專(zhuān)利名稱(chēng)：1,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
哌嗪及其衍生物是合成多種藥物的關(guān)鍵中間體，目前已開(kāi)發(fā)上市的含哌嗪環(huán)的藥物 大多數(shù)為iV，7V-二取代哌嗪衍生物。c-取代哌嗪衍生物研究報(bào)道很少，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，
對(duì)藥物中的哌嗪基團(tuán)進(jìn)行取代基修飾往往可以減小毒副作用，例如側(cè)鏈為甲基哌嗪的沙
星類(lèi)藥物中樞神經(jīng)毒性明顯降低。所以合成各種c-取代基的哌嗪及其合成等價(jià)物變得特
別重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)l，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪及其鹽酸鹽新化合物, 本發(fā)明的目的還在于提供l,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的制備方法。
本發(fā)明的1,4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽具有如I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 3</formula>
其中，Ar選自苯環(huán)，取代苯環(huán)，萘環(huán)，取代萘環(huán)。
a-溴代芳基乙酮，在甲酸催化下，經(jīng)與乙醇胺發(fā)生羰基加成和親核取代反應(yīng)等一系 列自動(dòng)連貫式過(guò)程得到全新結(jié)構(gòu)的1,4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪及其鹽酸鹽。制備反應(yīng)如 下
<formula>formula see original document page 3</formula>本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)
1. 本發(fā)明以a-溴代芳基乙酮，乙醇胺為原料合成1,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸 鹽工藝未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，且合成的該類(lèi)C-取代哌嗪化合物結(jié)構(gòu)新穎，帶有兩個(gè)活潑羥基容 易衍生為結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜的活性化合物。
2. 本發(fā)明在制備1,4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的反應(yīng)，采用二甲亞砜，iV,iV-二甲基甲酰胺、四氫呋喃和iV-甲基吡咯烷酮作為溶劑，合成反應(yīng)可采用"一鍋法"制 備1,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪。
2. 本發(fā)明確定了 1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)。首次發(fā)現(xiàn)1，4-二 羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽分子中，哌嗪環(huán)為椅式結(jié)構(gòu)，鹽酸成鹽的位置在N(2)原子 上。
3. 本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)中，氯原子與羥 基和哌嗪環(huán)上氮原子所連氫原子組成分子內(nèi)和分子間氫鍵
，構(gòu)成 中心對(duì)稱(chēng)的《(14)氫鍵陣列。


圖1是1，4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的分子橢球圖。
圖2是1，4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的氫鍵網(wǎng)絡(luò)圖，虛線表示氫鍵。
圖3是1，4-二羥乙基-2,6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的堆積圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1 1，4-二羥乙基-2,6-二苯基哌嗪鹽酸鹽的制備
<formula>formula see original document page 4</formula>
