專利名稱：過渡金屬催化劑配體及其在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種過渡金屬催化劑配體及其在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用方法。
背景技術(shù)：
偶聯(lián)反應(yīng)指有機(jī)金屬試劑(R-m)與親電子有機(jī)試劑(R′-X)在第8族至第10族的過渡金屬催化劑(M)例如鈀和鎳等作用下形成C-C、C-H、C-N、C-O、C-S、C-P或C-m(m指金屬)鍵的反應(yīng)(式1)。偶聯(lián)反應(yīng)通常分為兩大類型(1)自偶聯(lián)反應(yīng)；(2)交叉偶聯(lián)反應(yīng)。
m＝Li(Murahashi)X＝I，Br，Cl，OTf......
Mg(Kumada-Tamao)B(Suzuki-Miyaura)[M]＝Pd，Ni，F(xiàn)e，Cu，Rh......
Al(Negishi)Si(Tamao-Kumada)Zn(Negishi)Cu(Normal)Sn(Stille).........
過渡金屬催化偶交叉偶聯(lián)反應(yīng)已取得了許多突破性進(jìn)展，廣泛應(yīng)用于某些具有生理活性的天然產(chǎn)物及藥物的合成中，目前利用過渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)合成具有生理活性的天然產(chǎn)物和藥物及其中間體等中已有較多成功的例子，例如合成維他命(Vitamin A)，合成麥角酸(Lysergic Acid及其衍生物)，麥角酸是具有較強(qiáng)和廣譜性潛在的藥物，具有抗癌和抗HIV等方面的活性等。
Vitamin A Lysergic Acid
但是催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的過渡金屬催化劑通?；钚暂^低，而且價格非常昂貴，因此常需要加入配體來提高催化劑的催化效率和活性，降低催化劑用量。目前常用的配體主要有以下幾種(1)、最常用的配體為含磷的膦配體，但除了價格昂貴外，膦配體對空氣和水等不穩(wěn)定，從而使反應(yīng)條件苛刻，不利于工業(yè)化操作，而且在反應(yīng)中需要另外的能量來切斷碳-磷鍵，使成本增加(2)、目前使用硫脲，重氮化合物，亞氨等作為配體取代膦配體，雖然這些配體對空氣和水等穩(wěn)定，但這些配體合成方法復(fù)雜，價格仍然非常昂貴因此發(fā)展對空氣和水等穩(wěn)定，而且價廉易得的新配體是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是要提供一種高效高選擇性、對空氣和水等穩(wěn)定且價廉易得的一種過渡金屬催化劑配體及其在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中應(yīng)用。
實現(xiàn)本發(fā)明目的所采用的技術(shù)方案是本發(fā)明一種過渡金屬催化劑配體是采用叔胺，叔胺是指分子中氮原子上三個氫被三個烴基所取代的胺 所述的叔胺包括單核，雙核和多核叔胺，核專指氮數(shù)，單核指只含一個氮的叔胺；雙核指含兩個氮的叔胺；多核指含多個氮的叔胺。
含氮叔胺配體包括(1)、單核叔胺通式為R3N，RNR′2，RNR′R″其中R，R′，R″為烷基或芳基具體例子 三正丁基胺 三環(huán)己基胺 三芐基胺 二環(huán)己基烷基(alkyl)胺
環(huán)己基二烷基(alkyl)胺環(huán)己基烷基(alkyl)芳基(aryl)胺 (R1，R2和R3可以相同或不同)三芳基胺(2)、雙核叔胺(R1，R2，R3和R4通式 可以相同或不同)， (其中R，R1，R2，R3可以為烷基或芳基)具體例子 N，N，N′，N′-四乙基乙二胺 N，N，N′，N′-四叔丁基乙二胺 N，N，N′，N′-四環(huán)己基乙二胺N，N，N′，N′-四苯基乙二胺 N，N，N′，N′-四(2，4，6-三甲基苯基)乙二胺 N，N-二乙基二乙二胺N，N-二環(huán)己基二乙二胺 N，N-二苯基二乙二胺 三乙二胺N，N-(1，2-環(huán)己基)二乙二胺三(1，2-環(huán)己基)二胺三(1，2-苯基)二胺
(3)、多核叔胺金剛胺及其衍生物， N，N，N，N，N-五甲基五次甲基胺N，N，N，N，N，N-六甲基六次甲基胺(4)、手性叔胺通式 其中R，R′，R″，R_，R1，R2，R3，R4和R5分別為氫、脂肪族或芳香族基團(tuán)。
