己烯雌酚劑型及其在前列腺癌或乳腺癌的治療中的用途

己烯雌酚劑型及其在前列腺癌或乳腺癌的治療中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于通過插入患者口中來將藥物活性劑特別是己烯雌酚及其藥學(xué)可接受的鹽遞送至患者的生物可降解的水溶性膜劑形式的口服劑型，以及通過插入口中來向患者給藥藥物活性劑以提供所述藥物活性劑經(jīng)由粘膜的選擇性吸收并由此避開胃腸道的方法。
【專利說明】己烯雌酚劑型及其在前列腺癌或乳腺癌的治療中的用途
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請是于2009年10月29日提交的第12/608，445號申請的部分繼續(xù)申請，所述第12/608，445號申請要求于2008年11月3日提交的第61/110，775號臨時申請的優(yōu)先權(quán)。這些申請各自通過援引加入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于插入口中供粘膜組織選擇性吸收的口服劑型，所述口服劑型尤其用于給藥期望快速起效并且不期望肝臟首過效應(yīng)的藥劑。具體而言，本發(fā)明涉及抗前列腺癌和抗乳腺癌藥物己烯雌酚的藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0004]前列腺癌是全球男性新增癌癥病例中第二大病因，并且為男性第六大癌癥死因。在美國，超過二百萬名男性目前患有前列腺癌，并且據(jù)估計在2008年約30000人死于該疾病。
[0005]己烯雌酚(DES)是一種合成的非類固醇雌激素(雌性激素)。其已被用于雄激素依賴型和非雄激素依賴型前列腺癌的治療。DES在1941年成為用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的首個有效藥物。其在1938年由Dodds最先在倫敦合成。DES的制造費用低廉，然而，其生物學(xué)性質(zhì)與天然存在的昂貴的雌激素類似。
[0006]口服己烯雌酚是用于治療前列腺癌的有效劑型。其誘導(dǎo)去勢血清睪酮水平。已有研究表明相較于睪丸切除術(shù)和促黃體激素釋放激素(LHRH)，DES可提高晚期前列腺癌患者的存活。這是因為DES通過減少骨質(zhì)疏松癥及推遲骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生而對骨骼產(chǎn)生的積極效應(yīng)。用于前列腺癌的口服DES療法與過`度的心血管副作用(心臟病發(fā)作、中風(fēng)及血栓形成)相關(guān)。DES的心血管副作用被認為與DES在肝臟中的代謝有關(guān)。當雌激素被口服給藥時，其受到小腸和肝臟首過效應(yīng)，導(dǎo)致肝臟中的高激素濃度，促進凝血蛋白如纖維蛋白原的合成。
[0007]在雄激素依賴型癌(ADPCa)和非雄激素依賴型癌(AIPCa)的治療中，己烯雌酚(DES)是有效的。用于前列腺癌的口服DES療法與過度的心血管副作用(心臟病發(fā)作、中風(fēng)及血栓形成)有關(guān)。DES的心血管副作用被認為與DES在肝臟中的代謝相關(guān)。當雌激素被口服給藥時，其受到小腸與肝臟首過效應(yīng)，導(dǎo)致肝臟中的高激素濃度，促進凝血蛋白如纖維蛋白原的合成。
[0008]Beer的美國專利公開2010/0016445公開了用于治療前列腺癌的方法，其包括向患者透皮給藥治療有效量的己烯雌酚(DES)或其藥學(xué)可接受的鹽或復(fù)合物。美國專利公開2003/0147936公開了用于通過雄激素抑制性藥物的前列腺植入物對早期、低危和中危前列腺癌的初期激素治療的方法和產(chǎn)品，所述雄激素抑制性藥物被配制成與脂質(zhì)載體融合或者封裝在微膠囊或硅橡膠膠囊中。這樣的前列腺植入物通過生物降解和擴散而使其內(nèi)容物在延長時間內(nèi)向前列腺持續(xù)緩慢釋放。這些方法被設(shè)計為長期遞送低水平的DES。本發(fā)明的劑型及治療方法快速遞送高治療水平的DES，同時避免有害副作用。[0009]在雄激素依賴型癌(ADPCa)和非雄激素依賴型癌(AIPCa)的治療中，己烯雌酚(DES)是有效的。
[0010]發(fā)明概述
[0011]我們已發(fā)現(xiàn)一種水溶性基質(zhì)，其可被摻入固體、膜或液體口服劑型中以插入口中作為經(jīng)由口腔粘膜組織將藥物活性劑有效遞送并選擇性輸送到患者中的手段。這種水溶性基質(zhì)系統(tǒng)經(jīng)由口中的粘膜有效且迅速地將藥物活性劑遞送入體內(nèi)。這種系統(tǒng)非常適于遞送DES。
