專利名稱：二甲基氨基乙酸癸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法。
N，N-二甲基氨基乙酸癸酯是一種藥物透皮促進劑，它對促進消炎痛(抗炎癥)藥的皮膚滲透作用比月桂氮
酮(阿佐恩)大3.8倍;應(yīng)用于抗腫瘤類(如5-氟尿嘧啶)、心血管類[如普魯奴爾(propanolal)]藥物中可顯著增強其透皮作用，提高藥效;可應(yīng)用于藥品、營養(yǎng)化妝品中的霜劑、膏劑和搽劑，加強對皮膚的滲透作用，增強其效果，其毒性低，對人體皮膚的刺激性小。
US4980378號專利公開了一種從系列N，N-二取代氨基酸烷基酯化合物中制取N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法。該方法用氯乙酰氯與正癸酯在三乙胺和無水氯仿存在下，室溫反應(yīng)16小時，得到氯乙酸癸酯，然后與過量二甲胺乙醚溶液反應(yīng)即得到N，N-二甲基氨基乙酸癸酯，產(chǎn)率為91%。其缺點是第一步反應(yīng)時間偏長，選氯仿作為溶劑對肝臟的毒性較高，且溶劑的用量較大;第二步反應(yīng)所用的二甲胺乙醚溶液為易燃物，既不安全又不易得，難以工業(yè)化。
本發(fā)明的目的旨在提供一種原料易得，反應(yīng)溶劑毒性低，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間縮短，工藝簡單安全，成本低，產(chǎn)率高的合成N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法。
本發(fā)明的合成路線為第1步ClCH2COCl+CH3(CH2)9OH (堿/相轉(zhuǎn)移催化劑)/() ClCH2CO2(OH2)9CH3(2)
第2步
本發(fā)明的第1步是將相轉(zhuǎn)移催化劑、堿金屬氫氧化物加到正癸醇芳烴溶液中，攪拌至呈糊狀，并在室溫下，邊攪拌邊滴加氯乙酰氯芳烴溶液進行?；磻?yīng)，正癸醇、堿金屬氫氧化物和氯乙酰氯的克分子比為1.0∶(1.0～1.5)∶(1.1～1.3)，最好為1∶1∶1.1，?；磻?yīng)時間為6～12小時。在?；磻?yīng)后，反應(yīng)液滴入冰水中，并調(diào)節(jié)PH呈中性，分出有機層，水層用醚提取，合并有機層，經(jīng)水洗，干燥，蒸除溶劑，最后用真空蒸餾得到氯乙酸癸酯。
所說的固-液相轉(zhuǎn)移催化劑是指聚乙二醇(分子量為300～800)或四丁基鹵化銨，最好用分子量為400的聚乙二醇;所說的堿金屬氫氧化物是指氫氧化鉀或氫氧化鈉;芳烴溶劑為苯或甲苯，最好為甲苯;?；磻?yīng)時間最好為10小時。四丁基鹵化銨用四丁基溴化銨或四丁基碘化銨。
本發(fā)明的第2步是把過量二甲胺加至用冰鹽浴冷卻的氯乙酸癸酯芳烴溶液中，并在室溫下攪拌反應(yīng)2～3小時，再經(jīng)過濾，濃縮，快速柱層析，乙酸乙酯洗脫，蒸除洗脫劑，得無色透明液體，即為N，N-二甲基氨基乙酸癸酯。
上述反應(yīng)中，氯乙酸癸酯和二甲胺的克分子比為1∶(2.0～3.0)，過量的二甲胺作縮合劑。二甲胺由33%二甲胺水溶液通過裝有顆粒狀的氫氧化鈉或氫氧化鉀的干燥管產(chǎn)生。反應(yīng)介質(zhì)芳烴為苯或甲苯，最好為甲苯。
本發(fā)明與傳統(tǒng)方法相比，不僅反應(yīng)時間短(第一步反應(yīng)時間縮短至6～10小時)，產(chǎn)率高[(2)的產(chǎn)率可達(dá)87.3%，(1)的產(chǎn)率可達(dá)100%];而且反應(yīng)條件溫和，避免了使用高毒性，危險性的溶劑，原料與催化劑易得，操作簡便、安全，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
實施例1(a)、氯乙酸癸酯的制備在100毫升的三口瓶中，裝上攪拌器和回流冷凝管，加入0.36克聚乙二醇(M＝400)，1.0克氫氧化鉀，2.82克正癸醇，15毫升甲苯，攪拌至呈糊狀，在室溫下，邊攪拌邊滴入1.5毫升氯乙酰氯和5毫升甲苯的混合液，經(jīng)反應(yīng)10小時后，反應(yīng)液滴入冰水中，然后用飽和碳酸氫鈉溶液中和至呈中性，分出有機層。水層用乙醚(每次10毫升)萃取3次，合并有機層，用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，蒸除乙醚和甲苯，減壓收集168～172℃/2.1KPa餾分，得3.45克氯乙酸癸酯，產(chǎn)率84.92%。經(jīng)薄層層析，元素分析，紅外光譜測定，分析結(jié)果如下。
薄層層析(硅膠)Rf＝0.76 展開劑甲苯，碘顯色，元素分析C12H13ClO2分子量 234.64計算值%C 61.37;H 9.80實驗值%C 61.31;H 10.13紅外光譜(涂膜CM-1)2924，2870(CH)，1770，1745(C＝0)1181(C-O-C)，583(C-Cl)(b)、在50毫升的三口瓶中，加入2.4克氯乙酸癸酯，15毫升甲苯，用冰-鹽浴冷卻，攪拌下通入過量的二甲胺(由33%二甲胺水溶液通過裝有顆粒狀的氫氧化鈉或氫氧化鉀的干燥管產(chǎn)生)，通畢，在室溫下攪拌2.5小時，經(jīng)過濾，濃縮，再經(jīng)硅膠(100～300目)柱層析，乙酸乙酯洗脫，薄板層析指導(dǎo)合并相同流份，蒸除溶劑，得2.5克無色透明液體，沸點116℃/93.32Pa。經(jīng)檢測，確定為N，N-二甲基氨基乙酸癸酯，產(chǎn)率為100%。下面為薄層層析，元素分析，紅外光譜，核磁共振的分析結(jié)果。
