專利名稱：制備中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作制備殺蟲劑的中間體(特別是β-酮酯和1，3-二酮化合物)的制備方法。
背景技術(shù)：
文獻中，例如歐洲專利公開0418175、0487353、0527036、0560482、0609798和0682659中已經(jīng)揭示了殺蟲劑4-苯甲酰基異噁唑類，特別是5-環(huán)丙基異噁唑除草劑和它們合成中的中間體化合物。

發(fā)明內(nèi)容
用于制備這些化合物的許多方法是已知的。本發(fā)明旨在提供用于制備殺蟲劑和用于制備所述殺蟲劑里的中間體化合物的改進的或更有經(jīng)濟價值的方法。
本發(fā)明因此提供了式(I)化合物的制備方法(A) 其中R1和R2中的一個基團是環(huán)丙基，另一個是被兩個或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素、硝基、氰基、-(CR4R5)S(O)pR6、-S(O)pR6、C1-6烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、1，2，4-三唑-1-基和-SF5；其中p是0，1或2；R4和R5獨立地是氫或C1-4烷基；和R6是C1-4烷基；該方法包括使式(II)化合物水解和脫羧
其中R1和R2的定義同上，R3是C1-4烷基。
某些式(I)化合物是已知的，上述歐洲專利申請業(yè)已揭示了許多它們的制備方法和轉(zhuǎn)化為4-苯甲?；悋f唑衍生物除草劑的方法。
在式(I)和(II)和下面的結(jié)構(gòu)式中，符號優(yōu)選的值如下優(yōu)選的R1或R2是被兩個或三個選自鹵素、三氟甲基、硝基、-CH2S(O)pCH3，-S(O)pCH3，甲氧基，甲基和1，2，4-三唑-1-基的取代基取代的苯基。
更優(yōu)選的R1或R2是取代苯基，其中取代基之一是2-S(O)pCH3基團。
更為優(yōu)選的R1或R2基團是被選自2-S(O)pCH3-4-CF3、2-S(O)pCH3-3-OCH3-4-F、2-CH2S(O)pCH3-4-Br、2-(1，2，4-三唑-1-基)-4-CF3和2-NO2-4-S(O)pCH3取代的取代苯基。
最好的R1或R2是被選自2-S(O)pCH3-4-CF3和2-S(O)pCH3-3-OCH3-4-F取代的取代苯基。
優(yōu)選的R3是甲基或乙基。
可在極性或非極性的溶劑(優(yōu)選的是極性溶劑)中從式(II)化合物中制備式(I)化合物。優(yōu)選的溶劑是與水溶混的。極性溶劑的例子包括腈，特別是乙腈；二甲亞砜；二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺；N-甲基吡咯烷酮；和醚，特別是二噁烷和四氫呋喃。乙腈是方法(A)中優(yōu)選的溶劑。非極性溶劑的例子包括芳族或脂族烴類，例如，甲苯和二甲苯；或芳族或脂族鹵代烴類，例如氯苯。溶劑介質(zhì)中通常需要存在水。水的量可從催化量到大量過量，它可用作助溶劑。溶劑/水的比率優(yōu)選的是約99.9∶0.1到約9∶1(體積)。
一般來說，反應(yīng)溫度為0℃到溶劑的沸點，優(yōu)選的是20℃到120℃，更優(yōu)選的是60℃到100℃。
一般來說，在強酸，通常是無機酸，如硫酸或較好是鹽酸，或諸如三氟乙酸的有機羧酸存在下進行反應(yīng)。酸存在的量可從催化量到大量過量。一般來說，催化量會產(chǎn)生良好的結(jié)果。
通過用酸性條件和易得的反應(yīng)試劑進行反應(yīng)可方便地得到式(I)化合物，其得率高，形成最少的副產(chǎn)物。反應(yīng)特別可用于式(II)的低級烷基酯，特別是R3代表甲基或乙基的那些，因為這些化合物可從更易于購得或更便宜的起始物質(zhì)中制得。
根據(jù)本發(fā)明的再一特征，它提供了用于制備式(II)化合物的方法(B)，包括用式(IV)化合物使式(III)化合物?；?其中R1和R3的定義同上，R2C(＝O)X(IV)其中R2的定義同上，X是離去基團，一般是鹵原子(優(yōu)選的是氯)；或咪唑-1-基。
式(III)和(IV)中，R1和R2的優(yōu)選定義與式(I)和(II)中的相同。
在特別優(yōu)選的方法(B)中，基團R1代表環(huán)丙基；R2代表2-S(O)pCH3-4-CF3或2-S(O)pCH3-3-OCH3-4-F取代的苯基；R3代表甲基、乙基或叔丁基。
當(dāng)R2是環(huán)丙基時，式R2C(＝O)X化合物和它們羧酸前體是文獻中已知的，當(dāng)R2是取代苯基時，它們的制備方法在上述歐洲專利申請和相關(guān)的公開物中已作了一般的揭示。
