專利名稱：用于治療前列腺癌的組合物的制作方法
用于治療前列腺癌的組合物 本發(fā)明涉及用于治療前列腺癌的組合物。背景前列腺癌是工業(yè)化國家中男性死亡率和發(fā)病率的一個主要原因。大多數(shù)前列腺癌的生長依賴于睪酮，目前對晚期前列腺癌管理的醫(yī)學方法包括雄激素阻斷(androgen deprivation)。目的是將血清睪酮(T)減低至低于閹割水平(T ( 0. 5ng/mL)。這可通過， 例如，雙側(cè)睪丸切除術(shù)或通過施用促性腺激素釋放激素(&iRH)受體激動劑來實現(xiàn)。促性腺激素釋放激素(&1RH)是一種由下丘腦產(chǎn)生的天然激素，其在垂體中與受體相互作用以刺激黃體生成素(LH)的產(chǎn)生。為了減少LH產(chǎn)生，已經(jīng)開發(fā)了 &iRH受體 (GnRH-R)的激動劑，諸如亮丙立德(Ieuprolide) (Lupron)和戈舍瑞林(goserelin) 0所述&1RH-R激動劑初始的作用是刺激LH釋放，并且僅在延長治療后的作用是使&1RH-R脫敏，使得LH不再產(chǎn)生，最終導(dǎo)致抑制由睪丸引起的睪酮產(chǎn)生。然而，該激動劑對LH產(chǎn)生的初始刺激作用導(dǎo)致雄性激素產(chǎn)生的初始激增(initial surge) 0這種現(xiàn)象，稱為“睪酮激增(testosterone surge) ”或“突發(fā)反應(yīng)(flare reaction) ”可持續(xù)2-4周之久，并可以刺激前列腺癌；其可以導(dǎo)致當前癥狀的惡化或新癥狀諸如脊髓壓迫癥、骨痛和尿道梗阻的出現(xiàn)。已經(jīng)采取的避免該問題的一種方式已將&1RH-R激動劑與抗雄激素物質(zhì)，諸如氟他胺 (flutamide)或比卡魯胺(bicalutamide)聯(lián)合施用(已知為完全雄激素阻斷治療(total androgen ablation therapy) (AAT))。然而，抗雄激素物質(zhì)的應(yīng)用與嚴重的肝臟和胃腸道副作用有關(guān)。已經(jīng)開發(fā)了促性腺激素釋放激素受體(&1RH-R)拮抗劑以克服與&1RH激動劑相關(guān)的“睪酮激增”或“突發(fā)反應(yīng)”。GnRH拮抗劑競爭性結(jié)合和阻斷&iRH受體并導(dǎo)致LH和促卵泡激素(FSH)排泄的快速減少，由此減少睪酮產(chǎn)生，其不具有初始刺激/激增。然而，GnRH 拮抗肽經(jīng)常與組胺釋放活性的發(fā)生相關(guān)。盡管將&1RH激動劑和拮抗劑用在雄激素阻斷療法中來治療前列腺癌已經(jīng)產(chǎn)生了有前景的結(jié)果，但是仍然存在對于可獲得藥物的相對安全性的關(guān)注。例如，發(fā)現(xiàn)&iRH拮抗劑阿巴瑞克TM(AbarelixTM)具有嚴重變態(tài)反應(yīng)的風險，包括具有低血壓和昏厥的過敏性反應(yīng)，并且還在一些情形中發(fā)現(xiàn)在治療過程中失去功效。實際上，最終批準了阿巴瑞克 (在美國的Plenaxis )，但是僅用于患有晚期前列腺癌的選擇患者，并且最終因為與這些問題明顯相關(guān)的商業(yè)原因，在2005年從市場撤回。具體地，已經(jīng)顯示某些雄激素阻斷療法可以不利地影響心血管健康(見，Yannucci等.(2006) T. Urology (泌尿?qū)W雜志)176 =520-525 ； 和 Etzioni 等(1999) T. Natl. Cane. Inst.(國家癌癥研究雜志)91 1033)。本申請人已經(jīng)開發(fā)了第三代&iRH拮抗劑地加瑞克(degareIix),其用于治療前列腺癌。地加瑞克是&iRH的合成的十肽拮抗劑。多中心隨機研究的長期評估證明地加瑞克是有效的和充分耐受的，其不具有系統(tǒng)性過敏反應(yīng)的跡象(參見，Koechling，等，"Effect of various GnRH antagonist on histamine release from human skin" (^|1]GnRHJrifi^O 對來自人類皮膚的組胺釋放的影響)；Poster, 8th Int. Symp. GnRH Analogues in Cancer &Human Rep. ；subm. European J. Pharm. ,March 2009)。2008 年 2 月 27 日將銷售許可的申請/每月施用的制劑的新藥申請?zhí)峤恢罠DA和EMEA。FDA在2008年12月M日，且EMEA 在2009年在2月27日批準銷售許可。然而，存在對長期(例如，1年以上的時期)保持血清睪酮低于0.5ng/mL同時最小化施藥的需要(并因此減少患者對例如每月去醫(yī)院的需要)。申請人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了長期維持血清睪酮低于0.5ng/mL(即防止睪酮突破 (breakthrough))，需要以這樣的方式施用地加瑞克，所述方式是將(地加瑞克的)中值血漿波谷(trough)濃度維持高于9-lOng/ml，優(yōu)選高于11或12或13ng/mL (見

