專利名稱：含哌嗪環(huán)化合物的新型合成和結(jié)晶方法
相關(guān)申請(qǐng)的相互參照本申請(qǐng)要求US臨時(shí)申請(qǐng)60/130,047(1999年4月19日提交)作為優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。
米氮平可用美國(guó)專利No.4,062,848公開的方法制備。按照美國(guó)專利No.4,062,848(“848專利”)的方法，米氮平中間體1-(3-羥甲基吡啶基-2-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制備是從2，3-取代吡啶衍生物開始。因此，如合成路線1所示，當(dāng)從2-氨基-3-氰基-吡啶開始制備時(shí)，“848專利”的方法需要4步才能合成米氮平。需要有一種步驟較少，因此只需消耗較少試劑、溶劑和時(shí)間的方法制備米氮平。
合成路線1 按照美國(guó)專利No.4,062,848(“848專利”)的方法，米氮平中間體1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制備是在強(qiáng)的堿性條件下(每摩爾腈用25摩爾氫氧化鉀)將腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪水解，反應(yīng)在高溫下進(jìn)行，反應(yīng)長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。由于反應(yīng)條件苛刻，在純化所得產(chǎn)物及處理反應(yīng)廢棄物(中和并處理大量的濃堿溶液)時(shí)需要做很多工作。強(qiáng)堿條件和長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間使得用“848專利”的方法費(fèi)用很高，尤其是在反應(yīng)器中的時(shí)間和費(fèi)用。
根據(jù)美國(guó)專利No.4,062,848的方法，粗品米氮平重結(jié)晶只能在醚和石油醚40-60中進(jìn)行，而對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，溶劑醚和石油醚40-60均難于處理。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例提供了一種制備米氮平的方法，包括將2-氨基-3-羥甲基吡啶與N-甲基-1-苯基-2，2’-亞氨基二乙基氯化物反應(yīng)，形成1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪，在1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪中加入硫酸，形成米氮平。
另外，已發(fā)現(xiàn)米氮平中間體1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制備可以將腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪用新的較理想的反應(yīng)條件進(jìn)行水解。本發(fā)明中該新反應(yīng)條件包括低的氫氧化鉀對(duì)腈的摩爾比與較短的反應(yīng)時(shí)間。
本發(fā)明涉及制備1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的一種改進(jìn)的方法，即通過(guò)將1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪水解，反應(yīng)步驟包括將1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪與一種堿進(jìn)行反應(yīng)，其中堿的比例是每摩爾1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪最多用12摩爾堿。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，堿對(duì)1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的摩爾比約為12比1至9比1。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，堿是氫氧化鉀或氫氧化鈉。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施例中，1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和堿的混合物至少加熱到約130℃。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施例中，1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的水解在水和一種溶劑的混合物中進(jìn)行，溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
本發(fā)明涉及從粗品米氮平中制備米氮平的改進(jìn)方法，包括步驟(a)加熱米氮平和溶劑的混合物；(b)分離米氮平。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，將水加入加熱的米氮平和溶劑的混合物中，使米氮平利于析出。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲苯和已烷及它們的混合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施例中，優(yōu)選的溶劑是甲苯、已烷和二氯甲烷。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及含哌嗪環(huán)的化合物，如米氮平的新制備方法，如以下合成路線2所述。本發(fā)明的方法優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，與可選擇的其它方法相比，特別是產(chǎn)率較高、反應(yīng)步驟較少及減少了原料的費(fèi)用。
合成路線2 更特別的是，本發(fā)明涉及從式II，III和IV化合物制備米氮平的方法。在本發(fā)明的方法中，上述合成路線2的式II化合物，其中R1是羥甲基、氯甲基、溴甲基或碘甲基，R2是胺，優(yōu)選的是-NH2，與上述合成路線2的式III化合物反應(yīng)，其中R3是氯、氟、溴或碘，形成式IV化合物，其中R1定義如上。
