包含3-甲?；Ｃ顾豷v和3-甲?；Ｃ顾豷的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)氨基衍生物的 ...的制作方法
【專利說明】包含3-甲?；Ｃ顾豐V和3-甲酰基利福霉素S的 3-(4-肉桂基-1-哌嗪基）氨基衍生物的藥物制劑以及它 們的制備方法 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及制備包含作為活性物質的3-甲?；Ｃ顾?SV和3-甲?；?霉素 S的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基）-氨基衍生物的藥學上可接受的制劑的方法，所述 藥學上可接受的制劑具有針對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物以及針對結核分枝桿菌 (tuberculous micobacteria)(包括非典型的和利福霉素抗性的）的高活性，并且涉及用 于制備所述活性化合物的方法。本發(fā)明的主題，即包含活性化合物的藥物組合物可以在醫(yī) 療實踐中作為藥物使用，用于預防和治療由革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物和由結核分枝 桿菌（tuberculous mycobacteria)(包括非典型的和利福霉素抗性的）引起的各種疾病。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 在文獻中描述了用于治療和預防上述疾病的各種藥物組合物。
[0004] 已知化合物3-(4-甲基-1-哌嘆基（piperazinil))-亞氨基甲基利福霉素 SV-利福平[US 4, 193, 020]，其特征為針對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物并且針對結核分枝 桿菌（Mycobacterium tbc)的活性。
[0005] 已知具有式Ia的化合物[US 5, 095, 108]，3-(4_肉桂基-1-哌嗪基）-亞氨基甲 基利福霉素 SV :
[0006]
【主權項】
1. 藥物制劑，其包含來自3-甲酰基利福霉素 SV和S 3-甲?；Ｃ顾氐?-(4-肉 桂基-1-哌嗪基）-氨基衍生物的化合物的活性物質與賦形劑的混合物，其特征在于，每劑 量單位的活性成分的量為100至600mg，并且基于混合物的總重量，所述賦形劑存在的量為 1 至 25%。
2. 藥物組合物，其中活性成分為式Ia、Ib、Ic和Id的化合物 H
式I 其中： Ia - R = H，R1= COCH3; Ib - R = Na, R1= COCH3; Ic - R = H，R1= H ; Id - R = Na，R1= H0
3. 根據(jù)權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述活性物質為式II的化合物 式II
其中： IIa - R = H，R1= COCH3; IIb - R = Na, R1= COCH3; IIc - R = H，R1= H ; IId - R = Na，R1= H0
4. 根據(jù)權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，使用助劑，微晶纖維素、淀粉。
5. 根據(jù)權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，這樣的賦形劑用作滑動（sliding)賦 形劑，如富馬酸十八酯鈉、硬脂酸鎂。
6. -種通過使3-甲酰基利福霉素 SV與Nl-肉桂基-M-氨基哌嗪反應制備3-(4-肉 桂基-1-哌嗪基）-亞氨基甲基利福霉素 SV的方法，其特征在于，在少量的乙酸的存在下和 在20-30°C的溫度下，向Nl-肉桂基-M-氨基哌嗪的乙醇溶液中分次加入3-甲酰基利福霉 素 SV，所述反應混合物用等體積的水稀釋、過濾并用水洗滌沉淀物。
7. -種用于制備根據(jù)權利要求6所述的化合物的鈉鹽的方法，其特征在于，使所述 3-(4-肉桂基-1-哌嗪基）亞氨基甲基利福霉素 SV與等摩爾量的甲醇鈉的乙醇溶液在 20-30°C的溫度下反應，接著蒸餾出乙醇，在抗壞血酸鈉的存在下將殘留物溶于水中，并冷 凍干燥水溶液。
8. 通式I的化合物， CIK Clh 式I
其中R可以為H或Na，且R1為H。
9. 根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中R = H且R i= H。
10. 根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中R = Na且R 1I H。
11. 通式II的化合物
] 式II 其中R可以為H或Na，且Rl為0)013或!1。
12. 根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中R = H且R1= COCH 3。
13. 根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中R = Na且R1= COCH 3。
14. 根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中R = H且R1= Η。
15. 根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中R = Na且R1= Η。
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備包含作為活性物質的3-甲?；Ｃ顾豐V和3-甲酰基利福霉素S的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-氨基衍生物的藥學上可接受的制劑的方法，所述藥學上可接受的制劑具有針對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性微生物以及針對結核分枝桿菌(tuberculous micobacteria)(包括非典型的和利福霉素抗性的)的高活性，并且涉及用于制備3-甲?；Ｃ顾豐V和3-甲?；Ｃ顾豐的3-(4-肉桂基-1-哌嗪基)-氨基衍生物的方法。用于制備藥物組合物的方法容易可行并且不需要用于其實施的特定設備。用于制備所述化合物的方法的特征是高收率和純度，在物質的制備和分離中使用環(huán)境清潔的溶劑-乙醇和水，以及在終產物中沒有殘留有機溶劑。
【IPC分類】A61K31-395, A61K9-00, C07D491-00, A61K31-495
【公開號】CN104736152
【申請?zhí)枴緾N201380053241
【發(fā)明人】R·G·康斯坦丁諾瓦, 基里爾·阿瑟諾夫·尼諾夫, 衛(wèi)理士卡·里列瓦·阿波斯托洛娃-迪莫瓦, 伊夫提米亞·伊萬諾瓦·斯戴凡諾瓦, 羅森·克魯莫夫·科伊特切夫
【申請人】阿迪帕姆單人股份公司, 博日達爾·柳別諾夫·夫杜魯夫, 里伊博米爾·博治達諾夫·夫杜魯夫, 基里爾·阿瑟諾夫·尼諾夫, 衛(wèi)理士卡·里列瓦·阿波斯托洛娃-迪莫瓦, 伊夫提米亞·伊萬諾瓦·斯戴凡諾瓦, 羅森·克魯莫夫·科伊特切夫, 迪特切夫咨詢有限責任公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年8月9日
【公告號】CA2881958A1, EP2882435A1, WO2014026254A1