圖1)。以前的制劑(例如用于每月施用的制劑)在3個月的時期內(nèi)不防止睪酮突破。然而，由于副作用的風險和還因為劑量大小可以變得難以管理，因此僅增加劑量并不簡單。地加瑞克配置為(乙酸地加瑞克的)粉末，其重構(gòu)為用于皮下注射的溶液。其使用注射用水(“WFI”)或，根據(jù)地加瑞克劑量和濃度，使用甘露醇溶液(例如2.5%或5%) 來重構(gòu)，從而保持等滲。在水性介質(zhì)中，在5mg/mL以上的濃度，乙酸地加瑞克證明成核依賴性肌纖維震顫 (nucleation dependent fibrillation)，這賦予該物質(zhì)其在注射位點處形成體內(nèi)凝膠狀貯庫(depot)的能力。因此，當接觸到身體組織諸如血漿時，地加瑞克自發(fā)形成凝膠貯庫。 地加瑞克然后通過以持續(xù)方式擴散由該貯庫釋放。地加瑞克肌纖維震顫容許成核依賴性機制，并且貯庫的性質(zhì)因此主要與地加瑞克濃度相關(guān)。已經(jīng)提議地加瑞克以兩個階段由貯庫釋放給藥后立即快速釋放，其導(dǎo)致高初始血漿濃度水平；和緩慢釋放階段，其決定維持階段中血漿濃度水平。在地加瑞克的藥物動力學(PK)建模中這兩個不同的階段已經(jīng)被描述為控制來自貯庫的釋放的兩個一級 (first-order)輸入階段快速輸入，其導(dǎo)致通過快速吸收半衰期描述的初始快速釋放，和緩慢輸入，其導(dǎo)致通過緩慢吸收半衰期描述的觀察到的延長階段。濃度-時間曲線下面積(AUC)與注射溶液的劑量和濃度二者相關(guān)。AUC隨劑量增加而增加，但是如果注射溶液的濃度增加，AUC減小。因此，在使用10，20，30，40，和60mg/mL的劑量濃度時，絕對生物利用度已經(jīng)分別評估為43. 4%，40. 0%，31. 1 %，27. 4%，和21. 3% ； 增加該濃度降低總生物利用度。觀察到增加濃度的實踐優(yōu)勢是在增加患者順應(yīng)可能性等的條件下，減小注射體積。申請人:已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，處于高劑量和高濃度，例如，如在維持階段應(yīng)用的地加瑞克施用與地加瑞克由生成的貯庫較慢釋放特征(以及上述地加瑞克生物利用度總體降低) 相關(guān)。這種意外的影響意味著以確定的高濃度施用確定劑量的地加瑞克提供貯庫，所述貯庫釋放足夠的地加瑞克以具有所需的治療作用(即所需的血漿濃度)，但是充分緩慢地釋放地加瑞克以使得血漿濃度長期保持在治療有效水平(例如，三個月以上，假定足夠的起始劑量)。增加地加瑞克的濃度意味著注射量大小甚至在這些較高的劑量下易于管理，其具有出人意料的益處，即持續(xù)釋放能力實際增加。發(fā)明概述申請人:已經(jīng)開發(fā)了用于以高劑量和高濃度施用地加瑞克的組合物，所述組合物在根據(jù)本發(fā)明施用時，可以在不需要每月注射的條件下提供地加瑞克的持續(xù)釋放。因此，根據(jù)本發(fā)明，在第一方面，提供用于治療前列腺癌的包含地加瑞克或其藥用鹽(例如，乙酸鹽)的組合物，其中所述組合物包括溶解在溶劑(例如水性溶劑，例如水)中的地加瑞克和賦形劑(例如共冷凍干燥物(co-lyophilisate)，例如糖，例如甘露醇)的冷凍干燥物(lyophiIisate)，并且以濃度為20_80mg地加瑞克/mL溶劑的起始劑量 200-300mg地加瑞克施用于患者；隨后在起始劑量后14-56天施用濃度為50_80mg地加瑞克/mL溶劑的維持劑量320-550mg地加瑞克；(任選地)隨后進行濃度為50_80mg地加瑞克/mL溶劑的一個或多個進一步的維持劑量320-550mg地加瑞克，其以各維持劑量之間間隔56天-112天來施用。在一個實例中，組合物以200_300mg的起始劑量施用于患者；隨后是在起始劑量后，一個月，例如觀天施用的320-550mg的維持劑量；隨后是維持劑量之間間隔三個月(例如84天)的一個或多個進一步的320-550mg的維持劑量。地加瑞克的起始劑量可以是例如MOmg，濃度是例如40mg地加瑞克/mL溶劑。所述或每個維持劑量可以是例如360mg或 480mg,濃度是例如60mg地加瑞克/mL溶劑。地加瑞克(或其藥用鹽)用于作為處于溶劑，例如水性溶劑，例如水(例如WFI) 的液體溶液，或水和甘露醇溶液等施用。起始和維持劑量可以通過注射來施用。維持劑量優(yōu)選作為兩次注射來施用，每次包含(基本)維持劑量的一半。所述組合物可以，例如從起始劑量后觀天開始，提供地加瑞克的治療活性平均血漿波谷濃度(血漿濃度為9ng/mL以上，優(yōu)選lOng/mL以上，例如12mg/mL以上，如通過本領(lǐng)域中公知的技術(shù)測量地)，并可以在例如至少365天和/或治療持續(xù)期間維持該治療活性濃度。在此，術(shù)語“治療持續(xù)期間”意指施用維持劑量的時間；因此“在治療持續(xù)期間維持該治療活性濃度”意指治療活性濃度至少維持到施用最后的維持劑量時。所述組合物可以，例如，從起始劑量后3天開始，例如， 從起始劑量后7天開始，例如，從起始劑量后14天開始，例如，從起始劑量后觀天開始將患者的血清睪酮水平降至0. 5ng/mL以下，并可以在例如至少365天和/或治療持續(xù)期間維持 0. 