專利名稱：3-氨基-4-亞氨基利福霉素s的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及3-氨基-冬亞氨基 利福霉素S的制備方法。
背景技術(shù)：
3-氨基4亞氨基利福霉素S具有很高的抗菌活性，又 是許多利福霉素衍生物(如利福布丁)合成中的重要中間體。目前 主要的合成方法是以3-鹵代利福霉素S或SV為原料通過以下兩條路
線合成。路線(1)是將3-鹵代利福霉素S硝化后，用活潑金屬還原 再氧化，然后通氨得到(如US4017481及US2417277)，該方法路 線較長，且操作中需經(jīng)過萃取、蒸餾、過濾等步驟，因此過程煩瑣。 路線(2)雖然較短，但使用疊氮化鈉作為氨基的弓I入劑(US4007169)， 疊氮化鈉劇毒且極易發(fā)生爆炸，因此無法實現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。 路線(1):(其中X為鹵素原子)
<formula>formula see original document page 3</formula>
路線(2):(其中X為鹵素原子)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中3-氨基-4>亞氨基利 福霉素S合成路線較長或反應條件苛刻的不足，為人們提供一種合成 路線短、反應過程條件溫和、收率較高、產(chǎn)品純度較好的3-氨基-4-亞氨基利福霉素S的制備方法。
本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案來實現(xiàn)的。
本發(fā)明的3-氨基4亞氨基利福霉素S的制備方法是將3-鹵代利福 霉素S溶解于醚類、鹵代烴類、醇類或酯類溶劑中，用量為3-鹵代利 福霉素s :溶劑=1 (質(zhì)量)4~7.5 (體積)，通入氨氣，反應溫度在-20 °C 60aC，反應7 30小時，得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S。
上述方案中所述3-鹵代利福霉素S是指3-溴代利福霉素S, 3-碘 代利福霉素S， 3-氟代利福霉素S或3-氯代利福霉素S。
上述方案中，反應壓力在常壓 0.5Mpa。
上述方案中，反應完畢的反應液經(jīng)過濾除去倒體，濾液低于5(TC 減壓濃縮至千，得到粗3-氨基-4-亞氨基利福霉素S固體，將該固體重 結(jié)晶得到較純的3-氨基4-亞氨基利福霉素S。
本發(fā)明所述的3-氨基4-亞氨基利福霉素S的制備方法的合成路線
如下<formula>formula see original document page 4</formula>其中的X為囪素原子，Me為甲基，(I)為3-鹵代利福霉素S， (II )為3-氨基4-亞氨基利福霉素S。本反應在更高壓力下也可反應， 但反應速度與結(jié)果沒有明顯優(yōu)勢而同時對設(shè)備要求更高，因此沒有實 際意義。本反應低于-2(TC亦可反應，但對冷卻系統(tǒng)要求更高，而高于 60。C反應雜質(zhì)明顯增多。
本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明以3-鹵代利福霉素S (I)為原料，僅通 過一步通氨反應得到3-氨基4-亞氨基利福霉素S (n)。反應過程條件 溫和，收率較高(多數(shù)情況下在80%以上)，且產(chǎn)品純度較好(不需 精制可直接用于其他反應)。
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明,本發(fā)明不僅限于所述實施例。
具體實施例方式
實施例一
250ml三口圓底燒瓶裝溫度計、通氣管及磁力攪拌籽，將20g3-溴代利福霉素S溶解于100ml無水乙醇加到反應瓶中，保持溫度在0
x:左右,常壓下通入氨氣攪拌反應18小時。過濾除去反應液中的固體，
將濾液低于5(TC減壓濃縮至干得到深紅色固體，將該固體用20ml乙 酸乙酯和100ml石油醚重結(jié)晶得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S紫紅色 晶體16.1g，收率88%， HPLC (高效液相色譜分析)純度97.1%。 實施例二
250ml三口圓底燒瓶裝溫度計、通氣管及磁力攪拌籽，將25g 3-碘代利福霉素S溶解于100ml無水乙醇加到反應瓶中，保持溫度在-10 。C左右常壓下通入氨氣攪拌反應7.5小時。過濾除去反應液中的固體， 將濾液低于50。C減壓濃縮至干得到深紅色固體，將該固體用20ml乙 酸乙酯和100ml石油醚重結(jié)晶得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S紫紅色 晶體17.5g,收率81%， HPLC純度94.70/。。
實施例三
其他條件同實施例一，但反應原料為3-氯代利福霉素S，收率 81%, HPLC純度93.10/。。 實施例四
其他條件同實施例一，但反應原料為3-氟代利福霉素S，收率 42%， HPLC純度85.60/0。