通過使式(III)化合物的金屬烯醇化物與?；瘎?IV)反應(yīng)可從式(III)化合物制備式(II)化合物。金屬烯醇化物優(yōu)選的是鎂烯醇化物，通過使(III)與烷醇鎂，優(yōu)選的是甲醇鎂或乙醇鎂，在原處反應(yīng)可制得所述的鎂烯醇化物。使用烷醇鎂時，通常使用等摩爾量。
也可在鹵化鎂和堿存在下使式(III)化合物與(IV)反應(yīng)。鹵化鎂通常是氯化鎂、溴化鎂或碘化鎂(碘化鎂常規(guī)地在原處用氯化鎂和堿金屬碘化物，優(yōu)選的是碘化鈉或碘化鉀進行制備)。所用的堿選自三烷胺，如三乙胺和吡啶。鹵化鎂的量通常是1當(dāng)量，堿的用量通常是1-2當(dāng)量，優(yōu)選的是2當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常是0-100℃，優(yōu)選的是0-30℃。
當(dāng)上述反應(yīng)用烯醇化鎂進行時，可能會發(fā)生副反應(yīng)，其中化合物(IV)與作為烯醇化鎂絡(luò)合物的一部分存在的烷醇化物反應(yīng)(即使已經(jīng)除去了用作溶劑的全部烷醇后)，產(chǎn)生(IV)的烷?；?。雖然這一般不是問題，但根據(jù)所用的特定化合物(IV)，副反應(yīng)會很重要，并引起(II)的得率減少。當(dāng)采用上述的鹵化鎂/堿方法，可基本上避免該問題。
使用于上述制備式(II)化合物方法的合適溶劑包括腈、優(yōu)選的是乙腈；芳族烴，優(yōu)選的是甲苯；氯代烴，如二氯甲烷；氯代芳族溶劑，如氯苯；和諸如四氫呋喃和1，4-二噁烷的醚。
式(II)化合物中R3代表C1-3烷基的化合物是新穎的，這構(gòu)成了本發(fā)明的進一步特征。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，它提供了制備式(III)化合物的方法(C)，包括使式(V)化合物 其中R1的定義同上，Y代表離去基團，如氰基或優(yōu)選的是任選取代的咪唑-1-基環(huán)；與式(VI)化合物反應(yīng) 其中R3的定義同上；通過使式(VII)中間體進行脫羧酸反應(yīng) 其中R1和R3的定義同上，得到式(III)化合物。一般不分離式(VII)中間體，在酸存在下原處進行脫羧反應(yīng)。
在式(V)、(VI)和(VII)中，R1中優(yōu)選的定義與式(I)和(II)相同。
咪唑-1-基Y被1-3個(通常是1或2個)選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基和鹵素的取代基任選地取代。
更優(yōu)選的R1是環(huán)丙基；或選自2-S(O)pCH3-4-CF3-苯基；和2-S(O)pCH3-3-OCH3-4-F-苯基。
最好的R1是環(huán)丙基。
優(yōu)選的R3是甲基、乙基或叔丁基。
通過使式(VI)化合物的金屬絡(luò)合物與式(V)化合物反應(yīng)，可從式(V)或(VI)化合物中制備式(VII)化合物。通常在對于式(III)和(IV)化合物反應(yīng)的上述條件下進行該反應(yīng)。
式(V)和(VI)化合物也可在鹵化鎂和堿存在下，通常在對于式(III)和(IV)化合物反應(yīng)的上述條件下進行反應(yīng)。
適合用于制備式(III)化合物的方法中的溶劑包括上述用于制備式(II)化合物中所述的溶劑。用于方法(C)的特別優(yōu)選的溶劑是乙腈或四氫呋喃。
使式R1C(＝O)Cl (VIII)與任選被1-3個(通常是1或2個)選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基和鹵素取代的1H-咪唑反應(yīng)可在原地產(chǎn)生式(V)化合物。優(yōu)選的1H-咪唑化合物是未取代的。一般來說，2當(dāng)量任選取代的1H-咪唑被用于反應(yīng)，該反應(yīng)在惰性溶劑里，如乙腈或四氫呋喃，在-20℃到60℃下進行。
或者，通過使式R1C(＝O)OH (VIIIa)與任選取代的1，1’-羰基二咪唑衍生物(優(yōu)選的是1，1’-羰基二咪唑)反應(yīng)可原處產(chǎn)生式(V)化合物。
一般使用等摩爾(V)∶(VI)。
式(VII)中間體β-酮酸在強酸，通常是無機酸，優(yōu)選的是鹽酸存在下，在0-60℃溫度下在原處進行脫羧反應(yīng)，得到式(III)化合物。
制備式(III)化合物的方法(C)特別可用于制備R1是環(huán)丙基的化合物，比其它已知的方法更方便，如，歐洲專利公開0418175所揭示的，使昂貴的Meldrum酸(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮)?；缓蟠冀?，并進行脫羧反應(yīng)。從式(V)咪唑中制備式(III)化合物的方法(C)的優(yōu)點是，與式(V)咪唑被式(VIII)酰氯替代的相同反應(yīng)相比，產(chǎn)物的得率更高。