0.04 mol 2-溴-l-苯基-l-乙酮和50 mLiV-甲基吡咯烷酮，攪拌溶解，加8.8 g乙醇胺， 冷水浴中攪拌反應(yīng)0.5h， 60。C下恒溫反應(yīng)1 h，冷卻，加入7.5mL甲酸，18(TC回流12h， 100 mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2,6-二苯基哌嗪，通入干燥HC1氣體至pH為3 4，析出白色粉末。過(guò)濾、干燥得1,4-二羥乙基-2,6-二苯基哌嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)265.2 266.7°C。 'HNMR (CD3SOCD3+D20， 400MHz) & 2.70 2.81 (m， 4H， 2XNCH2)， 3.39 (t， / =12Hz， 2H， OCH2)， 3.46 3.66 (m， 6H,哌嗪環(huán)3，5-H， OCH2)， 4.53 (d， /= 11.6 Hz， 2H，哌嗪環(huán)2,6-H), 7.49 7.62 (m， IOH，苯環(huán)-H)。
實(shí)施例2 1,4-二羥乙基-2,6-二(4-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備
OH OH
0.04mol2-溴-l-(4-甲基苯基)-l-乙酮和50mL 二甲亞砜，攪拌溶解，加8.9g乙醇胺， 冷水浴中攪拌反應(yīng)0.5 h， 6(TC下恒溫反應(yīng)1 h，冷卻，加入7.7 mL甲酸，18(TC回流13 h， 加100 mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2,6-二(4-甲基苯基)哌嗪，通入干燥HC1氣體至pH為3 4，析出白色粉末。過(guò)濾、干燥得1,4-二羥乙基-2，6-二(4-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn) 271.6 272.4。C。 畫(huà)R (CD3SOCD3+D20， 400MHz)<5: 2.36 (s， 6H， 2XCH3)， 2.83 2.87 (m， 4H， 2XNCH2)， 3.50 3.61 (m， 6H，哌嗪環(huán)3,5陽(yáng)Ha， 2XOCH2), 3.71， 3.74 (dd， hlO.OHz， J=2.8Hz， 2H，哌嗪環(huán)3,5-He)， 4.68 (d， J-10.0Hz， 2H，哌嗪環(huán) 2,6-H)， 7.35 (d， J二8.0Hz， 4H， 2X苯環(huán)2,6-H)， 7.53 (d， J=8.0Hz， 4H， 2X苯環(huán) 3，5-H)。 13CNMR (CD3SOCD3+D20， 100MHz) <5: 20.8 (2C， 2XCH3)， 54.1 (2C，哌 嗪環(huán)3,5隱C)， 54.9, 55.1 (2C， 2XNCH2)， 56.1 (2C， 2XOCH2)， 63.9 (2C，哌嗪環(huán)2,6-C)， 128.8 (4C， 2X苯環(huán)2,6-C)， 130.2 (4C， 2X苯環(huán)3，5-C)， 140.2 (4C， 2X苯環(huán)1，4-C); ESI-MS (m/z): 354 (M+—HC1)， 336 (M+—HCl—H20)。
實(shí)施例3 1,4-二羥乙基-2,6-二(4-乙基苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備
OH OH
0.04mol2-溴-l-(4-乙基苯基)-l-乙酮和50mLiV，iV-二甲基甲酰胺，攪拌溶解，力口 8.8 g乙醇胺，冷水浴中攪拌反應(yīng)0.5h， 60'C下恒溫反應(yīng)lh，冷卻，加入7.6mL甲酸，180 。C回流13 h，加100 mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2，6-二(4-乙基苯基)哌嗪，通入干燥HC1 氣體至pH為3 4，析出白色粉末。過(guò)濾、干燥得1，4-二羥乙基-2,6-二(4-乙基苯基)哌嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)270.5 271.5°C。 'HNMR (CD3SOCD3+D20， 400MHz) 5: 1.21 (t， J = 7.6Hz， 6H， 2XCH3)， 2.63 2.72 (m， 6H， 1-NCH2， 2XCH2)， 2.77 2.83 (m， 2H， 4-"NCH2)， 3.36 (t， 《/=12Hz， 2H, OCH2)， 3.45 3.62 (m, 6H， OCH2，哌嗪環(huán)3,5-H)， 4.66 (d， J二10.8Hz， 2H，哌嗪環(huán)2，6-H)， 7.36 (d， J=8.0Hz， 4H， 2X苯環(huán)2,6-H)， 7.50 (d， J-8.0Hz， 4H， 2X苯環(huán)3,5-H); ESI-MS (m/z): 382 (M+—HC1)， 364 (M+ —HC1—H20)。
實(shí)施例4 1,4-二羥乙基-2，6-二(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備