5ng/mL以下的血清睪酮水平。研究已經(jīng)確定M0mg(40mg/mL)是有效的起始劑量。在一個月給藥方案研究中，證明兩個(每月)維持劑量，即160mg(40mg/mL)和80mg(20mg/mL)從第28天至第364天有效，其睪酮應(yīng)答率分別為100%和98%。然而，240mg、160mg或80mg的劑量將不在注射后3 個月維持睪酮抑制。因此，在M0mg(40mg/mL)起始劑量條件下，在3個月前(例如在第觀天時)需要另外的劑量。使用480mg模擬“真正”三個月給藥時間表[即起始劑量480mg， 在3、6、9個月時進一步給藥]提示波谷1 水平(地加瑞克濃度)應(yīng)該為約8ng/mL，這是不足的。在0個月給藥和在1個月另外給藥的條件下，認為更快速達到穩(wěn)態(tài)水平并且這(以及制劑、劑量和濃度)非常重要。使用較高劑量作為起始劑量以具有“真正” 3個月貯庫是不可行的，這是因為對用于容許形成地加瑞克血漿濃度的足量起始/負載階段釋放；和同時用于獲得3個月的足量高穩(wěn)態(tài)濃度的足量長期釋放的組合需要。申請人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)， 定義的組合物可以，例如從起始劑量后觀天開始，提供地加瑞克的治療活性平均血漿濃度 (9ng/mL以上的血漿波谷濃度)，并可以在不需要每月維持劑量的條件下，在例如至少365 天和/或治療持續(xù)期間維持維持該治療活性濃度。更意外地，申請人定義的組合物(當以該方式使用時)和治療與注射相關(guān)的副作用的顯著增加(與施用濃度為40mg/mL的MOmg 地加瑞克劑量相比)無關(guān)。記住定義的維持劑量中的高地加瑞克劑量(和濃度)是特別重要的。地加瑞克或其藥用鹽的維持劑量的濃度可以是50_80mg地加瑞克/mL溶劑，例如50，51，52，，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74， 75，76，77，78，79，80mg/mL，例如55_65mg/mL。申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)施用濃度為例如55_65mg地加瑞克/mL溶劑，例如60mg/mL的例如360mg，480mg的地加瑞克或其藥用鹽(例如乙酸鹽) 的維持劑量[通過將包含地加瑞克和賦形劑(例如共冷凍干燥物，例如甘露醇)的冷凍干燥物溶解在溶劑例如水中形成]可以特別有效。以84天(每3個月)間隔施用濃度為60mg 地加瑞克/mL溶劑的480mg的地加瑞克或其藥用鹽的維持劑量(例如從起始劑量后第一個維持劑量觀天(一個月))可以提供睪酮的有效抑制(即睪酮迅速減少至低于0. 5ng/mL 并保持低于該水平防止睪酮突破)長至1年以上的時期，其不具有不利作用的顯著可能性。 考慮到高劑量和兩次注射，副作用的缺乏是特別顯著的；令人意外地，與低得多的1個月劑量(一次注射)相比，不存在注射相關(guān)的副作用的增加。根據(jù)本發(fā)明，在另一方面，提供藥物制劑(例如可注射的制劑)，其包含溶解在溶劑(例如水性溶劑，例如水)中的地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物(例如乙酸地加瑞克)和賦形劑(例如共冷凍干燥物，例如甘露醇)，地加瑞克的濃度為40mg-80mg，優(yōu)選50mg-80mg，地加瑞克/mL溶劑。地加瑞克或其藥用鹽的濃度可以是50_80mg地加瑞克 /mL 溶劑，例如 50，51，52，，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68， 69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80mg/mL，例如 55_65mg/mL。地加瑞克的量可以是 320mg-550mg (例如;350-490mg ；例如 440_520mg)。地加瑞克的量可以是，例如，240mg、360mg 或480mg。所述藥物制劑可以例如通過注射作為單次注射，優(yōu)選作為兩次注射等來施用。根據(jù)本發(fā)明，在進一步的方面，提供用于提供組合物的試劑盒(kit of parts)，所述組合物包含以20mg-80mg地加瑞克/mL溶劑的濃度溶解在溶劑(例如水性溶劑，例如水) 中的地加瑞克或其藥用鹽(例如乙酸地加瑞克)的冷凍干燥物和賦形劑(例如共冷凍干燥物例如糖，例如甘露醇)；所述試劑盒包括一個或多個地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑的容器(例如小瓶)；和一個或多個溶劑的容器(例如小瓶、預(yù)填充注射器)； 任選地具有用于施用(例如注射)的裝置，例如注射器和/或安全針、套管等。)。該試劑盒可以任選地包括用于在溶劑的容器(例如預(yù)填充注射器、小瓶)和地加瑞克的容器(例如小瓶)之間轉(zhuǎn)移(改善轉(zhuǎn)移)溶劑的裝置，例如接合器裝置例如接合器)。所述試劑盒還可以任選地包括用于進一步改進或提供重構(gòu)的裝置(例如渦旋裝置)。