具體例子1，2-二(1，7，7-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚烷基)乙基二乙二胺N，N，N’N’-四甲基-苯丙烷-1，2-二胺L1 L2 1，1’-聯(lián)萘-2，2’-二乙二胺 N，N，N’N’-四甲基-環(huán)己烷-1，2-二胺L3 L4本發(fā)明過渡金屬催化劑叔胺配體在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中應(yīng)用方法是在容器中先加入有機(jī)金屬試劑例如苯硼酸或三正丁基苯基錫等與親電子有機(jī)試劑例如碘苯以及第8族至第10族的過渡金屬催化劑例如鈀和鎳等和叔胺配體例如三亞乙基二胺。在指定的反應(yīng)溫度(室溫至150℃)下攪拌反應(yīng)適當(dāng)時間(0.5至48小時)后，過濾，蒸餾除去濾液后得粗產(chǎn)物。利用柱層析法分離得更為純凈的產(chǎn)物，產(chǎn)品純度達(dá)98％(GC)以上。其中產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是根據(jù)產(chǎn)物的核磁(1H NMR，13C NMR)，IR，MS等與已知光譜數(shù)據(jù)相比較來確定的。
利用本發(fā)明過渡金屬催化劑叔胺配體作為配體在過渡金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中進(jìn)行應(yīng)用研究，實驗結(jié)果表明，該類型配體不但適用范圍廣，它們分別適用不同金屬催化的不同類型的偶聯(lián)反應(yīng)，而且取得催化效率TON(turn over，即TON＝產(chǎn)率/催化劑量)達(dá)1 000 000，對映超量(％ee)達(dá)到90％以上。對空氣和水等穩(wěn)定，而且價廉易得。
具體實施例方式
在圓底燒瓶中先加入有機(jī)金屬試劑[例如三正丁基苯基錫]與親電子有機(jī)試劑(溴苯)以及第8族至第10族的過渡金屬催化劑例如鈀和鎳等和叔胺配體例如三亞乙基二胺。過渡金屬催化劑用量為3-0.00001mol％，按過渡金屬催化劑∶叔胺配體＝1∶(1-3)的比例來確定叔胺的用量，在指定的反應(yīng)溫度(室溫至150℃)下攪拌反應(yīng)適當(dāng)時間(0.5至48小時)后，過濾，蒸餾除去濾液后得粗產(chǎn)物。利用柱層析法分離得更為純凈的產(chǎn)物，產(chǎn)品純度達(dá)98％(GC)以上。其中產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是根據(jù)產(chǎn)物的核磁(1H NMR，13CNMR)，IR，MS等與已知光譜數(shù)據(jù)相比較來確定的。
以下是本發(fā)明典型實施例實施例1(sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)) 在10mL的封管中先加入5mL乙腈，然后加入碘苯(PhI)1mmol、苯乙炔(Ph-C≡CH)1.2mmol、醋酸鈀0.00001mol％，叔胺三亞乙基二胺0.00002mol％和碳酸鍶3mmol。在室溫下攪拌反應(yīng)24小時后，反應(yīng)完全，過濾，固體部分用乙醚2×15mL洗滌2次。蒸餾除去濾液后得粗產(chǎn)物。經(jīng)柱層析得更為純凈的1，2-二苯乙炔，產(chǎn)量為178mg，產(chǎn)率為100％，產(chǎn)品純度達(dá)98％(GC)以上，TON為1000000。1，2-二苯乙炔白色固體；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝8.4Hz，4H)，7.23-7.16(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ132.3，128.5，128.1，122.3，91.1；Ms m/z(％)178(M+，100)
實施例2(Suzuki偶聯(lián)反應(yīng))
在10mL的封管中先加入5mL乙腈，然后加入碘苯1mmol、對氯苯硼酸1.2mmol、乙酰乙酸鎳0.00001mol％，叔胺三亞乙基二胺或三(1，2-環(huán)己基)二胺，0.00002mol％和碳酸鍶3mmol。在100℃下攪拌反應(yīng)2小時后，反應(yīng)完全，過濾，固體部分用乙醚2×15mL洗滌2次。蒸餾除去濾液后得粗產(chǎn)物。經(jīng)柱層析得更純凈的對氯聯(lián)苯，產(chǎn)量為188mg，產(chǎn)率為100％，產(chǎn)品純度達(dá)98％(GC)以上，TONs為1 000 000。
對氯聯(lián)苯白色固體；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.49(m，4H)，7.46-7.34(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ140.0，139.6，133.3，129.0，128.9，128.4，127.6，127.0；Ms m/z(％)188(M+，100).