OH OH
0.04mol2-溴-l-(4-甲氧基苯基)-l-乙酮和50mL四氫呋喃，攪拌溶解，力卩9.0 g乙醇 胺，冷水浴中攪拌反應(yīng)0.5h， 6(TC下恒溫反應(yīng)lh，冷卻，加入7.8mL甲酸，180'C回流 15 h，加100 mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2,6-二(4-甲氧基苯基)哌嗪，通入干燥HC1氣體 至pH為3 4，析出白色粉末。過(guò)濾、干燥得1，4-二羥乙基-2,6-二(4-甲氧基苯基)哌嗪鹽 酸鹽，熔點(diǎn)269 270°C。 ！HNMR (CD3SOCD3+D20， 400 MHz) (5: 2.78 2.87 (m， 4H， 2XNCH2)， 3.34 (t， J二12Hz， 2H， OCH2)， 3.47 3.64 (m， 8H，哌嗪環(huán)3,5-H， OCH2)， 3.78 (s， 6H， 2XOCH3)， 4.45 (d， J=11.6Hz， 2H，哌嗪環(huán)2,6-H)， 7.07 (d， 7=8.4Hz， 4H， 2X苯環(huán)3，5-H)， 7.52 (d， /= 8.4 Hz， 4H， 2X苯環(huán)2，6-H); ESI-MS(m/z): 386 (M+—HC1)， 368 (M+—HC1—H20)。
實(shí)施例5 1,4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備
0.04 mol 2-溴-l-(2,4-二氯-5-氟苯基)-乙酮和50 mL N-甲基吡咯烷酮，攪拌溶解，加 9.2 g乙醇胺，冷水浴中攪拌反應(yīng)0.5 h， 6(TC下恒溫反應(yīng)1 h，冷卻，加入7.9 mL甲酸， 180。C回流12h，力Ql00mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪，通入 干燥HC1氣體至pH為3 4，析出白色粉末。過(guò)濾、干燥得1,4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)283.6 284.6°C。 & NMR (CD3SOCD3， 400 MHz) A 2.27(t， J=6.8Hz， 2H， 1-NCH2)， 3.14 3.18 (m， 4H， 4、CH2，哌嗪環(huán)3,5-Ha)， 3.43 3.50 (m， 4H,哌嗪環(huán)3,5-He， OCH2)， 3.76 (t, h6.8Hz， 2H, OCH2) ， 4.96 (d， / = 11.2 Hz， 2H，哌嗪環(huán)2,6-H)， 5.40 (s， 1H， OH)， 7.94 (d， J-6.0Hz， 2H， 2X苯環(huán) 6-H)， 8.02 (d, J=10Hz, 2H， 2X苯環(huán)3-H)， 11.07 (brs， H， H); ESI陽(yáng)MS (m/z): 502 (M+十2—HC1)， 500 (M+—HC1)， 499 (M+—HC1—H)。
實(shí)施例6 1，4-二羥乙基-2,6-二(6-甲氧基-2-萘基)哌嗪鹽酸鹽的制備
OH
0.04 mol 2-溴-l-(6-甲氧基-2-萘基)-l-乙酮和50 mL N-甲基吡咯垸酮，攪拌溶解，加 8.9g乙醇胺，冷水浴中攪拌反應(yīng)0.5h， 60'C下恒溫反應(yīng)lh，冷卻，力B入7.5mL甲酸， 18(TC回流12 h，加100 mL乙醇溶解1，4-二羥乙基-2，6-二(6-甲氧基-2-萘基)哌嗪，通入干 燥HC1氣體至pH為3 4，析出白色粉末。過(guò)濾、干燥得1,4-二羥乙基-2,6-二(6-甲氧基 -2-萘基)哌嗪鹽酸鹽，熔點(diǎn)225 227°C。 'HNMR(CD3SOCD3+ D20， 400 MHz)<5: 2.27 2.34， 2.40 2.45 (m， 4H， 2XNCH2)， 2.88 3.09 (m， 4H，哌嗪環(huán)3，5-H)， 3.33 3.61 (m， 4H， 2XOCH2)， 3.86 (s， 6H， 2XOCH3), 3.98 (d， J=9.2Hz， 2H，哌嗪環(huán)2,6-H)， 7.14 7.87(m， 12H， 2X萘環(huán)H); ESI-MS (m/z): 489 (M++2)， 488 (M++1)， 487 (M+)。
實(shí)施例7 1,4-二羥乙基-2,6-二(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)哌嗪鹽酸鹽的制備
OH
