專利名稱：前列腺癌的治療方法
技術領域：
本發(fā)明總體涉及治療癌癥的方法，尤其是治療前列腺癌的方法。
背景技術：
在美國男性中，前列腺癌是最常見的癌癥類型。例如，在2008年，有186，000例新增前列腺癌患者，有28，600例患者死于前列腺癌。因此，存在對于治療前列腺癌的新藥的·顯著需求。Peti 等人(Peti et al, Eur. J. Inorg. Chem. 1999，1551-1555)和 PCT 公開文件(No. W02008/154553)都公開了反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉化合物的合成方法。發(fā)明概述現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，化合物反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉能特別有效地抑制前列腺癌細胞生長。也驚人地發(fā)現(xiàn)，對于對如多西他賽和長春花堿(vinblastine)藥物敏感或耐藥的前列腺癌細胞，反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉具有同等效果。因此，一方面，本發(fā)明提供了治療前列腺癌的方法。該方法包括用有效治療劑量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽來治療鑒定為前列腺癌的患者。另一方面，本發(fā)明提供了一種預防或延遲前列腺癌發(fā)作的方法。該方法包括給需要預防、或延遲前列腺癌發(fā)作的前列腺癌患者攝入有效治療劑量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明進一步提供了反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽在生產用于治療、預防或延遲前列腺癌發(fā)作的藥物中的應用。另外，本發(fā)明提供了治療抵抗性前列腺癌的方法。該方法包括確認病人患有抵抗性前列腺癌，并用有效治療劑量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽來治療。在具體的實施方案中，前列腺癌患者對包含多西他賽和/或長春花堿的治療有耐藥性。本發(fā)明的以上所述及其它優(yōu)勢和特點，及其完成方式，在考慮下面有關本發(fā)明的詳細描述結合所附的表現(xiàn)優(yōu)選范例性實施方案的例子之后將會更加明了。附圖
概述圖I是一個反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉在LNCaP細胞中劑量依賴性地抑制生長(MTT試驗)的曲線圖。圖2是一個反式-[四氯雙(1H-B引唑)釕(III)]鈉(MTT試驗)在PC-3細胞中的劑量依賴性地抑制生長的曲線圖。發(fā)明詳述
本發(fā)明至少部分基于反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鈉化合物在治療前列腺癌有效的這一發(fā)現(xiàn)。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種用于治療前列腺癌的方法。具體地， 此種方法包括用有效治療劑量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽來治療鑒定為前列腺癌的患者。即，本發(fā)明相關于有效治療劑量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療前列腺癌患者或診斷為前列腺癌的病人的藥物中的應用。在優(yōu)選的實施方案中，使用反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽(例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鉀鹽)或反式-[四氯雙(1H-B引唑)釕(III)]吲唑鹽。在本發(fā)明這一方面的各種實施方案中，治療方法還可選擇性的包括一個診斷或鑒定病人患有前列腺癌的步驟。確診的患者可用有效治療劑量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽(例如反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鈉鹽)或反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]吲唑鹽)進行治療。各種前列腺癌可以用本領域中任何已知的常規(guī)診斷方法包括PSA測試、活檢、Gleason評分、PCA-3基因測試等來診斷。此外，還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，反式-[四氯雙(1H-引唑)釕(III)]鈉化合物在對微管蛋白抑制劑如多西他賽(docetaxel)和長春花堿耐藥的前列腺癌細胞同樣有效。因此，本發(fā)明還提供治療抵抗性前列腺癌的方法。該方法包括用有效治療劑量的反式_[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽(例如反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]吲唑鹽)治療確定為有抵抗性前列腺癌的病人。在一個實施方案中，患前列腺癌的病人患有對包括紫杉烷類藥物(例如多西他賽、紫杉醇、Abraxane等)的治療有抗性。在另一實施方案中，患前列腺癌的病人患有對包括長春堿類藥物(例如長春花堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱)的治療有抗性，即，本發(fā)明還涉及使用反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽(例如反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鈉或反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]吲唑)來制備用于治療對紫杉烷類藥物(例如多西他賽、紫杉醇、abraxane等)或長春堿類藥物(例如長春花堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱)有抵抗性的前列腺癌。