實施例14中得到的6′-異丙氧基苯并惡嗪利福霉素溶于50ml二甲基亞砜構成的溶液中，加入0.90ml乙基哌嗪和2.5克二氧化錳，室溫下攪拌該混合物2天。采用實施例9相同的方法處理，提純，結晶反應混合物，得到1.57克12號衍生物。
實施例17[13號衍生物的合成]將實施例14中得到的5.0克6′-異丙氧基苯并惡嗪利福霉素溶于50ml二甲基亞砜構成的溶液中，加入1.01克N-異丁基哌嗪和2.5克二氧化錳，然后室溫下攪拌該混合物7小時。采用實施例2相同的方法處理，提純，結晶反應混合物，得到1.29克13號衍生物。
實施例18[6′-異丁氧基苯并惡嗪利福霉素的合成]采用實施例1相同的方法硝化20.0克2-異丁氧基苯酚，還原所得硝基化合物，得到7.5克粗2-氨基-6-異丁氧基苯酚。
將29.3克利福霉素S和7.5克粗的2-氨基-6-異丁氧基苯酚溶于600ml甲苯構成的溶液在室溫下攪拌7天。濾出不溶物后，減壓蒸出溶劑。將殘留物溶于300ml乙醇后，加入15.0克二氧化錳，并在室溫下攪拌該混合物24小時。用過濾器濾出二氧化錳，減壓蒸出溶劑。采用硅膠柱色譜法[洗脫液氯仿-甲醇(99∶1)]提純殘留物，得到9.88克6′-異丁氧基苯并惡嗪利福霉素。
薄層色譜法Rf＝0.59，深棕色斑點[載體硅膠，展開劑乙酸乙酯]實施例19[14號衍生物的合成]將實施例18中得到的5.0克6′-異丁氧基苯并惡嗪利福霉素溶于50ml二甲基亞砜構成的溶液中，加入1.0mlN-異丁基哌嗪和2.5克二氧化錳，在室溫下攪拌該混合物2天。采用實施例2相同方法處理，提純，結晶反應混合物，得到0.84克14號衍生物。
實施例20[6′-甲氧基-3′-甲基苯并惡嗪利福霉素的合成]采用與實施例1相同的方法硝化10.0克2-甲氧基-5-甲基苯酚，然后還原所得硝基化合物，得到2.6克粗2-氨基-3-甲基-6-甲氧基苯酚。
將11.8克的利福霉素S和2.6克粗2-氨基-3-甲基-6-甲氧基苯酚溶于250ml甲苯構成的溶液在室溫下攪拌14天。濾出不溶物之后，減壓蒸出溶劑。在殘留物溶于250ml乙醇之后，加入6.0克二氧化錳，然后在室溫下攪拌該混合物1小時。用過濾器濾出二氧化錳，減壓蒸出溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫液氯仿-甲醇(99∶1)]提純殘留物，得到6.3克6′-甲氧基-3′-甲基苯并惡嗪利福霉素。
薄層色譜法Rf＝0.50，深棕色斑點[載體硅膠，展開劑氯仿-丙酮(7∶3)]實施例21[15號衍生物的合成]將實施例20中得到的3.0克6′-甲氧基-3′-甲基苯并惡嗪利福霉素溶于二甲基亞砜中構成的溶液中加入0.6ml吡咯烷和1.5克二氧化錳，室溫下攪拌混合物5.5小時。采用實施例2相同方法處理，提純，結晶反應混合物，得到0.56克15號衍生物。
實施例22[16號衍生物的合成]將實施例20中得到的3.0克6′-甲氧基-3′-甲基苯并惡嗪利福霉素溶于二甲基亞砜構成的溶液中加入0.80mlN-甲基惡嗪和1.5克二氧化錳，室溫下攪拌混合物7小時。采用實施例3相同的方法處理，提純，結晶反應混合物，得到1.21克16號衍生物。
實施例23[17號衍生物的合成]將實施例20中得到的4.0克6′-甲氧基-3′-甲基苯并惡嗪利福霉素溶于40ml二甲基亞砜構成的溶液中加入1.37克N-異丁基哌嗪和2.0克二氧化錳，室溫下攪拌混合物6小時。采用實施例2相同的方法處理，提純，結晶反應混合物，得到2.37克17號衍生物。
除了實施例中使用的成份以外，在上述說明書的實施例中也可以使用其它成份，只要能達到基本相同的結果。
權利要求
1.一種具有如下結構式(Ⅰ)的利福霉素衍生物或其鹽
式中R1為氫原子、甲基或乙基，R2為具有1-4個碳原子的烷基，A為一種具有結構式
的一種基團(其中n為3-5的整數)，或一種具有分子式
的基團(其中R3為一種具有1-5個碳原子的烷基)。
2.權利要求1中的利福霉素衍生物或其鹽，其中在結構式(Ⅰ)中，R1為氫原子或甲基，R2為一種具有1-3碳原子的烷基，A為一種具有結構式
的基團或一種具有結構式
的基團，其中R3為一種具有3-5個碳原子的烷基。
3.權利要求1中的利福霉素衍生物或其鹽，其中在結構式(Ⅰ)中，R1為氫原子，R2為乙基，A為一種具有結構式
的基團。
4.權利要求1中的利福霉素衍生物或其鹽，其中在結構式(Ⅰ)中，R1為氫原子，R2為乙基，A為一種具有分子式
的基團。
5.權利要求1中的利福霉素衍生物或其鹽，其中在結構式(Ⅰ)中，R1為氫原子，R2為乙基，A為一種具有結構式
的基團。
6.權利要求1中的利福霉素衍生物或其鹽，其中在結構式(Ⅰ)中，R1為甲基，R2為甲基，A為一種具有結構式
的基團。
7.一種制備具有結構式(Ⅰ)的利福霉衍生物或其鹽的方法
式中R1為氫原子、甲基或乙基，R2為一種具有1-4個碳原子的烷基，A為一種具有結構式
的基團(其中n為3-5整數)，或一種具有結構式
的基團(其中R3為一種具有1-5個碳原子的烷基)，該方法包括將具有結構式(Ⅱ)的利福霉素
(式中R1為氫原子、甲基或乙基，R2為一種具有1-4個碳原子的烷基，X為氫原子，一種具有1-6個碳原子的烷氧基，一種鹵原子或硝基)與一種具有結構式A-H的胺反應，式中A為一種具有結構式
的基團，其中n為3-5的整數，或一種具有結構式
的基團，其中R3為一種具有1-5個碳原子的烷基。
8.一種抗菌組合物，它含有一種具有結構式(Ⅰ)的利福霉素衍生物作為有效成份
式中R1為氫原子、甲基或乙基，R2為一種具有1-4個碳原子的烷基，A為一種具有結構式
的基團，其中n為3-5的整數，或一種具有結構式
的基團(其中R3為一種具有1-5個碳原子的烷基;或其藥用鹽。
全文摘要
一種具有結構式(I)的利福霉素衍生物或其鹽，其中R
文檔編號C07D498/18GK1036576SQ8910143
公開日1989年10月25日 申請日期1989年3月17日 優(yōu)先權日1988年3月18日
發(fā)明者狩野文彥, 山根毅彥, 近藤秀雄, 橋爪卓士, 山下勝治, 細江和典, 久世文幸, 渡辺清 申請人:鐘淵化學工業(yè)株式會社