本發(fā)明的方法中，將式II化合物溶于一種溶劑，如二氯甲烷中，將式III化合物加入溶劑混合物中，加熱所產(chǎn)生的混合物。優(yōu)選地，是加熱至溶劑的回流溫度。該混合物被加熱形成式IV化合物。然后將式IV化合物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，生成米氮平。式IV化合物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)可用一種閉環(huán)試劑進(jìn)行。適宜的閉環(huán)試劑是脫水或脫鹵化氫試劑。用于此目的加入反應(yīng)混合物中的脫水或脫鹵化氫試劑包括酸，如硫酸、濃硫酸、濃鹽酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸(PPA)、磷酰氯、三氧化磷、五氧化磷和路易氏酸(Lewis acids)，如氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅、氯化錫、氯化鈦、三氟化硼、五氯化銻和四氯化鋯。
特別優(yōu)選的脫水劑是硫酸和磷酸衍生物，如PPA和磷酰氯，最優(yōu)選的是濃硫酸。特別優(yōu)選的脫鹵化氫試劑是氯化鋁。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例中，式II、III和IV化合物是式II’、III’和IV’化合物，在下述合成路線3中分別示出。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例中，2-氨基-3-羥甲基吡啶與N-甲基-1-苯基-2，2’-亞氨基二乙基氯化物反應(yīng)，形成1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪。在本發(fā)明中，將2-氨基-3-羥甲基吡啶(II’)加至一種溶劑中，適宜的溶劑包括1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。將N-甲基-1-苯基-2，2’-亞氨基二乙基氯化物(III’)加至該溶劑混合物中，并將所得混合物加熱。優(yōu)選地是加熱至溶劑的回流溫度。加熱該混合物至1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪形成，反應(yīng)進(jìn)行完全。適當(dāng)?shù)臅r(shí)間約6-24小時(shí)。然后將1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)轉(zhuǎn)為米氮平。
1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的閉環(huán)反應(yīng)在強(qiáng)脫水(R’＝OH)條件下進(jìn)行，優(yōu)選在加熱溫度下進(jìn)行。適宜的脫水劑包括酸，如硫酸、濃鹽酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸(PPA)、磷酰氯、三氧化磷和五氧化磷。特別優(yōu)選的脫水劑是硫酸和磷酸衍生物，如PPA和磷酰氯，最優(yōu)選的是濃硫酸。合成路線3 本發(fā)明還提供了一種從腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪制備米氮平中間體1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的新方法，其中所述腈(i)被堿水解，所用堿與腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的摩爾比例較低；和(ii)用較短的反應(yīng)時(shí)間水解。
本發(fā)明提供改進(jìn)的制備米氮平中間體1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的方法，將腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪溶于一種水和有機(jī)溶劑的混合物中。優(yōu)選的有機(jī)溶劑包括極性質(zhì)子惰性溶劑和醇。極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜等為優(yōu)選。優(yōu)選的醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等。將適量的堿，如氫氧化鉀或氫氧化鈉加至反應(yīng)混合物中。一定量的堿，如氫氧化鉀或氫氧化鈉，每摩爾腈比不多于12摩爾堿(如12∶1 KOH∶腈)為優(yōu)選。堿，如氫氧化鉀，的量按摩爾比約是9摩爾堿比1摩爾腈(9∶1KOH∶腈)至12摩爾氫氧化鉀比1摩爾腈(12∶1 KOH∶腈)為優(yōu)選。
在本發(fā)明中，將腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪、溶劑和堿的混合物加熱到至少130℃，優(yōu)選的反應(yīng)溫度在約130-150℃。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)可在加壓下進(jìn)行，以易于達(dá)到高的溫度。優(yōu)選的是至少3個(gè)大氣壓。更優(yōu)選地，壓力至少為3-4個(gè)大氣壓。加熱反應(yīng)混合物，直到反應(yīng)完成?？捎肏PLC檢測(cè)反應(yīng)完成。腈水解反應(yīng)完成所需的時(shí)間隨反應(yīng)溫度而改變。通常較高溫度所需反應(yīng)時(shí)間較短，而較低反應(yīng)溫度往往需較長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。本發(fā)明雖不限制反應(yīng)時(shí)間，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間約2-8小時(shí)。反應(yīng)一旦完成，將反應(yīng)混合物的pH降低，優(yōu)選降至約6-7。優(yōu)選地，用鹽酸降低pH。洗滌和過(guò)濾反應(yīng)混合物，將米氮平中間體1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪分離。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施例中，將腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和氫氧化鉀的混合物加熱，而用最小量的水，如每克KOH約0.25-1mL水和少量質(zhì)子惰性溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜，如每克腈用約0.1-0.5克質(zhì)子惰性溶劑，在濃度極高或幾乎純凈條件下，在大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。洗滌和過(guò)濾反應(yīng)混合物，將米氮平中間體1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪分離。