[0012]許多前列腺癌需要雄激素睪酮的供應(yīng)而生長。睪酮由睪丸和腎上腺產(chǎn)生。己烯雌酚降低體內(nèi)的睪酮水平。其通過使腦認為在體內(nèi)循環(huán)中存在過多性激素而實現(xiàn)。當這種情況發(fā)生時，睪酮的產(chǎn)生被“關(guān)閉”。這種睪酮水平的降低可有助于減緩癌細胞的生長并可能導(dǎo)致癌癥尺寸縮小。
[0013]用于前列腺癌的口服DES療法與過度的心血管副作用(心臟病發(fā)作、中風(fēng)及血栓形成)相關(guān)。所述DES的心血管副作用被認為與DES在肝臟中的代謝相關(guān)。當雌激素被口服給藥時，其受到小腸與肝臟首過效應(yīng)，導(dǎo)致肝臟中的高激素濃度，促進凝血蛋白如纖維蛋白原的合成。
[0014]纖維蛋白原是在肝臟中合成的340-kD糖蛋白，并且其通過形成血塊堵塞出血區(qū)域而有助于止血。其在血漿中的循環(huán)濃度為2-4g/L，半衰期為4天。纖維蛋白原在血液凝固中起到主要生理作用。在凝血級聯(lián)的最后步驟中，通過凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白而形成纖維蛋白凝塊。這種轉(zhuǎn)化的第一步是通過凝血酶從纖維蛋白原α和β鏈上裂開纖維蛋白肽A和B。所形成的殘余分子被稱為纖維蛋白單體。隨著纖維蛋白單體自發(fā)性聚合，形成松散的纖維蛋白凝塊。穩(wěn)固的不溶性纖維蛋白凝膠的形成取決于由XIIIa因子(另一種凝血因子)的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶活性而產(chǎn)生的聚合物交聯(lián)。在具有低凝結(jié)-纖維蛋白溶解平衡的一些患者中，高于正常水平的纖維蛋白原可在不存在活動性出血的情況下促進凝塊形成。
[0015]對心血管副作用的認知導(dǎo)致了避開肝臟代謝而遞送DES的制劑和途徑的發(fā)展。在一個實施方案中，使用DES的口腔溶解膜(ODF-DES)，經(jīng)含服途徑遞送DES。含服途徑避開了肝臟并潛在地降低了 DES的心血管副作用并增加了生物利用度。
[0016]本發(fā)明的口服劑量基質(zhì)(oral dosage matrix)經(jīng)由口腔粘膜選擇性遞送這些藥物活性劑，避開胃腸(GI)系統(tǒng)從而避免胃腸刺激和活性劑在胃腸道中的失活。在無胃腸道失活的情況下，較少的活性劑即可產(chǎn)生治療效果。此外，本發(fā)明的口服劑量基質(zhì)快速釋放藥物活性劑以將其迅速輸送入患者血流中。通過將總的親水親油平衡(HLB)為約8至約16的一種或多種蔗糖脂肪酸酯與活性劑混合而形成基質(zhì)，從而促進了經(jīng)由口腔粘膜選擇性輸送活性劑。蔗糖脂肪酸酯是有效的吸收促進劑。本發(fā)明的口服劑量基質(zhì)產(chǎn)生改善的生物利用度并遞送藥物活性劑DES使其對患者快速產(chǎn)生療效。
[0017]可將口服劑量基質(zhì)、藥物活性劑和蔗糖脂肪酸酯添加至其他成分中以產(chǎn)生含有治療有效量的藥物活性劑(即DES)的劑型，所述劑型如膜劑、速釋固體劑型如散劑或顆粒劑、片劑，以及液體劑型。當所述口服 劑量基質(zhì)被摻入片劑、膜劑或其他固體劑型或固體劑量單位時，其還可包含聚乙烯吡咯燒酮和聚藻酸鹽(polymeric alginate)的聚合物混合物。所述固體劑型的尺寸適于插入口中?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0018]圖1是用DES的ODF和口服溶液劑給藥的Sprague-Dawley大鼠(n=4)的纖維蛋白原(FBN)和DES血漿濃度的圖。
[0019]圖2是用0DF-DES給藥的Sprague-Dawley大鼠(n=4)的FBN和DES血衆(zhòng)濃度的圖。
[0020]圖3是用DES 口服溶液劑給藥的Sprague-Dawley大鼠(n=4)的FBN和DES血漿濃度的圖。
[0021 ] 圖4是用DES的ODF和口服溶液劑給藥的Sprague-Dawley大鼠(n=4)的FBN和DES血漿濃度的圖。
[0022]圖5是用0DF-DES給藥的Sprague-Dawley大鼠(n=4)的FBN和DES血衆(zhòng)濃度的圖。
[0023]圖6是用DES 口服溶液劑給藥的Sprague-Dawley大鼠(n=4)的FBN和DES血漿濃度的圖。
[0024]發(fā)明詳述