式(III)和(V)化合物中基團R1是被兩個或三個取代基，其中之一是2-S(O)pR6取代的苯基的化合物是新穎的，它構(gòu)成了本發(fā)明的再一個特征。
式(VI)化合物是已知的。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，方法(A)和(B)可組合，以從式(III)化合物制備式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的再一特征，本發(fā)明方法(A)、(B)和(C)可組合，從式(V)化合物制備式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，本發(fā)明方法(B)和(C)可組合，從式(V)化合物制備式(II)化合物。
從本發(fā)明方法得到的式(I)化合物可根據(jù)下列反應(yīng)流程，用于制備除草活性的4-苯甲?；悋f唑衍生物 在上述流程中，R1代表環(huán)烷基，R2代表取代苯基，Ra代表烷基。歐洲專利公開0418175、0487353、0527036、0560482、0609798和0682659中揭示了式(IX)和(X)的4-苯甲酰基異噁唑。
下列非限定性實施例用于闡述本發(fā)明。
具體實施例方式
實施例13-環(huán)丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)丙烷-1，3-二酮的制備使含有3滴鹽酸(2M)的3-環(huán)丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)-2-甲氧基羰基-丙烷-1，3-二酮(0.15克)在乙腈/水(95∶5)的混合物里的溶液加熱回流44小時，冷卻，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.08克)，NMR0.9(m，2H)，1.1(m，2H)，1.65(m，1H)，2.37(s，3H)，3.96(s，3H)，4.15(s，1H)，5.9(s，1H)，6.95-7.15(m，2H)。
上述化合物也可用相似的方法，但使用不加水的乙腈，從3-環(huán)丙基-2-乙氧基羰基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)丙烷-1，3-二酮中制備。在該實驗中，反應(yīng)混合物加熱回流20小時，完全轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(如NMR所示)，但此后仍有60％起始的乙基酯。
實施例23-環(huán)丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)-2-甲氧基羰基-丙烷-1，3-二酮的制備。
將四氯化碳加到鎂屑(0.107g，1.1當(dāng)量)在甲醇中的懸浮液里。然后加入3-環(huán)丙基-3-氧基丙酸甲酯(0.395克，1.1當(dāng)量)在甲醇中的溶液。使混合物在60℃下攪拌0.5小時，冷卻，蒸發(fā)，加入無水甲苯后再蒸發(fā)，得到相應(yīng)的鎂烯醇化物。向一半烯醇化鎂的甲苯溶液中加入4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酰氯(0.54克)在甲苯中的溶液，混合物在20℃下攪拌18小時，洗滌(2M鹽酸，然后用水)，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(0.75克)。
NMR 1.1(m，2H)，1.38(m，2H)，2.4(s，3H)，2.62(m，1H)，3.42(s，3H)，4.0(s，3H)，6.9(m，1H)，7.1(m，1H)，17.8(s，1H)。
用相似的方法，從3-環(huán)丙基-3-氧基苯酸乙酯可制備3-環(huán)丙基-2-乙氧基羰基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)丙烷-1，3-二酮。
NMR 0.87(t，3H)，1.12(m，2H)，1.39(m，2H0，2.4(s，3H)，2.68(m，1H)，3.9(q，2H0，4.0(s，3H)，6.9(m，1H0，7.1(m，1H0，17.85(s，1H)。
實施例32-叔丁氧基羰基-3-環(huán)丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)丙烷-1，3-二酮的制備。
