專利名稱：一種生產(chǎn)利福霉素s的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物原料的生產(chǎn)工藝，特別涉及一種生產(chǎn)利福霉素S的新工藝。背景技術(shù)：
利福平是利福霉素SV的半合成衍生物，用于結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、金色葡萄球菌感染治療，也可用于厭氧菌感染治療。合成利福平及衍生物的方法有用利福平霉素VS為起始物的，也有用利福平霉素S為起始物的。由于利福平霉素VS或者利福平霉素S均是由利福霉素菌種培養(yǎng)發(fā)酵后分離、提取得到的，因此利用它們合成利福平及其衍生物過程中，都需要其純凈、含量較高。中國專利公開號“101200475A”、名稱“3-氨基-4亞氨基利福平霉素S的制備方法”，公開號“102079749A”、名稱“利福平原料藥彡O. 3g/ml及彡O. 8g/ml密度規(guī) 格的生產(chǎn)方法”，公開號“ 1038101A”、名稱“利福霉素提取新工藝”，公開號“ 101486716”、名稱“一處優(yōu)質(zhì)利福平的制備方法”，公開號“101941979 A”，名稱“一種新的利福霉素鈉的生產(chǎn)工藝”，公開號“102140102 A”、名稱“直接從發(fā)酵過濾液中提取利福霉素S的生產(chǎn)方法”等，都與利福霉素VS或者利福霉素S有關(guān)。由于利福霉素S是合成利福平等產(chǎn)品的中間體，其分子式C37H45NO12，分子量695. 15。它用途廣泛，可以出口。目前申請人生產(chǎn)利福霉素S是以利福霉素S-Na為原料，由于其生產(chǎn)工藝中所用的溶劑極性大，造成反應(yīng)條件要求較高，不但產(chǎn)品雜質(zhì)多且收率較低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的工藝復(fù)雜、產(chǎn)品純度低等缺陷，提供一種生產(chǎn)利福霉素S的新工藝。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案。步驟一，溶解、提取。以福霉素S-Na為起始物，異丙醇為溶劑，在酸性條件下、加溫反應(yīng)并攪拌一段時間后，通入水?dāng)嚢柚饾u降溫至不高于5度，放置。步驟二，分離、洗滌。步驟一中的所得母液甩干、分離；
醇洗將分離所得利福霉素S粗品打松，團(tuán)塊打碎。醇洗液為異丙醇的酸性溶液，其與利福霉素S粗品混合打漿成糊狀，并在離心機(jī)中浸泡10分鐘后甩濾。水洗將濃硫酸緩慢加入到軟水中，升溫后與醇洗過的利福霉素S粗品混合、攪拌一段時間，甩濾、停機(jī)出料，送至干燥。步驟三，真空干燥。步驟二中所得粗品至烘箱中。前期干燥溫度控制在40 50度之間，后期干燥溫度控制在50 70度之間。汽壓控制在O. I O. 2MPa，真空度不高于-O. 090MPa。本發(fā)明的優(yōu)越之處在于
I、使用新溶劑，提高了收率，老工藝重量收率在68%左右，新工藝收得率在81%左右。反應(yīng)條件溫和，易于推廣。I、優(yōu)化了工藝參數(shù)，使得工藝配比準(zhǔn)確，優(yōu)良，獲得了最好的產(chǎn)品。3、產(chǎn)品檢測指標(biāo)優(yōu)良，外觀顏色更是明亮，客戶使用后收得率高(因雜質(zhì)少)。4、醇洗改老工藝的淋洗為浸泡，水洗一次即可，且烘干采用分段升溫，使產(chǎn)品殘留溶媒減少。具體實施例方式 生產(chǎn)利福霉素S的新工藝步驟如下
步驟一，溶解、提取。以福霉素S-Na為起始物，異丙醇為溶劑，在酸性條件下、加溫和攪拌反應(yīng)到一段時間。然后通水、攪拌、逐漸降溫至不高于5度，放置。其中提取使用的物為福霉素S-Na，異丙醇、純化水和濃硫酸為溶劑；
各物料所用份數(shù)比是
福霉素S-Na :異丙醇純化水濃硫酸=13 :28: 4 : 11·具體的操作步驟是將計量好的異丙醇、純化水加入反應(yīng)罐中，在攪拌下緩慢加入濃硫酸并升溫至28-32度，再將福霉素S-Na投入反應(yīng)罐中，繼續(xù)升溫到43-46度；用棒檢驗料液中應(yīng)無團(tuán)塊、無顆粒，呈透明狀；攪拌保溫反應(yīng)2小時后，通入水以2-3度/小時攪拌降溫，緩慢降溫至不高于5度，放置。步驟二，分離、洗滌。將步驟一中的母液甩干、分離；
醇洗分離所得利福霉素S粗品打松，團(tuán)塊打碎。酸性醇洗液為異丙醇和硫酸溶液，其趁熱與利福霉素S粗品混合并打漿成糊狀，并在離心機(jī)中浸泡后甩濾。水洗將濃硫酸緩慢加入到軟水中，并趁熱與醇洗后的利福霉素S粗品混合、攪拌一段時間，甩濾、停機(jī)出料，送至干燥。酸性醇洗液中各物料的重量比是異丙醇冰濃硫酸=57 60 :0. 2 水洗液中各物料的體積比是軟水硫酸=400L :0. 180 L