[0025]根據(jù)本發(fā)明，提供了新的遞送基質(zhì)以通過經(jīng)由位于口中的粘膜的選擇性吸收而向患者給藥DES。吸收是藥物進 入血流的運動。本發(fā)明構(gòu)建了可被摻入新的口服劑型如膜劑或片劑及液體劑型中的基質(zhì)。術(shù)語口服劑型應(yīng)包括但不限于口腔崩解片劑、糊劑、凝膠劑、液體制劑、乳劑、膜劑、棒糖 劑(lollipop)、錠劑、含服貼劑和牙齦貼劑、顆粒劑及散劑劑型。術(shù)語劑型或劑量單位應(yīng)表示基質(zhì)與其他成分的組合，以形成用于插入患者口中的片劑、糊劑、凝膠劑，液體制劑、乳劑、膜劑、棒糖劑、錠劑、含服貼劑和牙齦貼劑、顆粒劑及散劑劑型，所述基質(zhì)包含藥物活性劑(即DES)及總的HLB為約8至約16、優(yōu)選約9至約16的一種或多種蔗糖脂肪酸酯。所述劑型優(yōu)選為水溶性的。所述劑型包含分布其中的有效量的DES。DES實際上不溶于水，而可溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲醇、植物油及堿性氫氧化物水溶液。本發(fā)明的DES可為DES的藥學(xué)可接受鹽的形式。此類鹽的非限制性實例為單磷酸和二磷酸及單葡糖苷酸的單鈉鹽和二鈉鹽以及單鉀鹽和二鉀鹽。本文所用的術(shù)語藥劑是指DES及其藥學(xué)可接受的鹽。
[0026]所述劑型可任選地包含聚乙烯吡咯烷酮和聚藻酸鹽的聚合物混合物。當所述劑型為固體時，其外形可為適合插入口中的尺寸。優(yōu)選的固體劑型是膜劑(ODF)和片劑(ODT)。插入口中優(yōu)選通過舌下或頰插入而發(fā)生，這使得藥劑經(jīng)由口中粘膜向患者選擇性遞送，由此避開胃腸系統(tǒng)，并使得能夠有效給藥DES而不引起纖維蛋白原的過度形成以及相關(guān)心血管副作用如心臟病發(fā)作、中風(fēng)及血栓形成。
[0027]在一些情況下，所述劑型被放置在也可能發(fā)生吸收的舌上。本發(fā)明的劑型用作以快速且有效的方式向患者輸送DES的載體裝置。優(yōu)選地，將液體劑型放置在舌下以供舌下吸收。當液體中僅存在DES和蔗糖脂肪酸酯時，則該液體為所述劑型。
[0028]本發(fā)明亦涉及治療雄激素依賴型和非雄激素依賴型前列腺癌二者的方法。己烯雌酚也被用于乳腺癌的治療。在乳腺癌的治療中，每天給藥每劑量約0.1mg至約15mg的DES一至三次。在另一個實施方案中，每天給藥每劑量約0.1mg至約0.5mg的DES —至三次。在前列腺癌的治療中，每天給藥每劑量約0.1mg至約15mg的DES —至三次。優(yōu)選的實施方案包括每天給藥約0.5mg至約15mg—至三次。在另一個實施方案中，劑量為每天給藥約0.1mg至約5mg —至三次。DES可為DES或DES的藥學(xué)可接受的鹽。
[0029]通過將該劑型插入患者口中，所述藥劑經(jīng)由患者口腔粘膜組織的選擇性吸收而得以遞送。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述劑型被放置在舌上。在本發(fā)明的另一個實施方案中，液態(tài)基質(zhì)被放置在患者口中并在此保持，直至活性劑被吸收。吸收可能耗時約0.5分鐘至約15分鐘，優(yōu)選約I分鐘至約10分鐘，更優(yōu)選I分鐘至約5分鐘。優(yōu)選地，將液體劑型放置在患者舌下的口腔中?？赏ㄟ^由適當?shù)膰婌F裝置噴入口中，或用滴管、吸管或類似裝置放入口中，從而施用液體劑型。施藥器(applicator)是本領(lǐng)域公知的。優(yōu)選以膜劑、片劑或液體制劑形式每天給藥一次或二次。給藥可根據(jù)患者的年齡、病癥的嚴重程度和具體活性劑而變化。
[0030]在本發(fā)明的一個實施方案中，所述劑型是水溶性膜劑，其包含所述基質(zhì)以及聚乙烯吡咯烷酮和聚藻酸鹽的聚合物混合物。優(yōu)選地，所述膜劑包含約5重量％至約95重量％的聚乙烯吡咯烷酮和約5重量％至約95重量％的聚藻酸鹽，所述重量均基于所述膜劑的重量。該膜劑由水性混合物形成，所述混合物包含約5重量％至約95重量％的聚乙烯吡咯烷酮和約5重量％至約9重量5%的藻酸鹽，所述重量均基于所述混合物的干重。所述藻酸鹽可為任何常用的藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選為堿土金屬鹽，更優(yōu)選為藻酸鈉。用于形成該膜劑的聚乙烯吡咯烷酮和聚藻酸鹽二者均為水溶性的。在形成水性混合物時，使用足量的水以溶解聚乙烯吡咯烷酮和藻酸鹽。
