專利名稱：制備乙酰乙酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備乙酰乙酸酯類的方法，更具體地說，涉及制備乙酰乙酸苯甲酯類的方法。這些化合物可用作醫(yī)藥中間體和其它精細(xì)化學(xué)品的中間物質(zhì)等。
背景技術(shù)：
乙酰乙酸苯甲酯類通?？捎米麽t(yī)藥中間體。例如，對-硝基芐基乙酰乙酸酯在醫(yī)藥制劑領(lǐng)域方面，用作碳青霉素烯類抗生素的中間體。制備對-硝基芐基乙酰乙酸酯的常規(guī)方法例如包括(a)由三乙胺的催化作用，使對-硝基芐醇在甲苯中與雙烯酮反應(yīng)(特開平3-197459號公報)；(b)由對-甲苯磺酸的催化作用，使對-硝基芐醇在苯中與雙烯酮反應(yīng)(美國專利3,014,838)；(c)使對-硝基芐醇與乙酰乙酸乙酯以1∶1.08摩爾比在甲苯中反應(yīng)(特開平61-275284號公報)以及(d)使對-硝基芐醇與乙酰乙酸酯以1∶1.2至1∶50摩爾比在甲苯中反應(yīng)(特開平09-132550號公報)。
然而，在方法(b)中用對-甲苯磺酸作為催化劑顯示了很低的收率，約為78％。醫(yī)藥中間體必須具有高的純度且雜質(zhì)含量少，這是為了防止污染的物質(zhì)對最終產(chǎn)品的效率產(chǎn)生負(fù)面影響。然而，一般的制備方法常常因含有雜質(zhì)而導(dǎo)致藥品污染，其原因是，這些方法常常引起副反應(yīng)并由此產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物。例如，當(dāng)三乙胺用作催化劑時，產(chǎn)生大量的雜質(zhì)，其產(chǎn)物不適于用作醫(yī)藥制劑的原料，盡管這些產(chǎn)物有很高的收率。因此，要求提供一種能夠生產(chǎn)高純度乙酰乙酸酯的方法，該乙酰乙酸酯的副產(chǎn)物含量少因而可用作醫(yī)藥中間體。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述，本發(fā)明的目的就是提供一種制備乙酰乙酸酯的方法，該方法可以生產(chǎn)高純度的乙酰乙酸酯且副產(chǎn)物含量少。
發(fā)明人經(jīng)過悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在至少一種溶劑存在下，通過特定催化劑的催化作用，使雙烯酮與苯甲醇反應(yīng)，該反應(yīng)防止副反應(yīng)的形成并獲得雜質(zhì)少純度高的乙酰乙酸酯。本發(fā)明就是基于這些發(fā)現(xiàn)而完成的。
具體地說，本發(fā)明提供一種制備乙酰乙酸酯的方法，包括以下步驟在溶劑存在下，通過至少一種含氮環(huán)狀有機(jī)堿的催化作用，使雙烯酮與苯甲醇反應(yīng)，由此生成相應(yīng)的乙酰乙酸酯。所述含氮環(huán)狀有機(jī)堿包括，例如環(huán)胺類。所述苯甲醇可以是對-硝基芐醇。所述溶劑包括，例如芳香族溶劑。
所述本發(fā)明的制備方法，在至少一種溶劑的存在下，通過含氮環(huán)狀有機(jī)堿催化作用可以有效地抑制副反應(yīng)的形成并由此可以產(chǎn)生雜質(zhì)少純度高的乙酰乙酸酯類。所得到的乙酰乙酸酯類可用作醫(yī)藥中間體等。
本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點從下面優(yōu)選的實施方式描述中將尤為鮮明清楚。
優(yōu)選的實施方式本發(fā)明中用作原料的苯甲醇類包括，例如，苯甲醇和苯甲醇類，每種均在它們的苯環(huán)上或羥基的鄰位上具有至少一個取代基。所述取代基包括，但并不限于，例如鹵素原子；烷氧基如甲氧基、乙氧基、異丙氧基和其它C1-6烷氧基；酰基如乙?；⒈；⒍□；⒈锦；推渌麮1-7酰基；羰基；烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基和其它C1-6烷氧基羰基；氨基；烷基氨基如N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基和其它單-或二-C1-4烷基氨基；羥基；巰基；取代的硫代基如烷基硫代基、環(huán)烷基硫代基和芳基硫代基；取代的或未取代的氨基甲酰基；氰基；硝基；磺基；烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基和其它的C1-6烷基；鏈烯基如乙烯基、丙烯基和其它C2-6鏈烯基；炔基如乙炔基、丙炔基和其它C2-6炔基；脂環(huán)族烴基如環(huán)戊基、環(huán)己基和其它C3-8環(huán)烷基、以及金剛烷基和其它橋環(huán)基；芳香族烴基如苯基、萘基和其它芳基；以及雜環(huán)基等。