實施例五
250ml三口圓底燒瓶裝溫度計、通氣管及磁力攪拌籽，將20g3-溴代利福霉素S溶解于lOOml無水乙醇加到反應瓶中，保持溫度在0 -C左右于0.5Mpa壓力下通入氨氣攪拌反應10小時。過濾除去反應液 中的固體，將濾液低于5(TC減壓濃縮至干得到深紅色固體，將該固體 用20ml乙酸乙酯和100ml石油醚重結(jié)晶得到3-氨基-4-亞氨基利福霉 素8紫紅色晶體15.2§，收率83%， HPLC純度95.2。/。。
實施例六
250ml三口圓底燒瓶裝溫度計、通氣管及磁力攪拌籽，將20g3-溴代利福霉素S溶解于150ml異丙醇加到反應瓶中，保持溫度在40 t:左右于常壓下通入氨氣攪拌反應30小時。過濾除去反應液中的固 體，將濾液低于5(TC減壓濃縮至干得到深紅色固體，將該固體用20ml 乙酸乙酯和100ml石油醚重結(jié)晶得到3-氨基4-亞氨基利福霉素S紫紅 色晶體14.6g，收率80%， HPLC純度93.8。/0。
實施例七
其他條件同實施例一，但反應溶劑為乙二醇二甲醚，收率84%， HPLC純度95.6%。
實施例八
其他條件同實施例一，但反應溶劑為四氫呋喃，收率81%， HPLC 純度91.8%。 實施例九
其他條件同實施例一，但反應溶劑為二氯甲烷，收率74%， HPLC 純度92.2%。 實施例十
其他條件同實施例一，但反應溶劑為1，2-二氯乙烷，收率62%， HPLC純度87.1%。
實施例十一
其他條件同實施例一，但反應溶劑為乙酸乙酯，收率71%， HPLC 純度94.7%。
實施例十二
25(tol三口圓底燒瓶裝溫度計、通氣管及磁力攪拌籽，將20g3-溴代利福霉素S溶解于100ml無水乙醇加到反應瓶中，保持溫度在-20 'C左右常壓下通入氨氣攪拌反應26小時。過濾除去反應液中的固體，
將濾液低于5(TC減壓濃縮至干得到深紅色固體，將該固體用20ml乙 酸乙酯和100ml石油醚重結(jié)晶得到3-氨基4亞氨基利福霉素S紫紅色 晶體15.6g，收率85%， HPLC純度96.40/0。
實施例十三
250ml三口圓底燒瓶裝溫度計、通氣管及磁力攪拌籽，將20g 3-溴代利福霉素s溶解于100ml無水乙醇加到反應瓶中，保持溫度在60 t:左右常壓下通入氨氣攪拌反應10小時。過濾除去反應液中的固體， 將反應液低于50i:減壓濃縮至干得到深紅色固體，將該固體用20ml 乙酸乙酯和100ml石油醚重結(jié)晶得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S紫紅 色晶體13.9g，收率76%, HPLC純度93.4%。
權(quán)利要求
1.一種3-氨基-4-亞氨基利福霉素S的制備方法，其特征在于是將3-鹵代利福霉素S溶解于醚類、鹵代烴類、醇類或酯類溶劑中，用量為3-鹵代利福霉素S∶溶劑＝1(質(zhì)量)∶4～7.5(體積)，通入氨氣，反應溫度在-20℃～60℃，反應7～30小時，得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-亞氨基利福霉素S的制備方 法，其特征在于3-鹵代利福霉素S是指3-溴代利福霉素S， 3-碘代利福霉素s， 3-氟代利福霉素S或3-氯代利福霉素S。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-亞氨基利福霉素S的制備方 法，其特征在于反應壓力在常壓-0.5Mpa。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基4-亞氨基利福霉素S的制備方 法，其特征在于反應完畢的反應液經(jīng)過濾除去固體，濾液低于50℃減 壓濃縮至干，得到粗3-氨基-4-亞氨基利福霉素S固體，將該固體重結(jié)晶得到較純的3-氨基4-亞氨基利福霉素S。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中的3-氨基-4-亞氨基利福霉素S的制備方法，是將3-鹵代利福霉素S溶解于醚類、鹵代烴類、醇類或酯類溶劑中，用量為3-鹵代利福霉素S∶溶劑＝1(質(zhì)量)∶4～7.5(體積)，通入氨氣，反應溫度在-20℃～60℃，反應7～30小時，得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S。本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明以3-鹵代利福霉素S為原料，僅通過一步通氨反應得到3-氨基-4-亞氨基利福霉素S。反應過程條件溫和，收率較高(多數(shù)情況下在80％以上)，且產(chǎn)品純度較好(不需精制可直接用于其他反應)。
文檔編號C07D498/00GK101200472SQ200610022509
公開日2008年6月18日 申請日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日
發(fā)明者余孝其, 軍 楊, 勇 王, 鵬 黎 申請人:成都樵楓科技發(fā)展有限公司