實施例3(Stille偶聯(lián)反應(yīng))
在10mL的封管中先加入5mL乙腈，然后加入碘苯1mmol、對氯二丁錫1.2mmol、醋酸鈀或乙酰乙酸鎳等過渡金屬0.00001mol％，叔胺N，N-(1，2-環(huán)己基)二乙二胺，0.00002mol％和碳酸鍶(3mmol)。在100℃下攪拌反應(yīng)12小時后，反應(yīng)完全，過濾，固體部分用乙醚2×15mL洗滌2次。蒸餾除去濾液后得粗產(chǎn)物。經(jīng)柱層析得更為純凈的對氯聯(lián)苯，產(chǎn)量為178mg，產(chǎn)率為100％，產(chǎn)品純度達(dá)98％(GC)以上，TONs為9800 000。
對氯聯(lián)苯白色固體；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.49(m，4H)，7.46-7.34(m，5H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ140.0，139.6，133.3，129.0，128.9，128.4，127.6，127.0.Ms m/z(％)188(M+，100).
實施例4(不對稱Suzuki偶聯(lián)反應(yīng))
在10mL的封管中先加入1，4-二氧六環(huán)(5mL)，然后加入1(1mmol)、苯硼酸2(1.2mmol)、醋酸鈀(5mol％)，手性叔胺配體L1-4(10mol％)和碳酸鍶(3mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)20小時后，反應(yīng)完全，過濾，固體部分用乙醚(2×15mL)洗滌2次。蒸餾除去濾液后得粗產(chǎn)物。經(jīng)柱層析得更為純凈的產(chǎn)物3，產(chǎn)率為80-98％，L1(95％ee)，L2(30％ee)，L3(73％ee)，L4(9％ee)。
1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二酚白色固體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40-7.26(m，6H)，7.15(d，J＝6.6Hz，2H)，1.54(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.1，133.7，131.8，129.8，128.8，124.5，124.4，118.1，112.2；Ms m/z(％)288(M+，100).