所述苯甲醇類可具有它們的被脫保護(hù)或被消除的保護(hù)基所取代的羥基。所述可被脫保護(hù)的保護(hù)基包括，例如甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、和乙氧基甲基以及其它可以與羥基形成醚、縮醛或半縮醛的基團(tuán)；以及?；?、磺基、烷氧羰基、氨基甲酰基和其它由酸去OH基衍生的基團(tuán)，所述酸包括羧酸、磺酸、碳酸、氨基甲酸、硫酸、磷酸和硼酸。
所述苯甲醇類的實例包括苯甲醇；鄰-硝基芐醇、對-硝基芐醇、水楊基醇、鄰-甲基芐醇、間-甲基芐醇、對-甲基芐醇、鄰-甲氧基芐醇、間-甲氧基芐醇、對-甲氧基芐醇、鄰-氯苯甲醇、間-氯苯甲醇、對-氯苯甲醇、對-氰基苯甲醇、對-乙?；郊状?、對-甲氧基羰基苯甲醇以及其它在苯環(huán)的鄰-、間-、對-位上均具有取代基(吸電子基團(tuán)如硝基、氰基、?；⑼檠趸驶?、鹵素原子等，或供電子基團(tuán)如烷氧基、烷基、羥基等)的苯甲醇類；1，1-二苯甲醇、1-苯乙醇、1，1-二苯乙醇以及其它在羥基鄰位上均具有取代基的苯甲醇類。在本發(fā)明中，苯甲醇類在苯環(huán)上例如優(yōu)選對-位上均具有取代基如吸電子基團(tuán)的苯甲醇，特別優(yōu)選其中的對-硝基芐醇。
雙烯酮的含量例如為約0.8-約10摩爾，優(yōu)選為約0.9-約5摩爾，更優(yōu)選為約1-約3摩爾，按每摩爾苯甲醇計。
本發(fā)明的一個重要特征是，反應(yīng)是在至少一種溶劑存在下，通過含氮環(huán)狀有機(jī)堿的催化作用而進(jìn)行的。所述含氮環(huán)狀有機(jī)堿可以是至少具有一個氮原子作為其成環(huán)原子的任何有機(jī)堿。所述含氮環(huán)狀有機(jī)堿包括例如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-5(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]戊烷(DABCO)、以及其它環(huán)胺，其中優(yōu)選環(huán)狀叔胺；以及吡啶類化合物如吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶等。其中優(yōu)選環(huán)胺，特別優(yōu)選N-甲基吡咯烷。
所述含氮環(huán)狀有機(jī)堿的量為，例如約0.0001至約0.5摩爾，優(yōu)選約0.001至約0.1摩爾，按每摩爾苯甲醇計。
通過使用含氮環(huán)狀有機(jī)堿作為催化劑，可有效地抑制副反應(yīng)進(jìn)而減少副產(chǎn)物的生成，并可獲得雜質(zhì)含量少純度高的乙酰乙酸酯。
在此所使用的溶劑不作特殊的限制，只要其對化學(xué)反應(yīng)沒有負(fù)面影響即可。優(yōu)選溶劑包括芳香族系溶劑如苯、以及苯環(huán)上至少有一個取代基的苯衍生物等。所述取代基包括，烷基如C1-6烷基；環(huán)烷基如C3-8環(huán)烷基；鹵素原子。當(dāng)苯環(huán)有多個取代基時，它們彼此可以結(jié)合形成帶有碳-碳鍵的苯環(huán)。所述苯衍生物的實例包括，單取代的衍生物如甲苯、乙苯、異丙基苯、丁基苯、戊基苯、十二烷基苯、環(huán)己基苯、氯苯等；二取代的衍生物如二甲苯、乙基甲苯、丙基甲苯、甲基異丙基苯、丁基甲苯、乙基異丙基苯、二乙基苯、二丙基苯、二戊基苯、1，2，3，4-四氫化萘、二氯苯等；三取代的衍生物包括三甲基苯如1，2，3-三甲苯、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯等、還有三乙基苯、二乙基甲苯、二甲基乙基苯、二甲基丙基苯、三異丙基苯等；四取代的衍生物如1，2，3，4-四甲基苯、1，2，3，5-四甲基苯、及四乙基苯等。其中，優(yōu)選甲苯、乙苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對-二甲苯、1，3，5-三甲基苯等、和其它烷基取代苯，特別優(yōu)選甲苯。所述溶劑均可單獨或聯(lián)合使用。
