用于控制體重的組合物和方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年5月29日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/652, 807和2013年 3月14日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/783, 729在35U.S.C. § 119(e)下的權(quán)益，其中這 兩個(gè)臨時(shí)申請(qǐng)以引用的方式整體并入本文。
[0003] 背景
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本公開涉及用于體重控制的組合物和方法，并且更具體地涉及查耳酮和異戊烯苯 基部分的狄爾斯-阿德耳加成物，涉及黃烷-3-醇的低聚物或兩者，任選地與其它體重控制 劑組合，如食欲抑制劑、脂肪酶抑制劑、大麻素受體調(diào)節(jié)劑、精神藥物、胰島素增敏劑、興奮 劑或飽腹劑，以及涉及其使用方法，如治療或預(yù)防體重增加或肥胖，促進(jìn)體重減輕、食欲抑 制，改進(jìn)飽腹感等。
[0005] 相關(guān)技術(shù)描述
[0006] 肥胖是食物問題。在工業(yè)化國(guó)家，富裕為公眾提供了豐富和變化的食品。具有相 關(guān)味道和嗅覺樂趣的食物是一種享樂，不只是為了基本生存。因此，肥胖和肥胖相關(guān)的健康 問題正快速增加并且存在對(duì)幫助體重控制的膳食補(bǔ)充劑的強(qiáng)烈需要。降低體重的食物補(bǔ)充 劑的市場(chǎng)規(guī)模極大并且存在很少的有效產(chǎn)品。
[0007] 多年來，大麻（Cannabis sativa)(大麻（marijuana))被認(rèn)為通過其活性組分 S-9-四氫大麻酚（THC)(外源性大麻素）的作用刺激食物消耗。此作用引起研宄它的作用 機(jī)理。最終克隆了用于THC的結(jié)合位點(diǎn)并且稱為CBl和CB2。這些受體屬于其特征在于七 個(gè)跨膜環(huán)結(jié)構(gòu)域的G-蛋白偶聯(lián)的家族。這兩個(gè)受體屬于G i/(l亞類并且通過負(fù)調(diào)節(jié)環(huán)狀A(yù)MP 水平來發(fā)信號(hào)。CBl還顯示出激活鉀通道。CB2受體存在于免疫細(xì)胞中并且不涉及食物消 耗的調(diào)節(jié)。涉及進(jìn)食行為的大麻素受體CBl廣泛地表達(dá)在腦組織和外周組織中，包括脂肪 組織、骨骼肌、肝臟和胃腸（GI)道。
[0008] 大多數(shù)公布的CBl受體拮抗劑可最好稱為"反向激動(dòng)劑"，因?yàn)樗鼈兡軌蛞种?未占據(jù)的CBl受體的組成型活性。這組化合物的主要臨床指征為肥胖和物質(zhì)濫用。在 過去，已在臨床研宄中測(cè)試了五種CBl化合物。它們包括利莫那班（Rimonabant) (Sanofi-Aventis，于 2006 年推出）、MK_0364(Merck，III 期）、溴乙那班（Surinabant) 和 AVE-1625(Sanofi-Aventis，II 期）以及 SLV-319(Solvay，II 期）。利莫那班（作為 Acomplia?、Rimoslim?或Zimulti?銷售）為1994年發(fā)現(xiàn)的第一種選擇性CBl拮抗劑。 它在37個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)，但此后它由于神經(jīng)副作用已從肥胖治療中撤銷。
[0009] 市場(chǎng)上的另一種產(chǎn)品為四氫利普他?。╰etrahydrolipstatin)(奧利司他 (orlistat)，作為AUi?.或Xenical?出售）?；谄湟种浦舅岷厦笍幕瘜W(xué)文庫(kù)中鑒 定出奧利司他，但開發(fā)為胰甘油三酯脂肪酶抑制劑。但是，奧利司他由于肝臟毒性的情 況已置于具有潛在嚴(yán)重危險(xiǎn)信號(hào)的藥物列表上，這導(dǎo)致產(chǎn)品標(biāo)簽改變并且FDA繼續(xù)評(píng)估 此問題以確定任何進(jìn)一步調(diào)節(jié)動(dòng)作的需要（參見WWW. fda. gov/Drugs/GuidanceCompli anceRegulatoryInformation/SurveiIlance/AdverseDrugEffects/ucml61063. htm)〇
[0010] 由上可知，對(duì)用于體重控制的改進(jìn)組合物和方法的需要是明顯的。
[0011] 簡(jiǎn)述
[0012] 簡(jiǎn)而言之，本公開涉及有用于體重控制的化合物和組合物以及相關(guān)方法，所述化 合物和組合物包括化合物的立體異構(gòu)體、藥學(xué)上或營(yíng)養(yǎng)學(xué)上可接受的鹽、互補(bǔ)異構(gòu)體、糖苷 和前藥，以及所述化合物和組合物在體重控制和相關(guān)方法中的用途。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開提供了一種組合物，所述組合物包含查耳酮和異戊烯 苯基部分的狄爾斯-阿德耳加成物和至少一種其他體重控制劑，其中體重控制劑為食欲抑 制劑、脂肪酶抑制劑、大麻素受體調(diào)節(jié)劑、精神藥物、胰島素增敏劑、興奮劑或飽腹劑，其中 查耳酮和異戊烯苯基部分的狄爾斯-阿德耳加成物為具有式I或II結(jié)構(gòu)的化合物：
