專利名稱：懷孕后的減肥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種有助于懷孕后減肥的方法。
按照本發(fā)明，提供一種有助于懷孕后減肥的方法，在該方法中給予需要的人一種治療有效量的式I化合物，包括其對映體和其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
式I的一個優(yōu)選化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺或其鹽，例如鹽酸鹽。該鹽酸鹽的一個選形式為它的一水合物。
式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺和1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽的制備在治療抑郁的藥物中的制備和用途描述于英國專利說明書2098602和美國專利4,522,328中。式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在治療帕金森氏病中的用途描述于公開的PCT申請WO 88/06444中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在治療大腦功能疾病中的用途描述于美國專利4,939,175中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽在治療肥胖中的用途描述于公開的PCT申請WO90/06110中。該化合物的一個特別優(yōu)選形式為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物(西布曲明鹽酸鹽)，其被描述于歐洲專利號230742中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在改善具有缺損的葡萄糖耐受性的人或非胰島素依賴糖尿病患者的葡萄糖耐受性中的用途描述于公開的PCT申請WO95/20949中。
本領域的技術人員應該理解式I化合物含有一個手性中心。當式I化合物含有一個單一的手性中心時，它可以存在兩個對映異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括使用單獨的對映體或?qū)τ丑w的混合物。通過本領域技術人員已知的方法可解析對映體，例如形成可以分離的非對映異構(gòu)鹽或復合物，如通過結(jié)晶作用分離；通過形成可以分離的非對映異構(gòu)衍生物，如通過結(jié)晶作用、氣-液色譜法或液相色譜法分離；一種對映體與對映異構(gòu)的特殊試劑的選擇性反應，例如酶氧化或還原反應，隨后分離修飾的或未修飾的對映體；或在手性環(huán)境中通過氣-液色譜法或液相色譜法分離，如在手性載體上如帶有一個結(jié)合的手性配位體的硅膠或在手性溶劑的存在下分離。應該明白，用上述的分離方法中的一種將所需要的對映體轉(zhuǎn)化為另一個化學實體，下一步要求釋放出所需要的對映異構(gòu)形式?；蛘?，通過不對稱合成，使用任選的活性試劑、底物、催化劑或溶劑可以合成特定的對映體，或通過不對稱轉(zhuǎn)變將一個對映體轉(zhuǎn)化為另一個對映體合成特定的對映體。
式I的優(yōu)選化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺和1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺，包括它們的外消旋體、單獨的對映體和混合物，及其藥學上可接受的鹽。
可以通過對映體選擇性的合成方法由任選的活性前體制備單獨的對映體，或通過解析可以按照以上描述制備的外消旋化合物制備單獨的對映體。式I的仲胺的對映體也可以通過以下方法制備，首先制備相應的伯胺的外消旋體，將后者解析為單獨的對映體，然后用描述于英國專利說明書2098602的方法將旋光純的伯胺對映體轉(zhuǎn)化為所需的仲胺。
式I化合物的具體實例為(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺。
在每種情況下皆優(yōu)選鹽酸鹽，但游離堿和其它藥學上可接受的鹽也是適宜的。
可以以任何已知的藥用劑型給予式I化合物。所給予的化合物的量將取決于許多因素，包括患者的年齡、疾病的嚴重性和患者過去的醫(yī)療史，并且所給予的化合物的量總是在主治醫(yī)師的合理決定權范圍內(nèi)，但是一般設計所給予化合物的劑量在每天0.1到50mg，優(yōu)選1到30mg的范圍內(nèi)，可一次或多次給藥。