反應(yīng)溫度，例如約-10至約100℃，優(yōu)選為約0至約80℃，更優(yōu)選為約3至約60℃。所述反應(yīng)即使在室溫下也可以平穩(wěn)地進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在正常壓力下(大氣壓)、低于一個壓力(負(fù)壓)或減壓下進(jìn)行。所述反應(yīng)即使在正常壓力下也可以平穩(wěn)地進(jìn)行。反應(yīng)時間例如為約0.5至約30個小時，優(yōu)選約1至約25個小時，更優(yōu)選約2至約20個小時。在反應(yīng)中所述溫度、壓力和時間依據(jù)苯甲醇類型、催化劑種類和其他條件作適當(dāng)選擇。
該反應(yīng)可以按照常規(guī)方法進(jìn)行，例如分批法、半分批法或連續(xù)法。在本發(fā)明中，所述反應(yīng)可以通過將雙烯酮逐滴加入含有苯甲醇、催化劑、溶劑和其它組分的混和物中進(jìn)行。在此情況下，雙烯酮是逐滴添加，例如添加時間為約0.1至約10個小時，優(yōu)選約0.2至約8個小時，更優(yōu)選約0.2至約6個小時。
所述反應(yīng)為雙烯酮和苯甲醇的酯化反應(yīng)并由此生成相應(yīng)的乙酰乙酸苯甲酯。
反應(yīng)完成后，其產(chǎn)物可以通過以下方式進(jìn)行分離和純化，包括過濾、濃縮、蒸餾、萃取、結(jié)晶、再結(jié)晶、吸附、柱層析、以及這些分離方法的聯(lián)合。
所述乙酰乙酸酯類包括，對-硝基芐基乙酰乙酸酯和在埃姆斯試驗(Amestest)中顯示極強(qiáng)陽性的其它化合物，為防止操作人員的不利接觸和操作容易，常常被制成溶解于溶劑中的液體產(chǎn)物。這里所述的溶劑可以是常規(guī)有機(jī)溶劑。一般來說，用于該反應(yīng)的溶劑也可用于產(chǎn)物中。例如，在芳香族系溶劑中濃度約25％至約35％重量的乙酰乙酸酯溶液可作為產(chǎn)物。
所得到的產(chǎn)物中組分的濃度(含量)可以通過高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行分析測定。
實施例以下，用若干實施例和比較例詳細(xì)說明本發(fā)明，但并不是用來限定本發(fā)明的范圍。另外，所有份數(shù)或百分?jǐn)?shù)均以重量計，除非有特殊說明。其結(jié)果如表1所示。
實施例1
在安裝有攪拌器、滴液漏斗、冷凝器和溫度計的分液瓶中，裝入58g對-硝基芐醇，295g甲苯，0.32g N-甲基吡咯烷。在30℃下不斷地攪拌混和物，反應(yīng)中逐滴加入33g雙烯酮至少3個小時。滴加結(jié)束后，于室溫下熟化20個小時。將反應(yīng)混和物用0.2％重量的鹽酸水溶液和離子交換水依次地洗滌，使有機(jī)層脫水，并由此生成對-硝基芐基乙酰乙酸酯的甲苯溶液產(chǎn)品。經(jīng)HPLC分析后該產(chǎn)品顯示除了甲苯溶劑外，含有99.07％重量(87g，收率為97％)的對-硝基芐基乙酰乙酸酯(NBAA)和經(jīng)過NBAA峰值后洗脫的0.06％重量的雜質(zhì)(52mg)。
HPLC分析結(jié)果如表1所示。
實施例2在本實施例中，除了催化劑外，其它操作程序均與實施例1相同，并獲得對-硝基芐基乙酰乙酸酯的甲苯溶劑產(chǎn)品，所述催化劑為用摩爾數(shù)相同的3-甲基吡啶代替N-甲基吡咯烷。其產(chǎn)品HPLC分析結(jié)果如表1所示。
實施例3在本實施例中，除了催化劑外，其它操作程序均與實施例1相同，并獲得對-硝基芐基乙酰乙酸酯的甲苯溶劑產(chǎn)品，所述催化劑為用摩爾數(shù)相同的吡啶代替N-甲基吡咯烷。其產(chǎn)品HPLC分析結(jié)果如表1所示。