[0031]用于形成膜劑的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為約IX IO3至約IX IO8道爾頓，并且聚藻酸鹽的分子量為約I X IO3至約I X IO7道爾頓，并且在I重量％水溶液中所測得的粘度為約 400cps 至約 900cps。
[0032]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述劑型是水溶性膜劑，其包含所述基質(zhì)和茁霉多糖(pullulan)。通常，茁霉多糖的分子量為約5，000至約5，000, 000道爾頓，優(yōu)選地，茁霉多糖的分子量為約10，000至約800，000道爾頓。
`[0033]所述膜口服固體劑量單位的表面積為約0.25cm2至約20cm2，并且其重量為約Img至約200mg ;優(yōu)選地,其表面積為約Icm2至約IOcm2,并且其重量為約IOmg至約500mg,優(yōu)選為IOmg至約250mg。干膜的厚度為約0.01mm至約5mm,優(yōu)選為約0.05mm至約2.5mm。所述膜劑會在約0.25分鐘至約15分鐘內(nèi)、優(yōu)選約0.5分鐘至約10分鐘內(nèi)在口腔中溶解。當所述藥物組合物為片劑時，當將其放置在口腔中時，其會在約0.25分鐘至約15分鐘內(nèi)溶解。
[0034]當所述藥物組合物是膜劑時，所述膜劑優(yōu)選地包含一種或多種吸收促進劑，所述吸收促進劑的量為所述膜劑的約0.1重量％至約15重量％ ;更優(yōu)選地，所述膜劑包含吸收促進劑，所述吸收促進劑的量為所述膜劑的約I重量％至約10重量％。
[0035]當所述藥物組合物是片劑時，所述片劑優(yōu)選包含吸收促進劑，所述吸收促進劑的量是所述片劑的約0.1重量％至約20重量％ ;更優(yōu)選地，所述片劑包含吸收促進劑，所述吸收促進劑的量是所述片劑的約I重量％至約15重量％。
[0036]當藥物組合物為液體制劑時，所述液體制劑包含吸收促進劑，所述吸收促進劑的量為所述液體制劑的約0.1重量％至約10重量％。
[0037]在控釋口服固體劑型(即膜劑或片劑)中，聚合物混合物中的聚乙烯吡咯烷酮與聚藻酸鹽的比為約5:1至約1:3。通過選擇聚乙烯吡咯烷酮與聚藻酸鹽的不同比例，可以控制膜劑的溶解時間。
[0038]可在所述基質(zhì)中混入額外的聚合物作為釋放控制添加劑。合適的額外聚合物可選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙二醇等聚合物。優(yōu)選地，羥乙基纖維素可用于降低膜劑的親水性并使頰和舌下施用的溶解時間增加至超過25分鐘。還可包含羥丙基甲基纖維素來降低膜劑的親水性并且同時將溶解時間減少至1-5分鐘。
[0039]所述單位劑型可包含已知的藥學(xué)可接受的添加劑、調(diào)味劑、表面活性劑、著色劑、顏料、增稠劑和輔劑。顏料的非限制性實例為二氧化鈦，并且增稠劑的非限制性實例為羧甲基纖維素鈉。常用的增塑劑如甘油和山梨糖醇也可以至多約40%的量存在?？杉尤脶尫趴刂铺砑觿?，其具體實例諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素及羥乙基纖維素。常用的調(diào)味劑(如薄荷油、糖或其他天然和人工甜味劑以及天然和人工調(diào)味劑)可存在于相同形式的本發(fā)明的組合物中?？梢酝ㄟ^將這些添加劑、調(diào)味劑、甜味劑、增塑劑、表面活性劑和輔劑添加到或混入用于形成膜劑的水溶液中而將其摻入所述膜劑中。通常，期望的是，這些物質(zhì)以約0.1%至約20%的量存在。所述控釋基質(zhì)可包含一種或多種吸收促進劑，所述吸收促進劑以基于可為膜劑或片劑的劑量單位的重量的約0.1%至約20%，優(yōu)選約1%至約20%的量存在。
[0040]當所述單位劑型還包含非離子型表面活性劑時，所述非離子型表面活性劑和所述蔗糖脂肪酸酯的組合的總的HLB為約8至約17。
[0041 ] 本發(fā)明的固體口服單位劑型可用于遞送任何期望的藥物活性劑。如本文所用，術(shù)語“有效量”是指產(chǎn)生期望的患者的生物反應(yīng)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥劑的量。根據(jù)本發(fā)明，有效量會根據(jù)給藥的藥劑和醫(yī)師所期望的患者的生物反應(yīng)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)而變化。一般而言，可使用通常以其它單位劑型給藥的藥物活性劑的量，并通過本發(fā)明的單位劑型將其給藥?？设b于因給藥途徑不同而造成的吸收差異來調(diào)節(jié)藥物活性劑的劑量。如本文所用，術(shù)語“選擇性”表示所給藥的大部分藥劑通過口腔粘膜而非通過胃腸道。