口服劑型為本發(fā)明使用的優(yōu)選組合物并且這些劑型為此類給藥方式的已知藥用劑型，例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑和水或油懸浮液。在制備這些組合物時使用的賦形劑為藥劑師領域所熟悉的賦形劑?？梢詮幕钚曰衔锱c如磷酸鈣的填充劑、如玉米淀粉的崩解劑、如硬脂酸鎂的潤滑劑、如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑以及其它本領域已知的任選成分的混合物制備片劑，如通過已知的方法將該混合物壓制成片。如果需要，可以用已知的方法和賦形劑將所述片劑包衣，所述包衣可以包括例如使用苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的腸溶包衣?？梢杂帽绢I域技術人員已知的方法配制片劑以便持續(xù)地釋放出本發(fā)明的化合物。如果需要，可以用已知的方法給此類片劑提供腸溶包衣，如通過使用苯二甲酸醋酸纖維素包衣。類似地，可以用已知的方法制備含有活性化合物(加有或未加有賦形劑)的膠囊劑，例如硬或軟明膠膠囊并且，如果需要，可以用已知的方法提供腸溶包衣?？梢杂靡阎姆椒ㄅ渲颇z囊的內(nèi)容物以便持續(xù)地釋放出活性化合物。片劑和膠囊劑每片或每粒常規(guī)含有1到50mg。
例如，其它口服給藥的劑型包括在無毒性的懸浮劑如羧甲基纖維素鈉的存在下、在含水媒介中含有活性化合物的水性懸浮液和在適宜的植物油如花生油中含有本發(fā)明化合物的油懸浮液。可以將所述活性化合物與或不與添加的賦形劑配制成顆粒劑?；颊呖梢灾苯訑z入該顆粒劑或在攝入前將其加入到適宜的液體載體(如水)中。所述顆粒劑可以含有崩解劑，例如由一種酸與一種碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的泡騰偶合物(effervescent couple)對以便促進在液體媒介中的分散。
可以將治療性的式I活性化合物配制成為一種患者可以保留在口腔中的組合物以便通過口腔粘膜給予該活性化合物。
適宜直腸給藥的劑型為此類給藥方式的已知藥用劑型，如含有可可脂或聚乙二醇基質(zhì)的栓劑。
適宜胃腸外給藥的劑型為此類給藥方式的已知藥用劑型，如在適宜溶劑中的無菌懸浮液或無菌溶液。
適宜局部給藥的劑型可以包含一種基質(zhì)，為了透皮給予所述化合物，將本發(fā)明的藥用活性化合物分散在基質(zhì)中以便該化合物保持與皮膚接觸?？梢酝ㄟ^使藥用活性化合物與一種局部媒介物如礦物油、凡士林和/或一種蠟如石蠟或蜂蠟混合，與一種有效的透皮促進劑如二甲基亞砜或丙二醇一起制備適宜的透皮組合物?；蛘?，可以將該活性化合物分散在藥學上可接受的乳膏、凝膠或軟膏基質(zhì)中。在局部制劑中含有的活性化合物的量應該是打算將該局部制劑用于皮膚期間能夠傳遞的化合物的治療有效量。
可以將的式I治療活性化合物配制為一種作為氣霧劑分散進入到患者口腔或鼻腔的組合物。此類氣霧劑可以由一種泵壓包或含有揮發(fā)性拋射劑的加壓包給藥。
用于本發(fā)明方法的式I治療活性化合物也可以通過從一個外源持續(xù)輸注給藥，如通過靜脈輸注給藥或從一個放置在體內(nèi)的化合物源持續(xù)給藥。內(nèi)源包括植入含有將要輸注的化合物的儲庫，例如該化合物可以通過滲透持續(xù)釋放，并且對于輸注的化合物而言，植入物可以為(a)液體如待輸注化合物的一種油懸浮液，一種很難溶于水的衍生物如十二烷酸鹽或親油性酯或(b)以植入載體形式存在的固體，如合成的樹脂或蠟樣物質(zhì)。所述載體可以為含有所有化合物的單一實體(single body)或為一系列的若干個含有部分待傳遞的化合物的實體。內(nèi)源中存在的活性化合物的量應該能夠在長時間內(nèi)釋放治療有效量的化合物。
在某些制劑中，以很小的粒徑的微粒形式使用本發(fā)明的化合物可能是有益的，例如使用通過流能磨獲得的微粒。
在本發(fā)明的組合物中，如果需要，該活性化合物可以與其它適配的藥用活性成分組合。
另外，本發(fā)明提供式I化合物在生產(chǎn)有助于懷孕后減肥的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明進一步提供一種助懷孕后減肥的藥用組合物，該組合物包括式I化合物與藥學上可接受的稀釋劑或載體。
懷孕會導致體重過多的增加并保持。懷孕期間增加一定量的體重是合乎需要的?？墒浅隽死硐肓康捏w重增加主要是母親的脂肪組織。正是這些脂肪組織在很大程度上對產(chǎn)后保留的懷孕期間增加的體重負責。該保留反映產(chǎn)后的能量平衡，該能量平衡不會導致所增加的脂肪組織的分解代謝。給予式I化合物可以幫助改變所述能量平衡。
單胺再攝取抑制劑一直用于治療本發(fā)明描述的某些疾病?？墒牵呀?jīng)知道這些化合物有許多缺點。首先，此類化合物不是對所有的病人有效。其次，有效的化合物不能徹底的治療疾病。第三，該類型的化合物已知有許多不利的副作用。此類副作用包括惡心、性功能障礙、輕微頭痛(headedness)、嗜睡、盜汗、顫動、口干、衰弱、失眠、腹瀉、頭痛、嘔吐、焦慮、瞌睡、頭昏、發(fā)燒、皮疹或過敏反應、關節(jié)痛、肌痛、痙攣、輕度躁狂和狂躁。
西布曲明(式I，R1＝CH3，R2＝CH3)具有一個藥理學分布圖，在單胺再攝取抑制劑中該分布圖是唯一的。它的藥理學活性代謝產(chǎn)物，(代謝產(chǎn)物1，在式I中R1＝H，R2＝CH3和代謝產(chǎn)物2，在式I中R1＝H，R2＝H)西布曲明抑制所有三個單胺的再攝取，這3種胺不同于5-羥色胺(5-HT)選擇性再攝取抑制劑如氟苯氧丙胺、去甲腎上腺素選擇性再攝取抑制劑如去甲丙咪嗪、多巴胺選擇性再攝取抑制劑如丁氨苯丙酮，以及5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑如文拉法辛(表1)。這是值獨特的藥理作用的聯(lián)合，該聯(lián)合作用使西布曲明和其它式I化合物有效地幫助懷孕后減肥。