本發(fā)明從腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪制備米氮平中間體1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的新方法明顯減少氫氧化鉀用量，從“848專利”方法的每摩爾腈用25摩爾氫氧化鉀減少為1摩爾腈用12摩爾或更少氫氧化鉀。減少所需堿的量明顯簡(jiǎn)化了反應(yīng)的后處理工作并減小了環(huán)境問(wèn)題。
本發(fā)明還提供了一種用重結(jié)晶純化粗品制備純米氮平的新方法。當(dāng)1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪閉環(huán)形成米氮平后，就可進(jìn)行米氮平粗品重結(jié)晶而純化。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，普通溶劑，如甲苯或二氯甲烷和溶劑系統(tǒng)如醇-水可用于米氮平粗品重結(jié)晶。根據(jù)本發(fā)明，將米氮平粗品懸浮于適當(dāng)?shù)娜軇┲小?yōu)選的溶劑包括甲、乙醇、異丙醇、丙酮及這些溶劑的混合物，或一種或多種這些溶劑與水的混合物。其它優(yōu)選的溶劑還包括甲苯、已烷、二氯甲烷。較優(yōu)選的是水和乙醇的溶劑混合物。溶劑混合物的優(yōu)選比例是乙醇∶水為約1∶1-1∶4。
在本發(fā)明中，將粗品米氮平及溶劑的懸浮液加熱到適當(dāng)?shù)臏囟龋m當(dāng)?shù)臏囟劝?，如，在本發(fā)明任一特別實(shí)施例中所用溶劑系統(tǒng)的回流溫度。如，在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例中用甲苯作為溶劑時(shí)，適當(dāng)?shù)臏囟燃s為110℃。反應(yīng)混合物冷卻時(shí)，純化的米氮平即沉淀出。過(guò)濾并干燥所得的沉淀物，得到純化的重結(jié)晶米氮平。
在另一實(shí)施例中，將粗品米氮平懸浮于一種溶劑如乙醇中，加熱該混合物至回流，然后滴加水，將溶液冷卻，易于使米氮平沉淀。經(jīng)過(guò)濾純化該沉淀物，洗滌并干燥得到純化的米氮平。結(jié)晶的米氮平可以是一種水加合物，水含量可達(dá)3％(3％w/w)。
本發(fā)明的溶劑和溶劑系統(tǒng)適于大規(guī)模反應(yīng)，比醚或石油醚40-60更適于大規(guī)模反應(yīng)。此外，用本發(fā)明的溶劑系統(tǒng)時(shí)，結(jié)晶的產(chǎn)量也提高很多。
米氮平和米氮平中間體1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪，每個(gè)含有一個(gè)不對(duì)稱的碳原子，因此，除了外消旋體，還可以分別制備出光學(xué)異構(gòu)體。正象包括外消旋混合物一樣，本發(fā)明的方法也包括這些光學(xué)異構(gòu)體。
按照本發(fā)明，本發(fā)明的方法所制備的米氮平可以制成專用于治療抑郁癥的藥物組合物，這樣的組合物由療效量的米氮平與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的藥物可接受的載體和/或賦形劑組成。
6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，在無(wú)水蒸餾條件下除去溶劑(1，2-二氯乙烷)，得到黃色粉末，其含1.8g 1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(產(chǎn)率80％)。該粉末可用于制備米氮平，無(wú)需進(jìn)一步純化。
將實(shí)施例2和3得到的米氮平(20g)懸浮于20ml乙醇中并加熱回流?；亓髦杏?小時(shí)時(shí)間在溶液中滴加40mL水，然后冷卻至10℃。用水∶乙醇(2∶1)的溶液洗滌所得到的濾餅，并在60℃真空干燥。獲得結(jié)晶的米氮平18g，產(chǎn)率90％。
表1列出了與上述實(shí)驗(yàn)過(guò)程大體一致的其它一些實(shí)驗(yàn)的概況，其中產(chǎn)率％指從粗品米氮平中所得米氮平結(jié)晶收率的百分?jǐn)?shù)，純度％指與米氮平標(biāo)準(zhǔn)品相比的百分純度。
1米氮平結(jié)晶克數(shù)×100％/米氮平粗品克數(shù)×100％雖然本發(fā)明在此列出一些優(yōu)選的實(shí)施例，但對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)講，顯然可以在不脫離本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)的情況下對(duì)已給出的實(shí)施例做改變和修飾。因此，本發(fā)明僅由所附加權(quán)利要求書所包括的范圍和可適用的法律來(lái)限定。
權(quán)利要求
1.一種制備米氮平的方法，包括以下步驟(a)將式 化合物與式 化合物反應(yīng)，形成下式 化合物；和(b)在式 化合物中加入一種閉環(huán)試劑，形成米氮平，其中R1選自羥甲基、氯甲基、溴甲基和碘甲基；R2是胺，R3選自氯、氟、溴和碘。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是羥甲基，R2是-NH2，R3是氯。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述閉環(huán)試劑選自硫酸、濃硫酸、濃鹽酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸、磷酰氯、三氧化磷、五氧化磷、路易氏酸、氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅、氯化錫、氯化鈦、三氟化硼、五氯化銻和四氯化鋯。
4.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述閉環(huán)試劑是硫酸。
