治療前列腺癌的組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請(qǐng)涉及一種治療前列腺癌的組合物，具體地，涉及一種包含基質(zhì)金屬蛋白酶 的抗癌組合物W及其在制備治療前列腺癌的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺癌是男性泌尿生殖系最常見的腫瘤。2009年美國有192280例新發(fā)病例， 占所有惡性腫瘤新發(fā)病例的25%。雖然我國屬于前列腺癌發(fā)病率較低的國家，但隨著人口 老齡化、工業(yè)水平提高、環(huán)境污染嚴(yán)重、飲食習(xí)慣改變等，近年來國內(nèi)部分發(fā)達(dá)地區(qū)的前列 腺癌發(fā)病率迅速升高。前列腺癌的治療方法包括根治性前列腺切除術(shù)、放療和激素抑制。局 部前列腺癌的優(yōu)選治療是根治性前列腺切除術(shù)。但送種治療可能會(huì)導(dǎo)致死亡、失禁、陽邊、 直腸受損或肺栓塞。
[0003] 細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM)降解和腫瘤血管生長在腫瘤發(fā)生發(fā)展、 浸潤、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移方面起著重要的作用?？茖W(xué)家一直試圖通過抑制或降低負(fù)責(zé)降解ECM的基 質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)活性或表達(dá)來實(shí)現(xiàn)治療腫瘤的目的，如使用MMPs抑制劑、抗膠原酶單 抗等。但到目前為止此類嘗試尚未見臨床成功的先例。
[0004] 另外，也有研究試圖通過激活或促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解W實(shí)現(xiàn)治療腫瘤的目的，但 均未能取得理想療效。
[0005] 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)種類繁多，功能尚不清楚。已有報(bào)道的MMP就有二十多種， 根據(jù)其蛋白結(jié)構(gòu)和作用底物的特異性又可W分為5個(gè)亞型；（1)膠原酶（MMP1，8, 13)、（2) 明膠酶（MMP2, 9)、（3)間質(zhì)溶解素（MMP3, 10, 11)、（4)模型MTMMPs(MMP14, 15, 16, 17, 24, 25) 和（5)其他亞群（MMP7, 12,20,23)等。MMP亞型中的膠原酶至少有5種W上，不同膠原酶之 間的關(guān)系尚不清楚，與其它MMPs的關(guān)系更有待探討。粗制的膠原酶還含有其它水解酶，因 此容易產(chǎn)生其它意想不到的副作用。
[0006] 因此，需要尋求一種有效的抗癌組合物來改善前列腺癌的治療方法，或降低目前 治療方法中的不良作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] -方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N治療前列腺癌的組合物，其包含抗癌有效成分W及藥 學(xué)上可接受的載體，其中所述抗癌有效成分包含膠原酶II、MMP-12或其組合。
[000引在優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗癌組合物中的有效成分選自膠原酶II、MMP-12或其組合。 在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗癌組合物中的有效成分為膠原酶II。
[0009] 在某些實(shí)施方案中，上述抗癌組合物被配制成藥學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選為 注射劑或植入劑。在某些實(shí)施方案中，膠原酶II的濃度為0.5-250, OOOU/ml，優(yōu)選為 25-25, OOOU/ml，更優(yōu)選為 50-25, OOOU/ml，最優(yōu)選為 300-10, OOOU/ml。
[0010] 另一方面，提供了上述組合物在治療前列腺癌中的用途。
[0011] 另一方面，提供了本發(fā)明的組合物在制備用于治療前列腺癌的藥物中的用途。
[0012] 在某些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明抗癌有效成分的藥物W注射、灌注或植入的方式 給藥，優(yōu)選地，所述藥物經(jīng)局部給藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥物經(jīng)前列腺內(nèi)注射、前列 腺癌內(nèi)或癌周注射、或前列腺癌手術(shù)后瘤腔內(nèi)注射給藥，優(yōu)選地經(jīng)前列腺癌內(nèi)注射給藥。在 另一實(shí)施方案中，所述藥物經(jīng)前列腺內(nèi)植入、前列腺癌內(nèi)或癌周植入、或前列腺癌手術(shù)后瘤 腔內(nèi)植入給藥，優(yōu)選地經(jīng)前列腺癌內(nèi)植入給藥。
[0013] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗癌有效成分，優(yōu)選為膠原酶II的給藥劑量為每 千克個(gè)體體重給予0.0 l到5, 000, 000U。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，膠原酶II的給藥劑量為 每千克個(gè)體體重給予10到500, 000U。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，膠原酶II的給藥劑量為 10-50, OOOU/kg個(gè)體體重，例如為10-1，OOOU/kg個(gè)體體重。
[0014] 再一方面，提供了治療前列腺癌的方法，該方法包括將抗癌組合物給予患病個(gè)體 來治療前列腺癌。前列腺癌可W是原發(fā)性的，也可W是轉(zhuǎn)移癌。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該治 療方法涉及應(yīng)用外源性的膠原酶II，優(yōu)選的是局部應(yīng)用膠原酶II。單獨(dú)應(yīng)用膠原酶II對(duì)前 列腺癌的生長具有明顯的劑量依賴性抑制作用，局部應(yīng)用作用更加明顯。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N治療前列腺癌的組合物，其包含抗癌有效成分W及藥學(xué)上可接 受的載體，其中所述抗癌有效成分包含膠原酶II、MMP-12或其組合。
[0016] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述抗癌組合物包含的抗癌有效成分選自膠原酶II、 MMP-12或其組合。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述抗癌有效成分為膠原酶II。
[0017] 本發(fā)明所述的"膠原酶II"和"MMP-12"是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)家族的成員。 MMPs是一類對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)巧CM)有特殊降解作用的蛋白水解酶，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的多 種成分。
[0018] 本發(fā)明的"膠原酶II "，又稱MMP-8。膠原酶II作為一種金屬蛋白酶，在體內(nèi)少量蛋 白水解酶存在的情況下便可W增加其活性，即所存在的蛋白酶的量不能高到蛋白酶將膠原 酶消化到使其失活的程度。膠原酶II不僅可W裂解多種膠原蛋白，還參與機(jī)體免疫及蛋白 跨膜運(yùn)動(dòng)。除膠原蛋白外，膠原酶II對(duì)其它細(xì)胞外間質(zhì)及其中的巨瞻細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞 生長因子、血管生長因子可能也有不同程度的直接或間接的降解作用。在本文中，膠原酶 II和MMP-8可W互換使用.