[0042]用于本發(fā)明的口服單位劑型的優(yōu)選藥劑為DES。其在本發(fā)明的劑型中存在的量應(yīng)為有效治療前列腺癌和乳腺癌的量。
[0043]本發(fā)明的單位口服劑型包含藥學(xué)可接受的粘膜穿透或滲透促進劑。通過將這些藥學(xué)可接受的粘膜穿透或滲透促進劑添加到或混入用于形成膜劑或片劑的溶液中而將其摻入膜劑或片劑中。這些藥學(xué)可接受的粘膜穿透或滲透促進劑以基于所述劑型重量的約0.5%至約20%、優(yōu)選約1%至約20%、更優(yōu)選約1%至約10%、最優(yōu)選約2%至約10%的總量而存在。優(yōu)選的藥學(xué)可接受的粘膜穿透或滲透促進劑選自蔗糖酯，特別是蔗糖的C12至C2tl飽和脂肪酸酯。當在基質(zhì)(即膜劑、口服崩解片劑、液體制劑、噴霧劑、糊劑、凝膠劑、口服膜劑、棒糖劑、錠劑、含服劑和牙齦貼劑)中包含一種或多于一種蔗糖脂肪酸酯時，所述蔗糖脂肪酸酯的總的HLB為約8至約16 ;優(yōu)選為約9至約16 ;最優(yōu)選地為約9.5至約16。優(yōu)選的蔗糖脂肪酸酯選自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖油酸酯和蔗糖芥酸酯。表1列出了蔗糖脂肪酸酯的HLB值及其單酯含量。
[0044]表1.蔗糖脂肪酸酯的HLB值
【權(quán)利要求】
1.藥物組合物，其包含: 水溶性基質(zhì)，其包含有效量的藥物活性劑和HLB為約8至約16的吸收促進劑；其中所述藥物活性劑選自己烯雌酚以及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物在約0.25分鐘至約15分鐘內(nèi)在口腔中溶解。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物,其中所述己烯雌酹以約0.1mg至約5mg的量存在。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物活性劑是用于治療患者的前列腺癌或乳腺癌的藥劑，并且所述藥物活性劑以有效治療前列腺癌或乳腺癌的量存在。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其中所述基質(zhì)包含吸收促進劑或者吸收促進劑的組合，所述吸收促進劑或者吸收促進劑的組合的總量為所述基質(zhì)的重量的約0.1重量％至約20重量％。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的藥物組合物，其中所述吸收促進劑是總的HLB為約8至約16的一種或多種蔗糖脂肪酸酯。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯是單體含量為約20%至約80%的蔗糖脂肪酸酯。`
8.如權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯為蔗糖的C12至C20飽和脂肪酸酯。
9.如權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯選自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯。
10.如權(quán)利要求6至9中任一項所述的藥物組合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯是蔗糖硬脂酸酯。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項所述的藥物組合物，其還包含非離子型表面活性劑，其中所述非離子型表面活性劑和所述蔗糖脂肪酸酯的組合的總的HLB為約8至約17。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述非離子型表面活性劑為聚山梨酯和脫水山梨糖醇脂肪酸酯中的至少一種或多種。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述聚山梨酯選自聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇以及聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯。
