一種利福霉素鈉的組合藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種利福霉素鈉的組合藥物，其特征是，利福霉素鈉：維生素C：焦亞硫酸鈉：丙二醇的重量分?jǐn)?shù)比是50—120：5—15：10—30：15—40的藥效成份制成；并提供所述的組合藥物的制備方法；本發(fā)明的利福霉素鈉的組合藥物在安全性、穩(wěn)定性、療效都優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制備，且制備方法節(jié)能環(huán)保。
【專利說明】一種利福霉素鈉的組合藥物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種利福霉素鈉的組合藥物及其配制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利福霉素鈉對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革蘭陽性球菌具抗菌作用。對大腸埃希菌、沙雷菌屬、志賀菌屬、耶爾森菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弧菌屬和氣單胞菌屬等革蘭陰性菌也具有較強(qiáng)的抗菌活性。利福霉素鈉可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成，其分子結(jié)構(gòu)與磷酸烯醇丙酮酸相似，因此可與細(xì)菌競爭同一轉(zhuǎn)移酶，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受到抑制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。目前，由于注射用利福霉素鈉在溫室下保存不穩(wěn)定，遇光、熱、水、氧化等外力時(shí)，極易遭破壞，因此給貯藏和運(yùn)輸帶來了極大地不便，也增加了產(chǎn)品貯藏成本和運(yùn)輸成本。此外，有藥物過敏者及對胃腸道、肝系統(tǒng)等不良反應(yīng)以及藥物熱反應(yīng)；
為了克服現(xiàn)有的技術(shù)缺陷，提供了一種最佳配比的利福霉素鈉的組合藥物，以維生素C、谷胱甘肽和丙二醇的組合保護(hù)利福霉素鈉在制造、儲存、運(yùn)輸、使用、體內(nèi)的氧化和過氧化，使不良反應(yīng)大大減輕，而且維生素C、葉酸和甘氨酸使肝、腎不被體內(nèi)過剩的利福霉素鈉而損害，起到保肝、腎的作用。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種利福霉素鈉的組合藥物及其制備方法;
發(fā)明一種利福霉素鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
利福霉素鈉50 —120
維生素C5—15
谷胱甘肽10 — 30
丙二醇15— 40
所述利福霉素鈉組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述利福霉素鈉重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的利福霉素鈉、維生素C、谷胱甘肽、丙二醇溶解完全，得到利福霉素鈉的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為1000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.7 — 7.8 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.7 — 7.8，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上利福霉素鈉可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝
在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得利福霉素鈉組合藥物的凍干針劑；B.按計(jì)量學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60—80目，測定利福霉素鈉含量，按常法再配制成利福霉素鈉的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的利福霉素鈉組合藥物。
[0004]本發(fā)明的一種利福霉素鈉組合藥物的優(yōu)勢有:
1.本發(fā)明提供的組合藥物對敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等的治療效果高于現(xiàn)有技術(shù)中利福霉素鈉制劑及其他治療敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等的藥物；
2.本發(fā)明用截流分子量1000D的超濾膜分離熱源，既比活性炭除熱源工藝徹底，也比用截流分子量2000D的超濾膜分離徹底，雖然熱源物質(zhì)分子量大于2000D，本研究也發(fā)現(xiàn)2000D的熱源物質(zhì)分子片段也會有熱原反應(yīng)，所以必須分離2000D分子量的熱原片段分子。所以本發(fā)明分離熱原徹底，無熱原反應(yīng)；
3.本發(fā)明的藥物通過維生素C的作用消除藥物過敏反應(yīng)及氧化，過氧化反應(yīng)，同時(shí)，起到保護(hù)肝臟組織及細(xì)胞，所以本發(fā)明藥物療效穩(wěn)定，質(zhì)量可控，使用安全；
4.組合藥物藥液，冷凍干燥后的固體是呈分子狀態(tài)的均勻分散體系，制成相應(yīng)的制劑，各成分的含量均勻度比傳統(tǒng)包衣混合及高速攪拌濕混工藝高20%以上。
【具體實(shí)施方式】
[0005]實(shí)施例1
發(fā)明一種利福霉素鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
利福霉素鈉50
維生素C5
谷胱甘肽10
丙二醇15
所述利福霉素鈉組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述利福霉素鈉重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的利福霉素鈉、維生素C、谷胱甘肽、丙二醇溶解完全，得到利福霉素鈉的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為1000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.7 — 7.8 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.7—7.8,再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上利福霉素鈉可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得利福霉素鈉組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60—80目，測定利福霉素鈉含量，按常法再配制成利福霉素鈉的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的利福霉素鈉組合藥物。
[0006]實(shí)施例2
發(fā)明一種利福霉素鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
利福霉素鈉62
維生素C8
谷胱甘肽16
丙二醇20
所述利福霉素鈉組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述利福霉素鈉重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的利福霉素鈉、維生素C、谷胱甘肽、丙二醇溶解完全，得到利福霉素鈉的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為1000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.7 — 7.8 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.7—7.8,再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上利福霉素鈉可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得利福霉素鈉組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60—80目，測定利福霉素鈉含量，按常法再配制成利福霉素鈉的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的利福霉素鈉組合藥物。
[0007]實(shí)施例3
發(fā)明一種利福霉素鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
利福霉素鈉78
維生素C10
谷胱甘肽21
丙二醇28