所述試劑盒可以提供地加瑞克濃度為20-80mg/mL，例如50_80mg/mL，例如55_65mg/mL，例如56，57，58，59， 60,61,62,63,64mg/mL的溶液。地加瑞克的量可以是220mg_550mg地加瑞克，例如320mg 和550mg(例如350-490mg ；例如440_520mg)。地加瑞克的量可以是，例如，240mg、360mg或 480mg。在一個實例中，試劑盒可以提供具有濃度為60mg/mL的480mg地加瑞克的溶液。該試劑盒包括，例如，兩個MOmg地加瑞克的容器(例如小瓶)和，例如，單個液體(例如，IOmL WFI)的容器(小瓶)。技術(shù)人員應(yīng)該容易理解混合各瓶地加瑞克和例如4. 2mL WFI將提供濃度為60mg/mL的約MOmg地加瑞克的4mL溶液，且兩個小瓶應(yīng)該共同組成8mL維持劑量， 以作為單次或，更優(yōu)選地，作為兩次注射來注射。在另一個實例中，所述試劑盒可以包括兩個MOmg地加瑞克(作為具有賦形劑的冷凍干燥物)的容器(例如小瓶)和，例如，兩個預(yù)填充注射器，各包含WFI (4. 2mL)。技術(shù)人員應(yīng)該容易理解包含4. 2mL WFI的預(yù)填充注射器， 在來自一個容器的240mg地加瑞克混合時，應(yīng)該提供濃度為約60mg/mL的約MOmg地加瑞克的4mL溶液(注射劑)，并且兩個這樣的注射器和容器應(yīng)該共同組成用于注射的SmL維持
7劑量(480mg)[作為兩次注射]。根據(jù)本發(fā)明，在進一步的方面，提供治療前列腺癌的方法，其包括向有此需要的患者施用包含溶解在溶劑中的地加瑞克的冷凍干燥物和賦形劑，所述施用處于濃度為 20-80mg地加瑞克/mL溶劑的200-300mg地加瑞克起始劑量；隨后在起始劑量后14-56天進行濃度為50-80mg地加瑞克/mL溶劑的320_550mg地加瑞克的維持劑量；(任選地)隨后進行濃度為50-80mg地加瑞克/mL溶劑的一個或多個進一步的320_550mg地加瑞克維持劑量，其以各維持劑量之間間隔56天-112天來施用。地加瑞克可以以200_300mg的起始劑量施用；隨后是在起始劑量后觀天(一個月)施用的320-550mg的維持劑量；隨后是維持劑量之間間隔84天(三個月)的一個或多個進一步的320-550mg的維持劑量。地加瑞克或其藥用鹽的維持劑量的濃度可以是50-80mg/mL，例如55_65mg/mL。根據(jù)本發(fā)明，在另一方面，提供試劑盒，所述試劑盒包括至少一個起始容器，其包含地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑，其中地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物的存在量范圍為200mg-300mg ；至少一個維持容器，其包含地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑，其中地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物的存在量范圍為320mg-550mg ；和至少一個包含溶劑的容器。在一個實例中，試劑盒可以提供具有濃度為60mg/mL的480mg地加瑞克的溶液。該試劑盒可以包括，例如，兩個MOmg地加瑞克的容器(例如小瓶)和，例如，單個液體(例如，6mL或IOmL WFI)的容器(小瓶)。技術(shù)人員應(yīng)該容易理解混合各瓶地加瑞克和例如4. 2mL WFI將提供濃度為60mg/mL溶劑的約MOmg地加瑞克的4mL溶液， 且兩個小瓶應(yīng)該共同組成8mL維持劑量，以作為單次或，更優(yōu)選地，作為兩次注射來注射。在另一個實例中，根據(jù)本公開內(nèi)容的試劑盒包括至少應(yīng)該第一容器，其包含地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑，其中地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物的存在量范圍為320mg-550mg ；和至少一個包含溶劑的第二容器。根據(jù)本發(fā)明，在另一方面，提供制備用于在有此需要的患者中治療前列腺癌的起始濃度和維持濃度的方法，所述方法組合至少一個包含地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑的起始容器和至少一個包含溶劑的容器，其中地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑溶解在溶劑中，以獲得20mg-80mg地加瑞克/mL溶劑的濃度范圍，從而形成起始濃度；在形成起始劑量14-56天時間間隔后，組合至少一個包含地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑的維持容器和至少一個包含溶劑的第二容器，其中地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑溶解在溶劑中，以獲得50mg-80mg地加瑞克/mL溶劑的濃度范圍，從而形成維持濃度；和從組合前述維持劑量開始56天-112天時間間隔范圍后，重復(fù)組合至少一個維持容器和至少一個包含溶劑的容器以形成維持濃度至少一次。