14.如權(quán)利要求12或13所述的藥物組合物，其中所述脫水山梨糖醇脂肪酸酯選自脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、三硬脂山梨坦以及脫水山梨糖醇單油酸酯。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項所述的藥物組合物，其還包含選自甘油、姜油、桉樹腦以及萜的第二吸收促進劑。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項所述的藥物組合物，其還包含成膜劑，所述成膜劑選自茁霉多糖、或者聚乙烯吡咯烷酮和聚藻酸鹽的聚合物混合物。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述成膜劑是茁霉多糖。
18.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述聚合物混合物中的聚乙烯吡咯烷酮與聚藻酸鹽的比為約5:1至約1:3。
19.如權(quán)利要求16或17所述的藥物組合物，其中所述聚合物混合物包含約5重量％至約95重量％的聚乙烯吡咯烷酮以及約5重量％至約95重量％的聚藻酸鹽，所述重量均基于所述聚合物混合物的重量。
20.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的藥物組合物，其中所述基質(zhì)為膜劑。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其還包含聚乙烯吡咯烷酮和聚藻酸鹽的聚合物混合物。
22.如權(quán)利要求20或21所述的藥物組合物，其中當將所述膜劑置于口腔中時，其會在約0.25分鐘至約15分鐘內(nèi)溶解。
23.如權(quán)利要求20至22中任一項所述的藥物組合物，其中所述膜劑的厚度為約0.01mm 至約 5mm。
24.如權(quán)利要求20至23中任一項所述的藥物組合物，其中所述膜劑的表面積為0.25cm2至20cm2,并且所述膜劑的重量為約Img至約200mg。
25.如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中所述膜劑的表面積為Icm2至10cm2，并且所述膜劑的重量為約IOmg至約200mg。
26.如權(quán)利要求20至25中任一項所述的藥物組合物，其中所述膜劑包含一種或多種吸收促進劑，所述吸收促進劑的量為所述膜劑的約0.1重量％至約20重量％。
27.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述膜劑包含吸收促進劑，所述吸收促進劑的量為所述膜劑的約I重量％至約10重量％。
28.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的藥物組合物，其中所述基質(zhì)為片劑。
29.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中當將所述片劑置于口腔中時，其會在約0.25分鐘至約15分鐘內(nèi)溶解。
30.如權(quán)利要求28至29中任一項所述的藥物組合物，其中所述片劑包含吸收促進劑，所述吸收促進劑的量為所述片劑的約0.1重量％至約20重量％。
31.如權(quán)利要求1至19中任一項所述的藥物組合物，其中所述基質(zhì)為液體。
32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中所述液體包含吸收促進劑，所述吸收促進劑的量為所述液體的約0.1重量％至約10重量％。
33.用于治療患者的前列腺癌或乳腺癌的方法，其包括向患者口中的口腔粘膜給藥水溶性基質(zhì)形式的口服單位劑型，所述基質(zhì)包含分散于其中的選自己烯雌酚及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽的藥劑，所述藥劑以有效治療所述前列腺癌或乳腺癌的量存在于所述基質(zhì)中，所述基質(zhì)包含一種或多種HLB為約8至16的蔗糖脂肪酸酯。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其還包含聚乙烯吡咯烷酮和聚藻酸鹽的聚合物混合物。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述聚合物混合物中的聚乙烯吡咯烷酮與聚藻酸鹽的比為約5:1至約1:3。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述聚合物混合物包含約5重量％至約95重量％的聚乙烯吡咯烷酮以及約5重量％至約95重量％的聚藻酸鹽，所述重量均基于所述聚合物混合物的重量。