[0019] 本發(fā)明人經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用膠原酶II或MMP-12或其組合能夠抑制癌 癥的生長，特別是單獨(dú)應(yīng)用膠原酶II對(duì)癌癥的生長具有明顯的劑量依賴性抑制作用。本發(fā) 明應(yīng)用的外源性膠原酶II可能在作用于癌細(xì)胞、降解腫瘤細(xì)胞的膠原蛋白的同時(shí)，還會(huì)作 用于細(xì)胞外間質(zhì)，降解膠原蛋白或結(jié)締組織、腫瘤血管和/或腫瘤細(xì)胞基膜，通過對(duì)間質(zhì)的 水解作用使腫瘤生長失去支撐和必要的營養(yǎng)。結(jié)果，腫瘤的供血減少或停止，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞 死亡。送一過程還可能激活一系列的細(xì)胞免疫，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)向腫瘤進(jìn)一步的攻擊。
[0020] 本申請(qǐng)所述的"藥學(xué)上可接受的載體"指不干擾活性成分的生物活性有效性的載 體。本申請(qǐng)的藥學(xué)上可接受的載體可W為固體或液體，包括藥學(xué)上可接受的賦形劑、緩沖 劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、稀釋劑、封裝劑、填充劑等。例如，藥學(xué)上可接受的緩沖劑進(jìn)一 步包括磯酸鹽、醋酸鹽、巧樣酸鹽、測酸鹽W及碳酸鹽等。
[0021] 本申請(qǐng)的藥物組合物可W呈現(xiàn)為單位劑量形式，并且可W通過任一制藥領(lǐng)域公知 的方法制備。所有方法都包括將本申請(qǐng)的活性成分與一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合 的步驟。通常，通過將活性成分與液體載體、固體載體或二者結(jié)合來制備組合物，隨后根據(jù) 需要來定型制備的產(chǎn)物。例如，適于胃腸外給藥的組合物可W是包含活性組分的無菌水性 或非水性制劑?？蒞根據(jù)已知的方法，使用合適的分散劑或濕潤劑W及懸浮劑制備上述制 劑。在可接受的載體或溶劑中，可W使用水、林格氏液W及等滲的氯化鋼溶液等。
[0022] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的抗癌組合物被配制成藥學(xué)上或臨床上可接受的 任一劑型。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述劑型為緩釋劑。更優(yōu)選地，配制的劑型為注射劑或植 入劑。
[0023] 本發(fā)明的"注射劑"是指由藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液（包括乳濁液和混懸液） W及供臨用前配成溶液或混懸液的粉末或溶液。所述注射劑包括但不限于水溶液注射劑、 微球注射劑、凝膠型注射劑、脂質(zhì)體注射劑、納米粒注射劑、儲(chǔ)庫型控釋注射劑、無針注射釋 藥系統(tǒng)等。
[0024] 本發(fā)明的"植入劑"指將藥物與輔料制成的小塊狀或條狀供植入體內(nèi)的無菌固體 制劑。植入劑可采用特制的注射器植入，也可用手術(shù)切開植入。本發(fā)明的植入劑還包括W 液體形式注射于人體、在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w或半固體藥物膽庫的植入劑形式，即注射 型原位形成植入劑（inject油Ie in si1:u forming implants)。
[00巧]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的抗癌組合物制備成局部應(yīng)用的水溶液。優(yōu)選地， 將所述組合物制備成在相對(duì)小體積中膠原酶II濃度較高的水溶液?？蛇x地，也可W將本發(fā) 明的抗癌組合物先冷凍干燥，裝在安剖瓶中，臨用前將其配制成適用于注射入前列腺或腫 瘤內(nèi)的藥學(xué)上可接受的水溶液。
[0026] 優(yōu)選地，用新鮮蒸傭的去離子無菌水來制備用于可注射用溶液的緩沖液?？蒞使 用任何合適的緩沖溶液如磯酸緩沖液、Ringers緩沖液或化is緩沖液來配制抗癌