0.04 mol 2-溴-l-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-l-乙酮和50 mL N-甲基吡咯烷酮，攪拌 溶解，加9.0 g乙醇胺，冷水浴中攪拌反應(yīng)0.5 h， 6(TC下恒溫反應(yīng)1 h，冷卻，加入7.5 mL 甲酸，180。C回流12 h，加100 mL乙醇溶解1,4-二羥乙基-2，6-二(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基) 哌嗪，通入干燥HCl氣體至pH為3 4,析出白色粉末。過(guò)濾、干燥得l,4-二羥乙基-2，6-二(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)哌嗪鹽酸鹽， 熔點(diǎn)254.5 255.4°C。 iHNMR (CD3SOCD3， 400MHz) & 2.67 2.82 (m， 4H， 2XNCH2)， 3.30 (t， >/=12Hz， 2H, OCH2)， 3.45 3.61 (m， 6H，哌嗪環(huán)3，5-H， OCH2)， 4,85 (d' /=12Hz， 2H，哌嗪環(huán)2，6-H)， 7.14 7.90 (m， 14H，苯環(huán)-H)。
實(shí)施例8 1，4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)
1,4-二羥乙基-2，6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)如圖1所示；1,4-二 羥乙基-2,6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的氫鍵網(wǎng)絡(luò)圖如圖2所示；1,4-二羥乙基 -2，6-二(5-氟-2,4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的堆積圖如圖3所示。
1,4-二羥乙基-2,6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽分子中，哌嗪環(huán)為椅式結(jié)構(gòu)，鹽 酸成鹽的位置在N(2)原子上。
1,4-二羥乙基-2,6-二(5-氟-2，4-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)中，氯原子與羥基和 哌嗪環(huán)上氮原子所連氫原子組成分子內(nèi)和分子間氫鍵
，構(gòu)成中心
對(duì)稱(chēng)的《(14)氫鍵陣列。
權(quán)利要求
1、一類(lèi)1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪及其鹽酸鹽，1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的特征在于具有如I所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪的特征在于具有如II所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式其中，Ar選自苯環(huán)，取代苯環(huán)，萘環(huán)，取代萘環(huán)。
2、 權(quán)利要求1所述1,4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽制備是a-溴代芳基乙酮， 在甲酸催化下，經(jīng)與乙醇胺發(fā)生羰基加成和親核取代反應(yīng)等一系列自動(dòng)連貫式過(guò)程得到 1，4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于使用的溶劑為二甲亞砜，WiV-二甲基 甲酰胺、四氫呋喃和W-甲基吡咯烷酮等中的一種或幾種。
4、 權(quán)利要求1所述1，4-二羥乙基-2,6-二芳基哌嗪鹽酸鹽分子中，其特征在于哌嗪 環(huán)為椅式結(jié)構(gòu)，鹽酸成鹽的位置在N(2)原子上。
5、 權(quán)利要求1所述1,4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽的晶體結(jié)構(gòu)中，其特征在 于氯原子與羥基和哌嗪環(huán)上氮原子所連氫原子組成分子內(nèi)和分子間氫鍵
，構(gòu)成中心對(duì)稱(chēng)的/ 42(14)氫鍵陣列。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽，其具有如化學(xué)結(jié)構(gòu)I，1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽制備方法是α-溴代芳基乙酮，在甲酸催化下，經(jīng)與乙醇胺發(fā)生羰基加成和親核取代反應(yīng)等一系列自動(dòng)連貫式過(guò)程得到全新結(jié)構(gòu)的1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪，再與氯化氫反應(yīng)得1，4-二羥乙基-2，6-二芳基哌嗪鹽酸鹽。
文檔編號(hào)C07D241/00GK101417981SQ200810143849
公開(kāi)日2009年4月29日 申請(qǐng)日期2008年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者姣 葉, 高 曹, 胡艾希, 董敏宇, 謝艷麗 申請(qǐng)人:湖南大學(xué)