37.如權(quán)利要求33至36中任一項所述的方法，其中所述己烯雌酚及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽以約0.1mg至約5mg的量存在。
38.如權(quán)利要求33至37中任一項所述的方法，其中所述基質(zhì)被放置于所述患者的舌下。
39.如權(quán)利要求33至37中任一項所述的方法，其中所述基質(zhì)被插入所述患者口中的頰組織上。
40.如權(quán)利要求33至39中任一項所述的方法，其中所述蔗糖脂肪酸酯的單體含量為約20% 至約 80%。
41.如權(quán)利要求33至40中任一項所述的方法，其中所述蔗糖脂肪酸酯選自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯。
42.如權(quán)利要求33至41中任一項所述的方法，其中所述蔗糖脂肪酸酯以基于所述膜劑的重量的約1%至約20%的量存在。
43.如權(quán)利要求33至42中任一項所述的方法，其還包含非離子型表面活性劑，其中所述非離子型表面活性劑和所述蔗糖脂肪酸酯的組合的總的HLB為約8至約17。
44.如權(quán)利要求33至43中任一項所述的方法，其還包含選自甘油、吐溫、斯盤、姜油、桉樹腦以及萜的第二吸收促進劑。
45.如權(quán)利要求33至44中任一項所述的方法，其中所述基質(zhì)為膜劑。
46.如權(quán)利要求33至44中任一項所述的方法，其中所述基質(zhì)為片劑。
47.如權(quán)利要求33至44中任一項所述的方法，其中所述基質(zhì)為液體。
48.如權(quán)利要求33至47中任一項所述的方法，其還包含作為成膜劑的茁霉多糖。
49.如權(quán)利要求33至48中任一項所述的方法，其中所述活性劑在約0.25分鐘至約15分鐘的時段內(nèi)釋放。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述活性劑在約0.5分鐘至約10分鐘的時段內(nèi)釋放。
51.用于治療患者前列腺癌或乳腺癌的己烯雌酚及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽，所述治療包括向患者口中的口腔粘膜給藥水溶性基質(zhì)形式的口服單位劑型，所述基質(zhì)包含分散于其中的己烯雌酚及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽，并且其中所述己烯雌酚及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽以有效治療所述前列腺癌或乳腺癌的量存在于所述基質(zhì)中，所述基質(zhì)包含一種或多種HLB為約8至16的蔗糖脂肪酸酯。
52.如權(quán)利要求51所述用途的化合物，其還包含聚乙烯吡咯烷酮和聚藻酸鹽的聚合物混合物。
53.如權(quán)利要求52所述用途的化合物，其中所述聚合物混合物中的聚乙烯吡咯烷酮與聚藻酸鹽的比為約5:1至約1:3。
54.如權(quán)利要求52所述用途的化合物，其中所述聚合物混合物包含約5重量％至約95重量％的聚乙烯吡咯烷酮以及約5重量％至約95重量％的聚藻酸鹽，所述重量均基于所述聚合物混合物的重量。
55.如權(quán)利要求51至54中任一項所述用途的化合物，其中所述己烯雌酚及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽以約0.1mg至約5mg的量存在。
56.如權(quán)利要求51至55中任一項所述用途的化合物，其中所述基質(zhì)被放置于所述患者的舌下。
57.如權(quán)利要求51至55中任一項所述用途的化合物，其中所述基質(zhì)被插入所述患者口中的頰組織上。
58.如權(quán)利要求51至57中任一項所述用途的化合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯的單體含量為約20%至約80%。
59.如權(quán)利要求51至58中任一項所述用途的化合物，其中所述蔗糖脂肪酸酯選自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯。
60.如權(quán)利要求51至59中任一項所述用途的化合物，其中所述吸收促進劑以基于所述膜劑的重量的約1%至約20%的量存在。