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合物，其包含查耳酮和異戊烯基苯基部分的狄爾斯-阿德耳加成物和至少一 種其它體重控制劑，其中查耳酮和異戊烯基苯基部分的所述狄爾斯-阿德耳加成物為具有 式I或II結(jié)構(gòu)的化合物：
或其藥學(xué)上或營(yíng)養(yǎng)學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、糖苷、前藥或立體異構(gòu)體，其中： 1^和R lb各自獨(dú)立地為C i_12烷基； RlP R2b各自獨(dú)立地為H或R 23或R 213分別與以下之一連接以形成醚鍵：R 4a、R5a、R6a、R7a、 Rl2a、Rl3a、r14^ R 15a或 R 4b、R5b、R6b、R7b、Rl2b、 Rl3b、Rl4b或 R 15b; R35P R 3b各自獨(dú)立地為H、羥基或氧代； R4a、R5a、RlP R 7a各自獨(dú)立地為H、羥基、鹵素、硫氫基、氨基、醛、C P12烷基、C K2;)^氧基、 (^_12烷硫基、C ^2烷基氨基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基羰基、芳烷基羰基或R4a、R5a、1^或R 7a 之一與R4a、R5a、R6^ R 7a中的另一個(gè)連接以形成雜環(huán)或雜芳環(huán)或R 4a、R5a、R6^ R 7a之一與X 1 連接以形成直接鍵； R4b、R5b、儼和R 7b各自獨(dú)立地為H、羥基、鹵素、硫氫基、氨基、醛、C i_12烷基、C ^烷氧基、 (^_12烷硫基、C H2燒氨基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基羰基、芳烷基羰基或R4b、R5b、R 6b、1?713之 一與R4b、R5b、R 6b、R7b中的另一個(gè)連接以形成雜環(huán)或雜芳環(huán)或R 4b、R5b、儼或R 7b之一與X 2連 接以形成直接鍵； R8a、R8b、R9a、R9b、R1(la、R 1(lb、R11IP R llb各自獨(dú)立地為H、羥基、鹵素、硫氫基、氨基、醛、C H2 烷基、(V12烷氧基、c i_12燒硫基、c i_12燒氣基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基幾基、芳烷基幾基或 R8a、R9a、R1CI^ R lla 之一或 R8b、R9b、Rl〇b 或 R Hb 之一分別與 R8a、R9a、R1CI^ R lla 中的另一個(gè)或 R8b、R9b、R llb中的另一個(gè)連接以形成雜環(huán)或雜芳環(huán)； R12a、R13a、R14IP R 15a各自獨(dú)立地為H、羥基、素、硫氫基、氨基、醛、C P12烷基、C K2燒氧 基、Cp12烷硫基、C i_12烷氨基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基羰基、芳烷基羰基或R 12a、R13a、R14a、 R15a之一與R 12a、R13a、R14^ R 15a中的另一個(gè)連接以形成雜環(huán)或雜芳環(huán)或R 12a、R13a、R14^ R 15a 之一與Y1連接以形成醚鍵； R12b、R13b、1?1413和R 15b各自獨(dú)立地為H、羥基、鹵素、硫氫基、氨基、醛、C i_12烷基、C ^烷 氧基、(^_12烷硫基、C 基氨基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基羰基、芳烷基羰基或R 12b、R13b、 Rl' Rl5b之一與R 12b、Rl3b、RMb或R 15b中的另一個(gè)連接以形成雜環(huán)或雜芳環(huán)； X1連接R4a、R5a、妒或R 7a之一以形成直接鍵或X 1與Y 1連接以形成氧代部分； X2與R 4b、R5b、儼或R 6b之一連接以形成直接鍵或X 2與Y 2連接以形成氧代部分； Y1為H或Y 1與R 12a、R1' 1?143或R 153之一連接以形成醚鍵或Y 1與相鄰脂肪族碳連接以 形成環(huán)氧乙烷環(huán)； Y2為H或Y 2與相鄰脂肪族碳連接以形成環(huán)氧乙烷環(huán)；并且 虛線鍵表示使得所有化合價(jià)飽和的任何雙鍵。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1IP Rlb各自獨(dú)立地為甲基、
3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R 23和R 213為H，或R 33和R 313為H。
4. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)（Ib)或（IIb):
5. 如權(quán)利要求 1 所述的組合物，其中 R4a、R4b、R5a、R5b、R6a、R 6b、R' R7b、R8a、R8b、R9a、R9b、 R10a、Rlclb、Rlla、Rllb、R 12a、R12b、R13a、R13b、R14a、R 14b、R15IP R ia各