在本發(fā)明的另一方面，提供制備用于治療前列腺癌的組合物的方法，所述方法包括組合至少一個包含地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑的第一容器和至少一個包含溶劑的第二容器，其中地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑溶解在溶劑中，以獲得50mg-80mg地加瑞克/mL溶劑的濃度范圍，從而形成維持濃度。關(guān)于維持濃度，所述制備方法可以提供具有50-80mg/mL，例如55_65mg/mL，例如56，57，58，59，60，61，62，63，or 64mg of地加瑞克/mL溶劑，或其間任何數(shù)值的地加瑞克濃度的溶液。地加瑞克的劑量范圍可以是320mg-550mg(例如350mg-520mg ；例如440mg-490mg)。地加瑞克的劑量可以是，例如，240mg (起始劑量)、360mg (維持劑量)或 480mg (維持劑量)。發(fā)明詳述附圖簡述圖1是治療成功率(具有睪酮< 0. 5ng/mL的患者比例)對比血漿地加瑞克濃度的圖示。圖2是不同三個月給藥方案后中值地加瑞克波谷血漿濃度水平和睪酮應(yīng)答的圖
7J\ ο在本文，術(shù)語“初始劑量”、“起始劑量”和“負載劑量”可交替地使用。術(shù)語“血漿濃度”意指“血漿波谷濃度”。一個治療月一般被認為是，并且在用于本發(fā)明描述的臨床實驗結(jié)果中時，定義為 28天。同樣地，兩個月指56天，三個月指84天，四個月指112天，等等。術(shù)語“前列腺癌”指前列腺的任何癌癥，其中前列腺的細胞突變并且開始失去控制地增殖。術(shù)語“前列腺癌”包括前列腺的早期階段、局部的癌癥；前列腺的晚期階段、局部晚期癌癥(其中癌細胞從前列腺擴散(轉(zhuǎn)移)到身體的其它部分，尤其是骨和淋巴結(jié))。地加瑞克和相關(guān)的藥物制劑地加瑞克是有效的GnRH拮抗劑，其是GnRH十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr -Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)的類似物，其在5和6位處摻入了對脲基-苯丙氨酸 (p-ureido-phenylalanines) (Jiang 等(2001) J. Med. Chem.(藥物化學雜志)44 :453-67)。 其顯示證明應(yīng)當進行雄激素阻斷的前列腺患者的治療(包括在已經(jīng)進行前列腺切除術(shù)或放射治療后具有升高的PSA水平的患者)。地加瑞克是選擇性&1RH受體拮抗劑(阻斷劑)，其競爭性地且可逆地結(jié)合垂體 &iRH受體，從而快速地減少促性腺激素的釋放并且因此減少睪酮(T)的釋放。前列腺癌對睪酮阻斷敏感，其是激素敏感性前列腺癌的治療中的主要原理。不象&iRH激動劑，&iRH受體阻斷劑不誘發(fā)黃體生成素(LH)激增，伴有在開始治療后接著發(fā)生的睪酮激增/腫瘤刺激和潛在的突發(fā)癥狀(symptomatic flare)。活性成分地加瑞克是合成的線性十肽酰胺，其含有7個非天然氨基酸，其中5個是 D-氨基酸。藥物物質(zhì)是乙酸鹽，但該物質(zhì)的活性結(jié)構(gòu)部分是作為游離堿的地加瑞克。地加瑞克的乙酸鹽是(如凍干后獲得的低密度的)白色至灰白色的非晶態(tài)粉末?；瘜W名稱為D-丙氨酰胺，N-乙?；?3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)_D_丙氨酰-L-絲氨酰六氫-2，6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L苯丙氨酰-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L亮氨酰-N6- (1-甲基乙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酰。其具有C82Hltl3N18O16Cl的經(jīng)驗式和1，632. 3Da的分子量。以前已經(jīng)顯示了地加瑞克的化學結(jié)構(gòu)(EP 1003774，US 5，925，730，U. S. 6，214，798)并且可由下式表示Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)_D_4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2。地加瑞克可被配制用于皮下(與靜脈內(nèi)相反)施用，通常在腹區(qū)，如下面進一步詳述。與通過皮下注射施用的其他藥物一樣，注射部位可定期變換以使治療隨注射部位不適改變。通常，注射應(yīng)該在患者不暴露于壓力的部位進行，例如，不靠近腰帶或皮帶，并且不靠近肋骨的部位。通過皮下或肌內(nèi)注射施用地加瑞克效果良好，但每天注射一次通常不是患者優(yōu)選的，因此可利用地加瑞克的貯庫制劑，如WO 03/006049和美國公布號20050MM55和 20040038903中進一步詳述。