61.如權(quán)利要求51至60中任一項所述用途的化合物，其還包含非離子型表面活性劑，其中所述非離子型表面活性劑和所述蔗糖脂肪酸酯的組合的總的HLB為約8至約17。
62.如權(quán)利要求51至61中任一項所述用途的化合物，其還包含選自甘油、吐溫、斯盤、姜油、桉樹腦及萜的第二吸收促進劑。
63.如權(quán)利要求51至62中任一項所述用途的化合物，其中所述基質(zhì)為膜劑。
64.如權(quán)利要求51至62中任一項所述用途的化合物，其中所述基質(zhì)為片劑。
65.如權(quán)利要求51至62中任一項所述用途的化合物，其中所述基質(zhì)為液體。
66.如權(quán)利要求51至65中任一項所述用途的化合物，其還包含作為成膜劑的茁霉多糖。
67.如權(quán)利要求51至66中任一項所述用途的化合物，其中所述活性劑在約0.25分鐘至約15分鐘的時段內(nèi)釋放。
68.如權(quán)利要求67所述用途的化合物，其中所述活性劑在約0.5分鐘至約10分鐘的時段內(nèi)釋放。
69.己烯雌酚及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療患者的前列腺癌或乳腺癌的藥物中的用途，其包括向患者口中的口腔粘膜給藥水溶性基質(zhì)形式的口服單位劑型，所述基質(zhì)包含分散于其中的己烯雌酚及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽，并且其中所述己烯雌酚及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽以有效治療所述前列腺癌或乳腺癌的量存在于所述基質(zhì)中，所述基質(zhì)包含一種或多種HLB為約8至16的蔗糖脂肪酸酯。
70.如權(quán)利要求69所述的用途，其還包含聚乙烯吡咯烷酮和聚藻酸鹽的聚合物混合物。
71.如權(quán)利要求70所述的用途，其中所述聚合物混合物中的聚乙烯吡咯烷酮與聚藻酸鹽的比為約5:1至約1:3。
72.如權(quán)利要求70所述的用途，其中所述聚合物混合物包含約5重量％至約95重量％的聚乙烯吡咯烷酮以及約5重量％至約95重量％的聚藻酸鹽，所述重量均基于所述聚合物混合物的重量。
73.如權(quán)利要求69至72中任一項所述的用途，其中所述己烯雌酚及己烯雌酚的藥學(xué)可接受的鹽以約0.1mg至約5mg的量存在。
74.如權(quán)利要求69至73中任一項所述的用途，其中所述基質(zhì)被放置于所述患者的舌下。
75.如權(quán)利要求69至73中任一項所述的用途，其中所述基質(zhì)被插入所述患者口中的頰組織上。
76.如權(quán)利要求69至75中任一項所述的用途，其中所述蔗糖脂肪酸酯的單體含量為約20% 至約 80%。
77.如權(quán)利要求69至76中任一項所述的用途，其中所述蔗糖脂肪酸酯選自蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥酸酯。
78.如權(quán)利要求69至77中任一項所述的用途，其中所述吸收促進劑以基于所述膜劑的重量的約1%至約20%的量存在。
79.如權(quán)利要求69至78中任一項所述的用途，其還包含非離子型表面活性劑，其中所述非離子型表面活性劑和所述蔗糖脂肪酸酯的組合的總的HLB為約8至約17。
80.如權(quán)利要求69至79中任一項所述的用途，其還包含選自甘油、吐溫、斯盤、姜油、桉樹腦及萜的第二吸收促進劑。
81.如權(quán)利要求69至80中任一項所述的用途，其中所述基質(zhì)為膜劑。
82.如權(quán)利要求69至80中任一項所述的用途，其中所述基質(zhì)為片劑。
83.如權(quán)利要求69至80中任一項所述的用途，其中所述基質(zhì)為液體。
84.如權(quán)利要求69至83中任一項所述的用途，其還包含作為成膜劑的茁霉多糖。
85.如權(quán)利要求69至84中任一項所述的用途，其中所述活性劑在約0.25分鐘至約15分鐘的時段內(nèi)釋放。
86.如權(quán)利要求85所述的用途，其中所述活性劑在約0.5分鐘至約10分鐘的時段內(nèi)釋放。`
【文檔編號】A61P35/00GK103561720SQ201280011570
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年3月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月3日
【發(fā)明者】J·P·柳, C·K·朱, Z·王, D·S-L·周, R·A·阿科 申請人:尼克美制藥有限公司