術語“抵抗性前列腺癌”在這里是指對不包括反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽在內的抗腫瘤治療方案無有效反應的前列腺癌，或者是對不包括反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽在內的抗腫瘤治療方案有效反應后復發(fā)的前列腺癌。因此，“對一種治療有抵抗性的前列腺癌”在這里是指對這種治療無有效反應，或表現(xiàn)出抗性，或對這種治療有有效反應后發(fā)生復發(fā)的前列腺癌。例如，這種先前治療方案可以是包括多西他賽(docetaxel)和磷酸雌二醇氮芥(estramustinephosphate)的化療。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明的方法中，反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽是用于治療那些對一種或多種諸如紫杉烷類(例如多西他賽、紫杉醇、abraxane等)和長春花生物堿類(例如長春花堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱)藥物治療產生耐藥的前列腺癌患者。換句話說，該方法用于治療之前用包括一種或多種諸如紫杉烷類(例如多西他賽、紫杉醇、abraxane等)和長春花生物堿類(例如長春花堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱)藥物治療無效或對治療產生耐藥性的前列腺癌患者。在其它實施方案中，該方法用于治療那些先前用一種或多種如紫杉烷類(例如多西他賽、紫杉醇、abraxane等)和長春花生物堿類(例如長春花堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱)藥物治療，但前列腺癌復發(fā)的前列腺癌患者，也就是說，起初對上述一種或多種藥物治療有有效反應，但隨后又復發(fā)的前列腺癌患者。在具體的實施方案中，用反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽治療先前用多西他賽治療的前列腺癌患者，即，該患者對多西他賽治療產生耐藥性或在多西他賽治療后前列腺癌復發(fā)。在另一具體實施方案中，反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽用于治療先前用長春花堿治療的前列腺癌患者，即，該患者對長春花堿治療產生耐藥或在長春花堿有效治療后前列腺癌復發(fā)。檢測抵抗性前列腺癌時，可以在起始治療階段仔細監(jiān)控患者對藥物的耐藥性、治療無應答或前列腺癌復發(fā)。這可以通過檢測患者癌癥對起始治療例如包括多西他賽或長春花生物堿治療的響應。癌癥對起始治療的響應、不響應或復發(fā)都可以通過本領域中任何合適的方法來鑒定。例如，這可以通過評估腫瘤的大小和數(shù)量來完成。腫瘤增大或腫瘤數(shù)量增大都表示腫瘤對化療沒有響應，或已發(fā)生復發(fā)。根據(jù)“RECIST”標準的詳細描述(Therasseet al, J. Natl. Cancer Inst. 92 :205-216 (2000))，可以完成此鑒定。另一方面，本發(fā)明提供了一種方法用于防止或延緩前列腺癌，或防止或延緩前列 腺癌的復發(fā)。該方法包括用有效預防劑量的反式_[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]吲唑治療需要預防或延遲癌癥的患者。為了預防或延緩前列腺癌的復發(fā)，經(jīng)治療后已緩解或處在一個穩(wěn)定狀態(tài)或無復發(fā)跡象狀態(tài)的前列腺癌患者可以用預防性的有效劑量的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽(例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]吲唑鹽)來有效預防或延緩前列腺癌的再發(fā)生或復發(fā)。本專利所用的短語“用、、、治療、、、”或它們意譯意味著給病人施用一種化合物或引起病人體內一種化合物的形成。根據(jù)本發(fā)明的方法，前列腺癌可以用有效劑量的作為單一藥物或者結合一個或更多其它抗癌藥物的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽(例如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)] 口引唑)治療。例如藥學上可接受的鹽包括堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、吲唑鹽等。選用一種堿金屬鹽，優(yōu)選反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鈉鹽(即，反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鈉或反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鉀)是特別有用的。反式-[四氯雙(1H- η引唑)釕(III)]堿金屬鹽可以用本領域中的任何已知方法制造。例如，PCT公開號為W0/2008/154553的文件中公開了一種高效制備反式_[四氯雙(1Η-噴唑)釕(III)]鈉的方法。美國專利號為7，338，946的文件中公開了反式-[四氯雙(1Η-噴唑)釕(III)]吲唑和含有該吲唑鹽的制劑制備方法。藥學上可接受的反式_[四氯雙(1Η-吲唑)釕(III)]鹽(例如，反式_[四氯雙(1Η-吲唑)釕(III)]鈉或反式-[四氯雙(1Η-吲唑)釕(III)]噴唑)這樣的藥物可以通過靜脈注射或其它任何合適的途徑依據(jù)人體總重量的每公斤體重按O. I毫克至1000毫克劑量給藥。有效劑量的藥物可以一次性給藥，或可分為若干較小的劑量在預定的時間間隔(例如，每天一次或每兩天一次)給藥。