簡言之，地加瑞克的皮下施用可使用貯庫技術(shù)來進行，在該技術(shù)中(典型地)在1-3個月的時期內(nèi)，肽從凝膠狀貯庫中釋放。地加瑞克(和相關(guān)的&iRH 拮抗劑肽)，具有與&iRH受體的高親和性，并且比其他&iRH類似物更易溶于水中。地加瑞克和這些相關(guān)的&iRH拮抗劑能夠在皮下注射后形成凝膠，并且此凝膠可以作用為貯庫，肽從該貯庫中在幾周或甚至幾月的時期內(nèi)釋放。因此，地加瑞克可作為用于(使用溶劑)重構(gòu)為注射溶液(例如，皮下注射液，例如，以形成如上所述的貯庫)的粉末提供。該粉末可作為含有地加瑞克(例如，作為乙酸鹽)和甘露醇的冷凍干燥物提供。合適的溶劑是水(例如，注射用水，或WFI)。溶劑可以提供在容器(例如小瓶)中，該容器例如容納6mL溶劑。例如，地加瑞克可以提供在小瓶中， 該小瓶包含120mg地加瑞克(乙酸鹽)，用于用3mL WFI重構(gòu)，使得每mL溶液含有約40mg 地加瑞克；重構(gòu)提供含有約120mg地加瑞克的3mL注射用溶液。兩個這樣的溶液的注射提供濃度為40mg/mL的約MOmg地加瑞克的起始劑量。在另一個實施例中，地加瑞克可以提供在包含MOmg地加瑞克(乙酸鹽)的小瓶中。在用約4mL WFI重構(gòu)后，每mL溶液含有約 60mg地加瑞克。兩個這樣的溶液的注射提供濃度為60mg/mL的約480mg地加瑞克的維持劑量。在另一個實施例中，地加瑞克可以提供在包含ISOmg地加瑞克(乙酸鹽)的小瓶中。 在用約3mL WFI重構(gòu)后，每mL溶液含有約60mg地加瑞克。兩個這樣的溶液的注射提供濃度為60mg/mL的約360mg地加瑞克的維持劑量。準備好用于注射的重構(gòu)溶液應(yīng)該作為視覺上清澈的液體來感知。地加瑞克的給藥方案可以如以下來施用作為3mL約40mg/mL地加瑞克制劑的2 次注射施用的MOmg起始劑量，隨后作為4mL約60mg/mL地加瑞克制劑的兩次注射的480mg
維持劑量。施用起始劑量后，以14-56天時間范圍間隔，諸如14天，28天，56天，或其間任何時間間隔，和進一步例如，以觀天時間間隔隨后進行維持劑量。維持劑量包括地加瑞克或其藥用鹽、賦形劑、和溶劑。維持劑量范圍是320mg-550mg地加瑞克或其藥用鹽，例如， 從 320mg,340mg,360mg,380mg,400mg,420mg,440mg,460mg,480mg,500mg,520mg,540mg, 550mg,或其間任何數(shù)值，并且進一步例如，360mg或480mg地加瑞克或其藥用鹽。地加瑞克或其藥用鹽的維持濃度的范圍是50mg/mL-80mg/mL，諸如從50mg/mL，55mg/mL, 60mg/mL, 65mg/mL, 70mg/mL, 75mg/mL, 80mg/mL,或其間任何數(shù)值并且進一步例如，60mg/mL地加瑞克或其藥用鹽。在一個實例中，地加瑞克的給藥方案可以如下施用在施用起始劑量后，作為 4mL約60mg/mL溶劑的兩次注射的360mg或480mg地加瑞克或其藥用鹽的維持劑量。另外的維持劑量可以在施用第一維持劑量后，以56天-112天的時間間隔，諸如56 天，84天，112天，或其間任何時間間隔并且進一步例如，84天來施用。另外的維持劑量的施用在需要時可以持續(xù)(例如，維持劑量可以在以前的維持劑量后使用56-112天)。另外的維持劑量包括地加瑞克或其藥用鹽、賦形劑、和溶劑。另外的維持劑量范圍是320mg-550mg 地加瑞克或其藥用鹽，例如，從 320mg，340mg，360mg，380mg，400mg，420mg，440mg，460mg，480mg, 500mg, 520mg, 540mg, 550mg,或其間任何數(shù)值，并且進一步例如，360mg或480mg地加瑞克或其藥用鹽。地加瑞克或其藥用鹽的另外的維持劑量濃度范圍是50mg/mL-80mg/mL，諸如從 50mg/mL，55mg/mL, 60mg/mL, 65mg/mL, 70mg/mL, 75mg/mL, 80mg/mL,或其間任何數(shù)值并進一步例如，60mg/mL地加瑞克或其藥用鹽。施用與劑量實施例1——臨床試驗在整個正在進行的地加瑞克開發(fā)程序過程中，已經(jīng)使用人群藥物動力學/藥效學 (PK/PD)建模和模擬來更好地理解Hi和PD數(shù)據(jù)和這些與其他參數(shù)之間的關(guān)系。由以前的研究獲得的結(jié)果證明中值波谷血漿地加瑞克濃度7. 34ng/mL導(dǎo)致96%的患者在第觀天時獲得血清睪酮⑴(0. 5ng/mL,并且中值血漿濃度4. 54ng/mL導(dǎo)致83%的相同組患者在第 84天時具有5ng/mL。由于人群的變化性，認為該中值血漿濃度在約95%的患者中可能不足以維持長期睪酮抑制。因此提議施用的劑量應(yīng)該在1個月給藥方案程序的第3期的研究中產(chǎn)生> 9ng/ml或更高的平均血清波谷地加瑞克水平。閹割患者人群[⑴(0. 5ng/mL]與第觀天后的地加瑞克濃度之間的關(guān)系圖示在圖1中。其基于來自臨床研究的1473名前列腺癌患者的數(shù)據(jù)，其通過將1 水平分為區(qū)間 0-1，l-2,2-3ng/mL等等并對觀察到的比例針對Hi區(qū)間中點和具有95%置信區(qū)間(Cl)的光滑線繪圖。這說明假設(shè)地加瑞克濃度保持高于閾值9-10ng/mL，97%患者閹割。因此，在1個月給藥方案臨床程序中，顯示起始劑量M0mg(40mg/mL)在95%的患者中，在最初觀天提供睪酮抑制到閹割水平(T彡0. 5ng/mL)。維持劑量80mgQOmg/mL)地加瑞克對于1個月程序是足夠的。關(guān)于80mg (20mg/mL)維持劑量的平均波谷水平是約12ng/