在惰性氣體下攪拌時，將3-環(huán)丙基-3-氧基丙酸叔丁基酯(0.07克，1當(dāng)量)在乙腈中的溶液加入氯化鎂(0.036克，1當(dāng)量)在乙腈中的溶液里。將混合物冷卻到0℃，加入吡啶(0.061ml，2當(dāng)量)。0℃下保持4小時后，加入4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酰氯(0.09克)在乙腈中的溶液。0.75小時后加入水和鹽酸(2M)，用醚萃取。干燥萃取物(硫酸鎂)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.139克)，NMR 1.1(m，2H)，1.18(s，9H)，1.35(m，2H)，2.42(s，3H)，4.0(s，3H)，6.9(m，1H)，7.05-7.15(m，1H)，17.6(bs，1H)。
實施例4
用乙醇鎂作為堿制備3-環(huán)丙基-3-氧基丙酸叔丁基酯。
將丙二酸單叔丁酯(0.525克，1當(dāng)量)在四氫呋喃中的溶液加入乙醇鎂(0.357克，1當(dāng)量)在四氫呋喃中的混合物，在20℃下攪拌4小時。冷卻到0℃后，加入N-環(huán)丙烷羰基咪唑(0.425克，1當(dāng)量)在四氫呋喃中的溶液，使混合物攪拌1小時，然后在20℃下攪拌過夜。加入鹽酸，使混合攪拌0.5小時，萃取(乙醚)，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(0.519克)，NMR 0.95(m，2H)，1.1(m，2H)，1.3(m，1H)，1.5(s，9H)，3.5(s，2H)。
實施例5用氯化鎂和三乙胺作為堿制備3-環(huán)丙基-3-氧基丙酸叔丁酯。
將丙二酸單叔丁酯(0.184克，1.2當(dāng)量)加入氯化鎂(0.084克，1.2當(dāng)量)在無水乙腈中的混合物，冷卻到0℃。加入三乙胺(0.204ml，2當(dāng)量)，在0℃下攪拌0.25小時。在0℃下加入N-環(huán)丙烷羰基咪唑(0.10克，1當(dāng)量)，在0℃下攪拌1小時，在20℃下攪拌過夜。加入鹽酸(2M)，萃取混合物(醚)，洗滌(2M氫氧化鈉溶液，然后用水)，干燥(硫酸鎂)，得到標(biāo)題化合物(0.05克)，NMR 0.95(m，2H)，1.1(m，2H)，1.3(m，1H)，1.5(s，9H)，3.5(s，2H)。
對比實施例5a用氯化鎂和三乙胺作為堿，從環(huán)丙烷羰基氯制備3-環(huán)丙基-3-氧基丙酸叔丁酯。
除了用環(huán)丙烷羰基氯代替N-環(huán)丙基羰基咪唑外，根據(jù)上述實施例5進行制備，所得產(chǎn)物的分析顯示沒有形成標(biāo)題化合物。
上述實驗清楚地顯示了N-環(huán)丙基羰基咪唑與環(huán)丙烷羰基氯相比而具有的優(yōu)點。
實施例6通過原處形成N-環(huán)丙烷羰基咪唑，用氯化鎂和三乙胺作為堿制備3-環(huán)丙基-3-氧基丙酸叔丁基酯將咪唑(0.143克，2.2當(dāng)量)和丙二酸單叔丁基酯(0.141克，1.2當(dāng)量)加到無水氯化鎂(0.109克，1.2當(dāng)量)在無水乙腈中的攪拌著的混合物，冷卻到0℃。加入三乙胺(0.204毫升，2當(dāng)量)，攪拌0.25小時，然后在0℃下加入環(huán)丙烷羰基氯(0.1克，1當(dāng)量)。在0℃下繼續(xù)攪拌1小時，然后在20℃下攪拌過夜。加入鹽酸(2M)，萃取混合物(乙醚)，洗滌(2M氫氧化鈉溶液，然后用水洗滌)，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(0.111克)，NMR 0.95(m，2H)，1.1(m，2H)，1.3(m，1H)，1.5(s，9H)，3.5(s，2H)。
參考實施例14-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酰氯的制備在惰性氣氛下，將2，4-二氟-3-甲氧基苯甲酸(38.2克)加到攪拌著的甲基硫醇(9.7克)在無水四氫呋喃里的溶液中。在-78℃下滴加正丁基鋰(162毫升，2.5M己烷溶液)。1小時后，讓混合物在20℃下溫?zé)徇^夜，蒸發(fā)。加入鹽酸(2M)和乙醚，洗滌有機相(水)，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)。殘留物用己烷研磨，得到4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酸(29.2克)，NMR 2.6(s，3H)，4.0(s，3H)，7.1(m，1H)，7.9(m，1H)。
向4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酸(29.2克)在二氯甲烷中的攪拌著的溶液里加入草酰氯(51.5克)。3.5小時后蒸發(fā)混合物，得到標(biāo)題化合物(33.0克)，它直接用于上述反應(yīng)。