所述利福霉素鈉組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述利福霉素鈉重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的利福霉素鈉、維生素C、谷胱甘肽、丙二醇溶解完全，得到利福霉素鈉的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為1000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.7 — 7.8 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.7—7.8,再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上利福霉素鈉可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得利福霉素鈉組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60—80目，測定利福霉素鈉含量，按常法再配制成利福霉素鈉的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的利福霉素鈉組合藥物。
[0008]實(shí)施例4
發(fā)明一種利福霉素鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
利福霉素鈉102
維生素C12
谷胱甘肽26
丙二醇33
所述利福霉素鈉組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述利福霉素鈉重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的利福霉素鈉、維生素C、谷胱甘肽、丙二醇溶解完全，得到利福霉素鈉的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為1000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.7 — 7.8 ;
(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.7—7.8，再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上利福霉素鈉可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得利福霉素鈉組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60—80目，測定利福霉素鈉含量，按常法再配制成利福霉素鈉的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的利福霉素鈉組合藥物。
[0009]實(shí)施例5
發(fā)明一種利福霉素鈉的組合藥物，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成:
利福霉素鈉120
維生素C15
谷胱甘肽30
丙二醇40
所述利福霉素鈉組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下:
(0.取重量為所述利福霉素鈉重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的利福霉素鈉、維生素C、谷胱甘肽、 丙二醇溶解完全，得到利福霉素鈉的組合藥物溶液；
(2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為1000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.7 — 7.8 ;(3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；
(4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.7—7.8,再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液；
(5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上利福霉素鈉可接受的劑型；
A.按藥劑學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得利福霉素鈉組合藥物的凍干針劑；
B.按計(jì)量學(xué)允許的利福霉素鈉的劑量，將上述(4)步驟制備的組合藥物藥液無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固體至60—80目，測定利福霉素鈉含量，按常法再配制成利福霉素鈉的0.9%氯化鈉注射液、或5%葡萄糖注射液、或10%葡萄糖注射液、或口服制劑、或噴霧劑劑型的利福霉素鈉組合藥物。
[0010] 藥效學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn):
(1)動(dòng)物選擇:選擇由實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心制備的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷男∈?50只，體重18g— 22g，雌雄各半，隨機(jī)分成三組，每組動(dòng)物50只。標(biāo)記為A、B、C三組；
(2)將感染革蘭陽性球菌及結(jié)核桿菌的生理食鹽水注入實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷男∈?，三組實(shí)驗(yàn)小鼠用相同的食物進(jìn)行飼養(yǎng)，并進(jìn)行逐日觀察小鼠的生理情況，并作記錄；
(3)培育二天后，對A組的小鼠，不添加任何物質(zhì)正常飼養(yǎng)；對B組小鼠，注射利福霉素鈉的組合藥物；對C組小鼠，注射利福霉素鈉針劑；
(4)對上述三組繼續(xù)用相同的食物(不含利福霉素鈉物質(zhì))進(jìn)行飼養(yǎng)，并進(jìn)行逐日觀察小鼠的生理情況，并作記錄；
(5)實(shí)驗(yàn)的方法:是通過逐日觀察法，統(tǒng)計(jì)小鼠的生長狀況，然后進(jìn)行對比；
(6)結(jié)論:根據(jù)逐日的觀察，半年以后:A組的小鼠，體型小，淋巴管發(fā)炎、淋巴腫大，部分小鼠死亡；B組小鼠，體型較大，較為靈活，無死亡；C組小鼠，體型較大，但是部分小鼠出現(xiàn)炎癥反應(yīng)現(xiàn)象，僅有少數(shù)死亡。一年以后在觀察，A組小鼠基本上死亡，B組小鼠僅有少數(shù)死亡，生存的小鼠依舊健康；(:組小鼠部分死亡，依舊會有呼吸道發(fā)炎、淋巴腫大等炎癥現(xiàn)象；
【權(quán)利要求】
1.一種利福霉素鈉的組合藥物，其特征在于，由如下重量份數(shù)的有效藥效成分制成: 利福霉素鈉50 —120 維生素C5—15 谷胱甘肽10 — 30 丙二醇15— 40 所述利福霉素鈉組合藥物的方法，其制備的方法和步驟如下: (0.取重量為所述利福霉素鈉重量5 —15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的利福霉素鈉、維生素C、谷胱甘肽、丙二醇溶解完全，得到利福霉素鈉的組合藥物溶液； (2).用截留分子量為4000D超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，濾液用截留分子量為1000D的膜超濾，濾液用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.7 — 7.8 ; (3).步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘； (4).在滅菌后的藥液冷卻到20—22°C時(shí)，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中，調(diào)整藥液的pH值為6.7—7.8,再經(jīng)0.22 μ m的膜濾過濾，得到組合藥物溶液； (5).將上述的步驟(4)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上利福霉素鈉可接受的劑型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利福霉素鈉的組合藥物，其特征是，所述藥劑學(xué)上可接受的利福霉素鈉的劑型為凍干針劑、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑。
3.權(quán)利要求1所述的利福霉素鈉組合藥物，其特征在于，用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染等；也可與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用治療由敏感菌所致重癥感染如敗血癥、腹膜炎、骨髓炎等相關(guān)的疾病，還保護(hù)了利福霉素鈉在制造、儲存、運(yùn)輸、使用的過程中，不被氧化和過氧化，減輕頭痛、嘔吐、腹瀉、腹瀉、腹脹、便秘等不良反應(yīng)，同時(shí)起到保肝、護(hù)肝的作用，提高了組合藥物的安全性、穩(wěn)定性和療效性。
【文檔編號】A61K31/395GK103908674SQ201410026632
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年1月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月21日
【發(fā)明者】鄧學(xué)峰 申請人:鄧學(xué)峰