一種1-甲基-1h-吡唑-3-硼酸頻哪醇酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及棚酸類化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種1-甲基-IH-化挫-3-棚酸 頻哪醇醋的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 有機(jī)棚化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki反應(yīng))在有機(jī)合成和組合化學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用 十分廣泛。而化挫基團(tuán)存在于大量天然和合成的小分子配體中，運(yùn)些小分子配體可與多種 具有藥理重要性的酶和受體相互作用，具有多種生物活性。而且，棚酸類化合物因其獨(dú)特的 結(jié)構(gòu)特征，具備良好的生物活性和藥理作用，被廣泛應(yīng)用于合成潛在的酶抑制劑、癌癥的棚 中子俘獲治療法。另外，1-烷基化挫棚酸是合成很多具有生物活性化合物的重要中間體，它 作為Suzuki反應(yīng)的底物，與頻那醇縮合成醋后穩(wěn)定性好，可長(zhǎng)期儲(chǔ)存便于用做有機(jī)合成的 重要試劑和進(jìn)一步的藥物相關(guān)活性研究。因此，化挫棚酸頻哪醇醋類化合物具有可觀的發(fā) 展前景，1-甲基-IH-化挫-3-棚酸頻哪醇醋是該類化合物的一種。
[0003] 目前，關(guān)于1-甲基-IH-化挫-3-棚酸頻哪醇醋的合成路線，現(xiàn)有技術(shù)中一般采用W 下兩種合成路線：
[0004] 1，
[0005]
[0006] 此方法雖然只有一步反應(yīng)，但是其產(chǎn)物極性非常的相似，且產(chǎn)物的巧光較弱，不能 通過(guò)常規(guī)的純化方法得到單一的純品，而在其后期參與反應(yīng)后，其純化也是非常的困難，得 到純品的收率極低，加大了在放大生產(chǎn)上的生產(chǎn)難度和成本浪費(fèi)。
[0007] 一
[000引
[0009] 此方法為目前采用較多的方法之一，氨基重氮化做成漠，然后采用鈕催化的方法 生成棚酸醋，但是此文獻(xiàn)報(bào)道的方法，在放大生產(chǎn)中也極難實(shí)施，由于鈕催化劑的成本較 高，且其反應(yīng)不全，加熱反應(yīng)后產(chǎn)物易分解，純化難度也大，生產(chǎn)成本比較昂貴。
[0010] 可見，現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于1-甲基-IH-化挫-3-棚酸頻哪醇醋的合成方法，由于反應(yīng)產(chǎn) 物不純、純化困難、成本較高等原因使得該化合物難W放大化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于，提供一種1-甲基-IH-化挫-3-棚酸頻哪醇醋的合成方法，解決 現(xiàn)有技術(shù)中1-甲基-IH-化挫-3-棚酸頻哪醇醋的合成方法反應(yīng)產(chǎn)物不純、純化困難、成本較 高等技術(shù)問(wèn)題。
[0012] 本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案如下：
[0013] 一種1-甲某-IH-冊(cè)畔-3-刪酸頻哪醇鵬的合成方法，該方法為：
[0014]
[0015] 所述合成方法包括如下步驟：
[0016] 步驟1，N-甲基-3-氨基化挫通過(guò)重氮化反應(yīng)合成3-艦-1-甲基-IH-化挫；
[0017] 步驟2,前述制得的3-艦-1-甲基-IH-化挫作為反應(yīng)原料，利用正下基裡做堿、異丙 醇頻那醇棚酸醋做棚化試劑，合成獲得1-甲基-IH-化挫-3-棚酸頻哪醇醋。
[001引優(yōu)選地，所述步驟1的具體反應(yīng)過(guò)程為:N-甲基-3-氨基化挫溶于濃鹽酸和水的混 合液中，將亞硝酸鋼水溶液在0~5°C下滴加至前述混合液中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后，再將反 應(yīng)溶液滴加至艦化鐘水溶液中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取純化，得到化合物 3-艦-1-甲基-IH-化挫。