本發(fā)明提供利用價廉易得的叔胺為過渡金屬的配體實現(xiàn)交叉偶聯(lián)反應(yīng)高效高選擇性新方法。該方法反應(yīng)時間短，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)操作簡單，可以得到高催化效率(TONs≥1,000,000)和高的對映超量(＞90％ee)，而且產(chǎn)率高(≥80％)，產(chǎn)品純度也不少于98％，本發(fā)明所提供的方法與前人的方法最大區(qū)別在于使用價廉易得，對空氣和水穩(wěn)定的叔胺作為過渡金屬配體，從而實現(xiàn)高效高選擇性地進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)。前人使用的配體大部分對空氣和水不穩(wěn)定，從而使反應(yīng)條件復(fù)雜且苛刻，而且合成困難，價格昂貴。
權(quán)利要求
1.一種過渡金屬催化劑配體，其特征在于該配體是采用叔胺，叔胺是指分子中氮原子上連有三個烴基的胺 所述的叔胺包括單核、雙核和多核叔胺，核專指氮數(shù)，單核指只含一個氮的叔胺；雙核指含兩個氮的叔胺；多核指含多個氮的叔胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的過渡金屬催化劑配體，其特征在于單核叔胺通式為R3N，RNR′2，RNR′R″其中R，R′，R″為烷基或芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的過渡金屬催化劑配體，其特征在于R3N，RNR′2，RNR′R″單核叔胺為三正丁基胺三環(huán)己基胺 三芐基胺二環(huán)己基烷基(alkyl)胺 環(huán)己基二烷基(alkyl)胺 環(huán)己基烷基(alkyl)芳基(aryl)胺(R1，R2和R3可以相同或不同)三芳基胺
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的過渡金屬催化劑配體，其特征在于雙核叔胺通式為 (R1，R2，R3和R4可以相同或不同)， 其中R，R1，R2，R3可以為烷基或芳基
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的過渡金屬催化劑配體，其特征在于雙核叔胺為 N，N，N′，N′-四乙基乙二胺 N，N，N′，N′-四叔丁基乙二胺 N，N，N′，N′-四環(huán)己基乙二胺 N，N，N′，N′-四苯基乙二胺 N，N，N′，N′-四(2，4，6-三甲基苯基)乙二胺 N，N-二乙基二乙二胺 N，N-二環(huán)己基二乙二胺 N，N-二苯基二乙二胺 三乙二胺N，N-(1，2-環(huán)己基)二乙二胺三(1，2-環(huán)己基)二胺 三(1，2-苯基)二胺
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的過渡金屬催化劑配體，其特征在于多核叔胺為金剛胺及其衍生物N，N，N，N，N-五甲基五次甲基胺 N，N，N，N，N，N-六甲基六次甲基胺
7.、根據(jù)權(quán)利要求1所述的過渡金屬催化劑配體，其特征在于多核叔胺為手性叔胺通式 其中R，R′，R″，R_，R1，R2，R3，R4和R5分別為氫、脂肪族或芳香族基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的過渡金屬催化劑配體，其特征在于手性叔胺為 1，2-二(1，7，7-三甲基-二環(huán)[2.2.1]庚烷基)乙基二乙二胺 N，N，N’N’-四甲基-苯丙烷-1，2-二胺L1 L2 1，1’-聯(lián)萘-2，2’-二乙二胺 N，N，N’N’-四甲基-環(huán)己烷-1，2-二胺L3 L4
9.過渡金屬催化劑叔胺配體在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用方法，是在容器中先加入有機(jī)金屬試劑與親電子有機(jī)試劑以及第8族至第10族的過渡金屬催化劑和叔胺配體，在指定的反應(yīng)溫度(室溫至150℃)下攪拌反應(yīng)適當(dāng)時間(0.5至48小時)后，過濾，蒸餾除去濾液后得粗產(chǎn)物，利用柱層析法分離得更為純凈的產(chǎn)物，產(chǎn)品純度達(dá)98％(GC)以上。其中產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是根據(jù)產(chǎn)物的核磁(1H NMR，13C NMR)，IR，MS等與已知光譜數(shù)據(jù)相比較來確定的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的過渡金屬催化劑叔胺配體在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用方法，其特征在于過渡金屬催化劑用量為3-0.00001mol％，按過渡金屬催化劑叔胺配體＝1∶(1-3)的比例來確定叔胺的用量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種過渡金屬催化劑配體及其在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中應(yīng)用方法。該過渡金屬催化劑配體是采用叔胺，叔胺是指分子中氮原子上連有三個烴基的胺(
文檔編號C07C211/35GK1765874SQ200410046878
公開日2006年5月3日 申請日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者李金恒, 謝葉香, 劉文杰, 梁云, 尹篤林 申請人:湖南師范大學(xué)