mLo因此，在1個月地加瑞克給藥程序中，確定M0mg(40mg/mL)為測試的最有效的起始劑量。因此，起始劑量M0mg(40mg/mL)也用于3個月給藥方案研究。在1個月給藥方案研究中，證明兩個維持劑量160mg(40mg/mL)和80mgQ0mg/mL)是有效的，其在第28天至第 364天分別具有睪酮應(yīng)答率100%和98%。然而，沒有一種在1個月給藥方案程序中測定的劑量可以在注射后保持睪酮抑制3個月。申請人發(fā)現(xiàn)使用起始劑量M0mg(40mg/mL)時，將在約第觀天時需要另外的劑量。3個月給藥方案第2期研究對三種不同給藥方案進行研究。在起始劑量 240mg(40mg/mL)后，在第觀天，并然后在第3、6、和9個月或在第4、7、和10個月提供另外的劑量MOmg?；谕ㄟ^不同濃度的不同1 譜觀察到的結(jié)果，在該研究中最初在濃度40mg/ mL和60mg/mL時評估維持劑量MOmg?；颊咂叫械仉S機化為三種不同的三個月地加瑞克維
持給藥方案之一。240mg (40mg/mL)，在第 1，3，6，9 個月240mg (60mg/mL)，在第 1，3，6，9 個月240mg(60mg/mL)，在第 1，4，7，10 個月三種治療方案中沒有一種具有超過80%標志的下限置信區(qū)間；因此，證明在至少 80%患者中獲得和維持閹割水平的睪酮1年的功效的主要目標沒有實現(xiàn)。申請人發(fā)現(xiàn)達到睪酮> 0. 5ng/mL的時間的最重要預(yù)報因子是治療期過程中的地加瑞克血漿水平。因此，具有較低地加瑞克血漿水平的患者最可能在1年治療期內(nèi)具有睪酮水平> 0. 5ng/mL。每月睪酮數(shù)據(jù)的分析顯示患者在給藥后的兩次訪問時保持受到抑制，但是在即將在3個月下一次給藥前存在睪酮逸出的趨勢。個體患者數(shù)據(jù)顯示大部分具有睪酮突破的患者在再給藥后再次受到抑制；這適用于全部三種治療組。這與這樣的觀察結(jié)果相一致，所述觀察結(jié)果是對于大部分患者，首次出現(xiàn)睪酮水平> 0. 5ng/mL的時間是前次給藥后3個月，在波谷地加瑞克血漿水平時。該研究中的中值地加瑞克波谷水平范圍是約6. 5-7. 5ng/mL。這充分低于被認為在約95%患者中維持睪酮水平彡0. 5ng/mL所需的地加瑞克水平9-lOng/mL并說明需要較高的地加瑞克維持劑量。因此，本研究包括起始地加瑞克劑量M0mg(40mg/mL)，隨后進行較高的地加瑞克維持劑量即，二選一地，360mg(60mg/mL)或480mg(60mg/mL)，后者在第1、4、7、和10月施用。登記時的前列腺癌階段和持續(xù)時間該研究包括登記的133名患者(計劃登記120)。3個月給藥方案的第2期研究的基線疾病特征的變量總結(jié)在表1中。存在約10%的患者具有局部化癌癥，所述治療在所述局部化癌癥處具有治療意圖。大部分患者具有Gleason分數(shù)7-10并且大部分患者在根據(jù) ECOG性能等級評級時，是正?；顒拥?。也顯示來自診斷的前列腺癌(PCA)的平均持續(xù)時間。表1基線處前列腺癌的階段和持續(xù)時間(第2期，3個月給藥方案)
權(quán)利要求
1.用于治療前列腺癌的包含地加瑞克或其藥用鹽的組合物，其中所述組合物包括溶解在溶劑中的地加瑞克冷凍干燥物和賦形劑，并且以濃度為20-80mg地加瑞克/mL溶劑，起始劑量200-300mg地加瑞克施用于患者；隨后在起始劑量后14-56天施用濃度為50_80mg地加瑞克/mL溶劑，維持劑量320-550mg地加瑞克；(任選地)隨后施用一個或多個進一步的濃度為50-80mg地加瑞克/mL溶劑，維持劑量320_550mg地加瑞克，各維持劑量之間間隔56 天-112天施用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包括溶解在溶劑中的地加瑞克(或其藥用鹽)冷凍干燥物和甘露醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶劑是水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其用于以以下方式施用起始劑量200-300mg地加瑞克； 隨后在起始劑量后28天施用維持劑量320-550mg地加瑞克；隨后是維持劑量之間間隔84 天施用一個或多個進一步的維持劑量320-550mg地加瑞克。
5.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中所述起始劑量的濃度是40mg地加瑞克/mL 溶劑。