具體洗滌的操作步驟是于次日在不高于5度時，將含福霉素S粗品母液置于分離機(jī)中，甩干40分鐘后停機(jī)。所得利福霉素S粗品打松、團(tuán)塊打碎后，加入升溫后的異丙醇的酸性混合液打漿成糊狀，注意漿洗時不得有團(tuán)塊和死角，在離心機(jī)中浸泡10分鐘后，甩濾40分鐘。將計量好的硫酸加入到計量好的放有軟水的洗罐中，攪拌均勻升溫至28-32度，將醇洗后的利福霉素S粗品加入水洗罐并攪拌30分鐘后，置離心機(jī)中，甩濾30分鐘停機(jī)出料。步驟三，真空干燥。步驟二中所得粗品至烘箱中。前期干燥溫度控制在40 50度之間，后期干燥溫度控制在50 70度之間。汽壓控制在O. I O. 2MPa，真空度不高于-O. 090MPa。具體操作步驟是將濕利福霉素S粗品先過顆粒機(jī)后裝入烘盤內(nèi)，由上而下依層放入盤架上。整個烘干期間烘箱內(nèi)溫度在不超過80度。前I小時升溫，溫度控制在50度以下，以后慢慢控制在50 70度之間；汽壓控制在O. I O. 2MPa，真空度不高于-O. 090MPa。干燥約I. 5小時以后開箱由下而上依次翻料再裝入烘箱，繼續(xù)干燥2. 5小時(視濕品干濕程度或晶體大小適當(dāng)延長或是縮短干燥時間)。收料、稱重、請驗并做好標(biāo)識。干品的干燥失重在10%以下。所述步驟中的各物料比可以控制在±2%的范圍之內(nèi)。實施例
取純化水40升，異丙醇280kg加入反應(yīng)罐中，在攪拌下緩慢加入濃硫酸6升，繼續(xù)升溫至28 32度，再將利福霉素S-Nal30kg投入到反應(yīng)罐中，加畢，繼續(xù)升溫到43 46度進(jìn)行酸化，溫度控制在44度，(用棒檢料液無團(tuán)塊、無顆粒，呈透明狀)，攪拌保溫反應(yīng)2小時。然后以2 3度/小時速度通入水?dāng)嚢杞禍?，緩慢降溫至不高?度，放置。次日于不高于5度情況下，對母液進(jìn)行甩干分離，約40分鐘后停機(jī)。將機(jī)內(nèi)利福霉素S粗品打松、團(tuán)塊打碎后,加入升溫的57kg異丙醇、水60kg與濃硫酸IlOml混合液,并打漿成糊裝(漿洗時不得有團(tuán)塊和死角)，在離心機(jī)中浸泡10分鐘后，甩濾。將180ml硫酸緩緩攪拌加入到裝有400L軟水的水洗罐中，并均勻升溫至28 32度，并將醇洗后的利福霉S粗品加入水洗罐攪拌30分鐘后，放料于離心機(jī)中甩濾30分鐘停機(jī)出料，稱重134kg，標(biāo)識后送交干燥。將上述濕利福霉素S粗品134kg先過顆粒機(jī)后裝入烘盤內(nèi)，由上而下依層放入盤架上。整個烘干過程中控制烘箱內(nèi)溫度在不超過80度。前I小時升溫控制在不高于50度，以后再慢慢升溫控制在50 70度之間；汽壓控制在O. 12 (O. 1-0. 2)MPa，真空度不高于·O.090MPa。干燥約I. 5小時以后開箱由下而上依次翻料再裝入烘箱，繼續(xù)干燥2. 5小時。收料、稱重得109. Okg,收得率81. 34%，請驗并做好標(biāo)識。所得干品的干燥失重控制在10%以下。
權(quán)利要求
1. 一種生產(chǎn)利福霉素S的新工藝，其特征在于如下步驟所述 步驟一，溶解、提??；以福霉素S-Na為起始物，異丙醇為溶劑，在酸性條件下，加溫并攪拌反應(yīng)一段時間后，通入水?dāng)嚢柚饾u降溫至不高于5度，放置； 步驟二，分離、洗滌；步驟一中所得的母液甩干、分離； 醇洗將分離所得利福霉素S粗品打松，團(tuán)塊打碎，醇洗液為酸性的異丙醇，其與利福霉素S粗品混合打漿成糊狀，并在離心機(jī)中浸泡，甩濾； 水洗將少量濃硫酸緩慢加入到軟水中，升溫后與醇洗后的利福霉素S粗品混合、攪拌一段時間，甩濾、停機(jī)出料，送至干燥； 步驟三，真空干燥；步驟二中所得粗品至烘箱中，前期干燥溫度控制在40 50度之間，后期干燥溫度控制在50 70度之間；汽壓控制在O. I O. 2MPa，真空度不高于-O. 090MPa。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生產(chǎn)利福霉素S的新工藝，其特征在于如下步驟所述以福霉素S-Na為起始物，異丙醇為溶劑，在酸性條件下提取分離，所得母液甩干、分離；分離所得利福霉素S粗品，先用異丙醇為溶劑的酸性混合液醇洗，將用硫酸溶液水洗，最后真空干燥。本發(fā)明提高了產(chǎn)品的收率，優(yōu)化了工藝參數(shù)，使得殘留溶媒減少，產(chǎn)品檢測指標(biāo)優(yōu)良，客戶使用后收得率高。反應(yīng)條件溫和，易于推廣。
文檔編號C07D498/08GK102942574SQ20121049593
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月29日
發(fā)明者蔣德剛, 毛志高, 史雪巖 申請人:蔣德剛