5.權(quán)利要求1所述的方法，還包括加熱步驟。
6.一種制備米氮平的方法，包括以下步驟(a)將2-氨基-3-羥甲基吡啶與N-甲基-1-苯基-2，2’-亞氨基二乙基氯化物反應(yīng)，形成1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪，及(b)在1-(3-羥甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪中加入閉環(huán)試劑，形成米氮平。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述閉環(huán)試劑選自硫酸、濃硫酸、濃鹽酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸、磷酰氯、三氧化磷、五氧化磷、路易氏酸、氯化鋁、氯化鐵、氯化鋅、氯化錫、氯化鈦、三氟化硼、五氯化銻和四氯化鋯。
8.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述閉環(huán)試劑是硫酸。
9.權(quán)利要求6所述的方法，還包括加熱步驟。
10.一種通過(guò)水解1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪制備1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的方法，包括將1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪與一種堿反應(yīng)，其中堿濃度的最大比例為每摩爾1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪用12摩爾堿。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中堿對(duì)1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的比例約為12摩爾堿比1摩爾1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪至約9摩爾堿比1摩爾1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪。
12.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述堿是氫氧化鉀或氫氧化鈉。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和堿的混合物被加熱到至少130℃。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中混合物被加熱到約130℃至約150℃。
15.權(quán)利要求12所述的方法，其中水解是在水中或一種質(zhì)子惰性溶劑中進(jìn)行。
16.權(quán)利要求12所述的方法，其中水解是在水和一種溶劑中進(jìn)行的，所述溶劑選自甲醇、乙醇，丙醇、異丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
17.權(quán)利要求12所述的方法，其中水解是在大約3～4個(gè)大氣壓下進(jìn)行的。
18.權(quán)利要求12所述的方法，其中水解是在幾乎純凈條件下進(jìn)行的。
19.一種從粗品米氮平中重結(jié)晶米氮平的方法，包括(a)將粗品米氮平和一種溶劑的混合物加熱；(b)冷卻該混合物，以使純化的米氮平沉淀；和(c)分離重結(jié)晶的米氮平。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮，以及這些溶劑的混合物。
21.權(quán)利要求20所述的方法，還包括在米氮平和溶劑的混合物中加入水，以利于米氮平析出。
22.權(quán)利要求19所述的方法，其中溶劑選自甲苯、已烷和二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
23.權(quán)利要求20所述的方法，其中溶劑是乙醇。
24.權(quán)利要求19所述的方法，其中重結(jié)晶的米氮平是米氮平水加合物。
25.權(quán)利要求24所述方法的產(chǎn)物。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的米氮平。
27.一種藥物組合物，含有療效量的權(quán)利要求26所述的米氮平及一種藥物可接受的載體。
28.一種治療抑郁癥的方法，包括對(duì)需要進(jìn)行此種治療的人用權(quán)利要求27所述的藥物組合物給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備含哌嗪環(huán)的化合物,特別是制備米氮平的方法,按照本發(fā)明,米氮平中間體1－(3－羧基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪的制備是通過(guò)將1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪用堿水解,其中堿的比例是每一摩爾1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪最多用約12摩爾堿。米氮平中間體1－(3－羧基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪可以用氫氧化鉀將1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪水解而制備,反應(yīng)溫度至少在約130℃。本發(fā)明的方法還包括將2－氨基－3－羥甲基吡啶與N－甲基－1－苯基－2,2’－亞氨基二乙基氯化物反應(yīng),形成1－(3－羥甲基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基哌嗪,在1－(3－羥甲基吡啶基－2)－苯基－4－甲基哌嗪中加入硫酸,形成米氮平。本發(fā)明還涉及新的從粗品米氮平重結(jié)晶米氮平的方法。
文檔編號(hào)C07D471/14GK1356903SQ00807574
公開日2002年7月3日 申請(qǐng)日期2000年4月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月19日
發(fā)明者克勞德·辛格, 安尼塔·利伯曼, 尼娜·芬克爾斯坦 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司