6.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中所述維持劑量的濃度是55-65mg地加瑞克 /mL溶劑。
7.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中所述維持劑量的濃度是60mg地加瑞克/mL 溶劑。
8.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中所述地加瑞克的起始劑量是240mg。
9.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的組合物，其中所述維持劑量是360mg或480mg。
10.用于治療前列腺癌的包含地加瑞克或其藥用鹽的組合物，其中所述組合物包括溶解在溶劑中的地加瑞克冷凍干燥物和賦形劑，并且以濃度為40mg地加瑞克/mL溶劑，起始劑量240mg地加瑞克施用于患者；隨后在起始劑量后28天施用濃度為60mg地加瑞克/mL 溶劑，維持劑量480mg地加瑞克；(任選地)隨后施用一個或多個進一步的濃度為60mg地加瑞克/mL溶劑，維持劑量480mg地加瑞克，各維持劑量之間間隔84天施用。
11.用于治療前列腺癌的包含地加瑞克或其藥用鹽的組合物，其中所述組合物包括溶解在溶劑中的地加瑞克冷凍干燥物和賦形劑，并且以濃度為40mg地加瑞克/mL溶劑，起始劑量240mg地加瑞克施用于患者；隨后在起始劑量后28天施用濃度為60mg地加瑞克/mL 溶劑，維持劑量360mg地加瑞克；(任選地)隨后施用一個或多個進一步的濃度為60mg地加瑞克/mL溶劑，維持劑量360mg地加瑞克，各維持劑量之間間隔84天施用。
12.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的組合物，其用于治療患者中的前列腺癌，由此使所述患者的地加瑞克平均波谷血漿濃度在所述起始劑量后28天為9ng/mL以上，并在治療持續(xù)時間內(nèi)維持在9ng/mL以上的波谷血漿濃度。
13.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的組合物，其用于治療患者中的前列腺癌，由此使所述患者的血清睪酮水平在所述起始劑量后3天為0. 5ng/mL以下，并在治療持續(xù)時間內(nèi)維持在 0. 5ng/mL 以下。
14.一種藥物制劑，其包括溶解在溶劑中的地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑，地加瑞克的濃度為50mg-80mg地加瑞克/mL溶劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，其中所述溶劑是水。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的制劑，其中所述賦形劑是甘露醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項的制劑，其中地加瑞克或其藥用鹽的濃度是55-65mg 地加瑞克/mL溶劑，優(yōu)選60mg地加瑞克/mL溶劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17中任一項的制劑，其中地加瑞克或其藥用鹽的量是 320-550mg。
19.根據(jù)權(quán)利要求14-18中任一項的制劑，其中地加瑞克的量是360mg或480mg。
20.用于提供組合物的試劑盒，所述組合物包含以20mg-80mg地加瑞克/mL溶劑的濃度溶解在溶劑中的地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑；所述試劑盒包括一個或多個地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑的容器；和一個或多個溶劑的容器；任選地具有用于注射所述組合物的裝置。
21.根據(jù)權(quán)利要求21的用于提供組合物的試劑盒，所述組合物包含以50mg-80mg地加瑞克/mL溶劑的濃度溶解在溶劑中的地加瑞克或其藥用鹽的冷凍干燥物和賦形劑。
22.治療前列腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用包含溶解在溶劑中的地加瑞克冷凍干燥物和賦形劑的組合物，所述施用是濃度為20-80mg地加瑞克/mL溶劑，起始劑量200-300mg地加瑞克；隨后在起始劑量后14-56天是濃度為50_80mg地加瑞克/mL溶齊IJ，維持劑量320-550mg地加瑞克；(任選地)隨后是一個或多個進一步的濃度為50_80mg 地加瑞克/mL溶劑，維持劑量320-550mg地加瑞克，各維持劑量之間間隔56天-112天施用。
全文摘要
提供一種用于治療前列腺癌的組合物。
文檔編號A61K9/00GK102421414SQ201080019173
公開日2012年4月18日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月1日
發(fā)明者佩爾·坎托, 拉斯·埃里克森, 蒂內(nèi)·科爾·奧爾森 申請人:輝凌公司