參照實施例2N-環(huán)丙烷羰基咪唑的制備在0℃攪拌下，將環(huán)丙烷羰基氯(10.0克)在無水四氫呋喃中的溶液滴加入咪唑溶液(13.0克，2當(dāng)量)。1小時后濾去固體，蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(13.3g)，NMR 1.2(m，2H)，1.38(m，2H)，2.21(m，1H)，7.12(d，1H)，7.55(d，1H0，8.34(s，1H)。
對比實施例顯示本發(fā)明的實用性制備5-環(huán)丙基-4-(4-氟-3-甲氧基-2-甲基磺酰基苯甲?；?異噁唑使3-環(huán)丙基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲基磺酰基苯基)丙烷-1，3-二酮(5.4克)和原甲酸三乙基酯(4.8克)在乙酸酐(4.5克)中的混合物回流加熱4小時。蒸發(fā)混合物，得到3-環(huán)丙基-2-7氧基亞甲基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲基磺?；交?丙烷-1，3-二酮(6.1克)的紅色油，它可直接用于下一步。
用相似的方法也可制備下列化合物3-環(huán)丙基-2-乙氧基亞甲基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯基)丙烷-1，3-二酮。
將羥基胺鹽酸鹽(1.67克)和乙酸鈉(1.3克)加入3-環(huán)丙基-2-乙氧基亞甲基-1-(4-氟-3-甲氧基-2-甲基磺?；交?丙烷-1，3-二酮(6.1克)在乙醇中的攪拌溶液。1小時后蒸發(fā)溶劑，洗滌乙酸乙酯中的殘留物(水)，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，用乙醇研磨，得到標(biāo)題化合物(1.4克)，熔點122-123℃。
用相似的方法也可制備下列化合物5-環(huán)丙基-4-(4-氟-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲?；?異噁唑，熔點62.5-65℃。
權(quán)利要求
1.一種制備式(III)化合物的方法 其中R1是環(huán)丙基，或是被兩個或三個相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素、硝基、氰基、-(CR4R5)S(O)pR6、-S(O)pR6、C1-6烷氧基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、1，2，4-三唑-1-基和-SF5；其中p是0，1或2；R4和R5獨立地是氫或C1-4烷基；和R6是C1-4烷基；R3是C1-4烷基；Y代表離去基團，該方法包括使式(V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng) 其中R1，R3和Y的定義同上，再通過使式(VII)化合物脫羧 其中R1和R3的定義同上，得到式(III)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1代表環(huán)丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中Y是咪唑-1-基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式(VII)化合物在強酸存在下進行脫羧反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一權(quán)利要求所述的方法，它用式(III)化合物的金屬烯醇化物或式(VI)化合物金屬絡(luò)合物進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述金屬烯醇化物或金屬絡(luò)合物是烯醇化鎂或鎂絡(luò)合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，它用烷醇鎂堿進行。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，它在堿的存在下用鹵化鎂進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(III)化合物的方法，其中R
文檔編號C07C315/04GK1554635SQ200410048858
公開日2004年12月15日 申請日期1999年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月25日
發(fā)明者S·M·克蘭普, N·J·古奇, S M 克蘭普, 古奇 申請人:阿方蒂農(nóng)科股份有限公司