薄層層析Rf＝0.51(展開劑乙酸乙酯，碘顯色)元素分析C14H20NO2分子量 243.32計算值(%)C 69.08;H 12.01;N 5.76實驗值(%)C 68.26;H 12.12;N 5.56
紅外光譜(涂膜CM-1)2900，2840，2780(CH);1760，1740(C＝0);1195，1165(C-O-C)核磁共振譜δ 0.868[3H，t，CH3(CH2)8CH2O-]，(溶劑CDCl3，TMS內(nèi)標(biāo)) δ 1.261[16H，S，CH3(CH2)8CH2O-]，δ 2.370[6H，S，(CH3)2N-]，δ 3.184[2H，S，-COCH2N-]，δ 4.117[2H，t，-OCH2-]，實施例2稱取0.72克聚乙二醇M＝400，2.0克氫氧化鈉細(xì)粉末，5.64克正癸醇，15毫升甲苯，反應(yīng)條件，制備方法同實施例1，得4.92克氯乙酸癸酯，產(chǎn)率達(dá)87.3%。N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的制備同實施例1，產(chǎn)率100%。
產(chǎn)物(1)，(2)經(jīng)沸點、薄層層析、元素分析和紅外光譜鑒定，與實施例1的產(chǎn)物相同。
實施例3方法、用量與實施例1相同，除相轉(zhuǎn)移催化劑改用四丁基溴化銨0.30克，第一步反應(yīng)時間為8小時外，均與實施例1相同，所得氯乙酸癸酯產(chǎn)率為78.95%，N，N-二甲基氨基乙酸癸酯產(chǎn)率為100%。
實施例4除相轉(zhuǎn)移催化劑改用四丁基碘化銨0.35克，第一步反應(yīng)時間為6小時，以外，均與實施例1相同，所得氯乙酸癸酯產(chǎn)率為80.20%，N，N-二甲基氨基乙酸癸酯產(chǎn)率為100%。
權(quán)利要求
1.一種制備N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的方法，它是由兩個反應(yīng)步驟完成，即第1步由氯乙酰氯與正癸醇反應(yīng)制得氯乙酸癸酯，第2步由氯乙酸癸酯與二甲胺反應(yīng)制得N，N-二甲基氨基乙酸癸酯，其特征在于(1)、第1步反應(yīng)是將固-液相轉(zhuǎn)移催化劑、堿金屬氫氧化物加到正癸醇芳烴溶液中，并攪拌至呈糊狀，并在室溫下，邊攪拌邊滴加氯乙酰氯芳烴溶液進行酰化反應(yīng)，正癸醇、堿金屬氫氧化物和氯乙酰氯的克分子比為1.0∶(1.0～1.5)∶(1.1～1.3)，?；磻?yīng)時間為6～12小時，反應(yīng)液滴入冰水中，并調(diào)節(jié)PH呈中性，分出有機層，水層用醚提取，合并有機層，經(jīng)水洗，干燥，蒸除溶劑，再用真空蒸餾得到氯乙酸癸酯；所說的相轉(zhuǎn)移催化劑是指分子量300～800的聚乙二醇或四丁基鹵化銨，所說的堿金屬氫氧化物是指氫氧化鉀或氫氧化鈉，所說的芳烴溶劑為苯或甲苯。(2)、第2步反應(yīng)是把過量二甲胺通到用冰鹽浴冷卻的氯乙酸癸酯芳烴溶液中，并在室溫下攪拌反應(yīng)2～3小時。再經(jīng)過濾，濃縮，快速柱層析，乙酸乙酯洗脫，蒸除洗脫劑，即得N，N-二甲基氨基乙酸癸酯；氯乙酸癸酯和二甲胺的克分子比為1∶(2.0～3.0)，過量的二甲胺作縮合劑，芳烴是苯或甲苯。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化劑是分子量為400的聚乙二醇。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于四丁基鹵化銨為四丁基溴化銨或四丁基碘化銨。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于第1步中酰化反應(yīng)時間為10小時。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的芳烴為甲苯。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于二甲胺是用33%二甲胺水溶液通過裝有固體的氫氧化鉀或氫氧化鈉的干燥管產(chǎn)生的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成N，N-二甲基氨基乙酸癸酯的制備方法。它是在溫和條件下，由氯乙酰氯與正癸醇在堿金屬氫氧化物、聚乙二醇(分子量300～800)或四丁基鹵化銨為固-液相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，于芳烴介質(zhì)中反應(yīng)6～12小時，制得氯乙酸癸酯。所得的氯乙酸癸酯在芳烴存在下，與過量二甲胺反應(yīng)2～3小時制得N，N-二甲基氨基乙酸癸酯。本發(fā)明反應(yīng)時間短、毒性低、原料易得、成本低、產(chǎn)率高，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C219/06GK1091122SQ9310184
公開日1994年8月24日 申請日期1993年2月16日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月16日
發(fā)明者周瑞儀, 李偉杰 申請人:廈門大學(xué)