比較例1在本實施例中，除了催化劑外，其它操作程序均與實施例1相同，并獲得對-硝基芐基乙酰乙酸酯的甲苯溶劑產(chǎn)品，所述催化劑為用摩爾數(shù)相同的三乙胺代替N-甲基吡咯烷。其產(chǎn)品HPLC分析結(jié)果表明除了甲苯溶劑外，該產(chǎn)品含有97.94％重量(79g，收率為88％)的對-硝基芐基乙酰乙酸酯(NBAA)和經(jīng)過NBAA峰值后洗脫的1.01％重量的雜質(zhì)(814mg)。所述雜質(zhì)含量與實施例1(產(chǎn)品中NBAA的含量為87g)基準(zhǔn)相同，均依據(jù)以下公式換算為897mg雜質(zhì)含量(g)＝87/0.9794×0.0101。結(jié)果表明，在比較例1中的雜質(zhì)含量為實施例1的17倍(897-mg/52-mg)。
HPLC分析結(jié)果如表1所示。
分析條件層 析 柱Zorbax Rx-C8，4.6mm直徑×250mm長，5μm層析柱溫度40℃溶 劑
(A)醋酸銨水溶液(pH4.7)+HPLC用乙腈(B)HPLC用乙腈用以下比例混合混和物。術(shù)語“時間”表示從標(biāo)樣注入所經(jīng)過的時間。
時間(分鐘) 0 22 30 30.145A(體積％)68.510.510.568.568.5B(體積％)31.589.589.531.531.5流 速1.0ml/分鐘檢測僅UV波長為267nm最小范圍 1000樣品用量 30～50mg表1RT[分] 10.5 11.312.9 13.213.715.1 16.016.3實施例19351070 ND ND 12830 ND ND ND實施例29252050 170ND 13760 ND ND ND實施例393030痕跡110ND 13920 ND ND ND比較例19079090 21020 13540 40 40 30接表116.417.017.2 17.617.918.218.719.219.822.8ND ND ND ND ND ND ND ND ND 50ND ND ND ND ND ND ND ND 80 70ND ND ND ND ND ND ND 70 80 20050 40 80 70 120100 40 ND 180 200在表1中，測量數(shù)值單位為“面積/樣品含量”。術(shù)語“痕跡”表示樣品的含量不確定，雖然它們的痕跡被檢測出來。術(shù)語“ND”表示樣品含量為低于檢測界限。
目的產(chǎn)物對-硝基芐基乙酰乙酸酯在RT10.5分鐘(保留時間retentiontime)洗脫，而甲苯溶劑在RT13.7分鐘洗脫。
雖然已引用目前被認(rèn)為是優(yōu)選的實施方式對本發(fā)明作了如上描述，但本發(fā)明并不限于這些實施方式。相反，本發(fā)明是要覆蓋所附權(quán)利要求的構(gòu)思和范圍內(nèi)的多種修飾和等同替換。根據(jù)權(quán)利要求的范圍，最寬的解釋是包含所有這樣的修飾以及等同的結(jié)構(gòu)和功能。
權(quán)利要求
1.一種乙酰乙酸酯的制備方法，包括以下步驟通過至少一種含氮環(huán)狀有機(jī)堿的催化作用，使雙烯酮與苯甲醇在溶劑存在下反應(yīng)，由此生成相應(yīng)的乙酰乙酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括用環(huán)胺作為含氮環(huán)狀有機(jī)堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括用對-硝基芐醇作為苯甲醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括用芳香族溶劑作為溶劑。
全文摘要
一種制備乙酰乙酸酯的方法，其特征在于，通過至少一種含氮環(huán)狀有機(jī)堿的催化作用，使雙烯酮與苯甲醇在溶劑存在下反應(yīng)，由此生成相應(yīng)的乙酰乙酸酯。所述含氮環(huán)狀有機(jī)堿包括，例如環(huán)狀胺。所述苯甲醇可以是對－硝基苯甲醇。所述溶劑包括，例如芳香族溶劑。
文檔編號C07C205/42GK1483719SQ0312773
公開日2004年3月24日 申請日期2003年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者渡邊仁志, 尾崎亨, 濱谷武 申請人:大賽璐化學(xué)工業(yè)株式會社