用類似于WO98/41528描述的方法進行以下分析。
表實施例1和2以及各種參照的單胺再攝取抑制劑在大鼠腦組織中的體外單胺再攝取抑制分布比較
所述結(jié)果為≥3次單獨測定的平均值。實施例1在式I中R1＝H，R2＝CH3實施例2在式I中R1＝H，R2＝H
式I化合物在治療產(chǎn)后體重保持中的效果可以通過在有關人群中建立的臨床試驗證實。
用各種具體的實施方案描述了本發(fā)明?？墒?，可以進行許多改變和修飾而仍然維持在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)。
權利要求
1.一種有助于產(chǎn)后減肥的方法，該方法包括給予需要的人治療有效量的式I化合物，包括其對映體和其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
2.權利要求1要求的方法，其中所述產(chǎn)后減肥與母親脂肪組織有關。
3.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
4.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物為一水合物形式的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
5.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物為(+)-N-[1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基]-N-甲胺。
6.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物為(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺。
7.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物為(+)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。
8.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物為(-)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。
9.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物為(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺。
10.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物為(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺。
11.權利要求1或2要求的方法，其中所述式I化合物為(±)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺。
12.權利要求1或2要求的方法，其中式I化合物為(±)-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺。
13.權利要求1或2要求的方法，其中式I化合物為(±)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺。
14.式I化合物，包括其對映體和其藥學上可接受的鹽，在生產(chǎn)幫助與懷孕有關的產(chǎn)后減肥的藥物中的用途， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
15.權利要求14要求的用途，其中所述體重增加與母親的脂肪組織有關。
16.權利要求14或15要求的用途，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
17.權利要求14或15要求的用途，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物。
18.一種用于幫助產(chǎn)后減肥的藥用組合物，該組合物包括一種治療有效量的式I化合物，包括其對映體和其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
19.權利要求18要求的藥用組合物，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
20.權利要求18要求的藥用組合物，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽的一水合物。
全文摘要
式I化合物或其藥學上可接受的鹽(例如任選以一水合物形式的N,N－二甲基－1－[1－(4－氯苯基)環(huán)丁基]－3－甲基丁胺鹽酸鹽),其中R
文檔編號C07CGK1352553SQ00807535
公開日2002年6月5日 申請日期2000年3月17日 優(yōu)先權日1999年3月19日
發(fā)明者C·M·門德爾, T·B·西頓, S·P·維恩斯泰恩 申請人:克諾爾股份有限公司