[0019] 優(yōu)選地，所述亞硝酸鋼與N-甲基-3-氨基郵挫的摩爾比為2~2.5:1。
[0020] 優(yōu)選地，所述艦化鐘與N-甲基-3-氨基化挫的摩爾比為2~2.5:1。
[0021] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)液采用乙酸乙醋萃取，有機(jī)相干燥濃縮后采用柱色譜純化，得到 化合物3-艦-1-甲基-IH-化挫。
[0022] 優(yōu)選地，所述步驟2的具體反應(yīng)過(guò)程為:將3-艦-1-甲基-IH-化挫和異丙醇頻那醇 棚酸醋溶于干燥的四氨巧喃中，然后在-65~-50°C、氣氣保護(hù)下滴入正下基裡，滴加完畢后 在-65~-50°C下反應(yīng)，反應(yīng)完成后向反應(yīng)液中加入酸溶液澤滅反應(yīng)，再通過(guò)有機(jī)相萃取，干 燥濃縮，得到化合物1-甲基-IH-化挫-3-棚酸頻哪醇醋。
[0023] 優(yōu)選地，所述異丙醇頻那醇棚酸醋與3-艦-1-甲基-IH-化挫的摩爾比為1.5~2:1。
[0024] 優(yōu)選地，所述正下基裡與3-艦-1-甲基-IH-化挫的摩爾比為1.3~2:1。
[0025] 優(yōu)選地，反應(yīng)液澤滅后采用乙酸乙醋萃取。
[00%] 優(yōu)選地，反應(yīng)液在-65~-50°c下反應(yīng)時(shí)間為2~4小時(shí)。
[0027] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：
[0028] 1，本發(fā)明提供的合成方法能夠W較為簡(jiǎn)單的工藝，比現(xiàn)有技術(shù)更低的成本，較高 的收率和高純度制得1-甲基-IH-化挫-3-棚酸頻哪醇醋。
[0029] 2,通過(guò)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行深入分析研究后，采用了 N-甲基-3-氨基化挫作為原料，直 接重氮化做成活性較高的艦，避免了現(xiàn)有技術(shù)中在上甲基時(shí)異構(gòu)體的產(chǎn)生，從而使得收率 大大提高和純化難度大大降低。第二步采用正下基裡做堿，異丙醇頻那醇棚酸醋做棚化試 劑，得到了 98%純度的產(chǎn)品。
【具體實(shí)施方式】
[0030] W下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。本發(fā)明中所用的原料和試劑均市 售可得。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 3-艦-1-甲基-IH-化挫的制備
[0033]
[0034] 化合物N-申基-3-氨
基化哩（2000g，20.6mol，1.0 eq)溶于6000ml濃鹽酸和2000ml 水的混合溶液中，置于冰鹽浴中冷卻至0 - 5 °C，然后滴加 3.5 L的亞硝酸鋼飽和水溶液 (NaN〇2，2842 . Sg，41.2mol，2. Oeq)，機(jī)械攬拌反應(yīng)20min后，在(TC下將此反應(yīng)溶液滴加至 8000ml的艦化鐘(8549.Og，51.5mol，2.5eq)水溶液中，滴加完畢后，將反應(yīng)液自然升至室溫 反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，加乙酸乙醋萃取2次，有機(jī)相用飽和食鹽水干燥后濃縮，粗產(chǎn) 品經(jīng)過(guò)快速柱純化得到化合物3-艦-1-甲基-IH-化挫（3473. Sg，16.7mol)，產(chǎn)率81.0%。該 反應(yīng)步驟中，改變反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)時(shí)間獲得的產(chǎn)物收率參見表1。
[00對(duì)表1，合成3-艦-1-甲基-IH-化挫的轉(zhuǎn)化率
[0036]
[0037] 實(shí)施例5
[0038] 1-甲基-IH-郵挫-3-棚酸頻哪醇酷的制備
[0039]
[0040] 將化合物3-艦-1-甲基-IH-化挫（2000g，9.6mol，1. Oeq)溶于化干燥的四氨巧喃 中，