應該知道的是，本發(fā)明上面列出的劑量范圍只是示范性的而不限制本發(fā)明的范疇。這種活性化合物的有效治療劑量是隨各種因素變化的，包括但不限于，使用的化合物的活性、活性化合物在病人體內的穩(wěn)定性、癥狀緩解的程度、治療病人的總重量、給藥途徑、人體對活性化合物的吸收、分布和排泄難易度、病人的年齡和對藥物治療的敏感度等因素及類似的專業(yè)技術人員說熟知的因素。各種因素隨著時間推移而改變，給藥的劑量也可以進行調整。本發(fā)明還提供了使用反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽(例如，一種諸如反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鈉或反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鉀的反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]堿金屬鹽，或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]吲唑)來制備治療前列腺癌的藥劑。在具體的實施方案中，本發(fā)明提供了使用反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽(例如，一種諸如反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鉀的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽，或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]吲唑)來制備藥劑用于治療先前用多西他賽和或長春花堿治療，但對藥物存在耐藥性或在多西他賽和或長春花堿治療后復發(fā)的前列腺癌。
這種治療用的藥物可以一種注射形式，適合于靜脈、皮下、或肌肉給藥。注射劑型是本領域內熟知的，例如緩沖液或懸浮液。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一個藥盒，包括在一個容器中有一個單位劑型的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽(例如一種諸如反式_[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鈉或反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鉀的反式-[四氯雙(1H-B引唑)釕(III)]堿金屬鹽，或反式-[四氯雙(1H-B引唑)釕(III)]吲唑)、以及可選地關于在本發(fā)明的方法中使用本藥盒的說明書，例如，(例如，治療、預防或延緩一系列前列腺癌，或預防或延緩前列腺癌復發(fā)，或治療抵抗性前列腺癌)。如技術人員所知，單位劑型中有效化合物的量是由本發(fā)明的方法中用于患者的劑量所確定的。在藥盒中。在藥盒中的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]或其藥學上可接受的鹽(例如，一種諸如反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鈉或反式-[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鉀的反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽，或反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]噴唑)化合物可以以凍干粉形式例如按25毫克的量添加到安瓿瓶中。在臨床上，凍干粉可以溶解在緩沖液中，并根據(jù)本發(fā)明的治療方法給需要的患者攝入。實施例I為了測試反式_[四氯雙(1H-噴唑)釕(III)]鈉的活性，采用人前列腺癌細胞系LNCaP克隆FGC(前列腺癌)和PC-3 (前列腺癌)進行ATCC的MTT細胞增殖試騎^培養(yǎng)細胞生長至70-80%覆蓋率用于本研究。用ATCC的MTT細胞增殖試驗體系(產品編號30-1010K)反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉對所述細胞系的抗增殖活性。在培養(yǎng)皿板中用按每孔4000個細胞接種LNCaP克隆FGC，并以含I % HEPES (1M溶液)、I %丙酮酸鈉(sodiumpyruvate)、1%葡萄糖(45%溶液)、10%高溫滅活的FBS和I %的青霉素或鏈霉素或谷氨酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基培養(yǎng)細胞。在培養(yǎng)皿板中按每孔6000個細胞接種PC-3細胞，并以含10%高溫滅活的FBS、I %青霉素或鏈霉素或谷氨酰胺的Ham F12培養(yǎng)基培養(yǎng)細胞。細胞培養(yǎng)物維持在37攝氏度、5% C02/95%空氣的濕潤環(huán)境中。用ΙΟΟΟμΜ或一系列4Χ稀釋(25(^1、62.5口11等)的反式-[四氯雙(1Η-吲唑)釕(III)]鈉處理細胞。處理后72小時時，從每個孔中除去100 μ I培養(yǎng)液，加入10 μ I的MTT試劑到每個孔中。培養(yǎng)皿板于37攝氏度培養(yǎng)4小時，然后加入100 μ I去垢劑。該板于室溫下在黑暗中放置過夜，并用SoftMax Pro (Molecular Decives公司，5. 2版本)平板計數(shù)器計數(shù)。吸光度數(shù)據(jù)分析如下吸光度值轉換為參照百分比并并用SoflMax* Pro (version
5.2, Molecular Devices)繪制其對待測試劑濃度的曲線圖來計算IC5(I。。計算對照百分比之前，從每個孔的數(shù)值中減去平板空白信號均值。參照百分比值是由每個測試孔的吸光度值除以無藥物處理空白對照(細胞加介質對照的11組數(shù)值)平均吸光度值再乘以100得來。用4元方程獲得IC5tl值和描述S型劑量反應曲線的其他參數(shù)來圖解分析化合物濃度對參照百分比的關系。通過用下面的4參數(shù)羅杰斯蒂方程(logistic equation)曲線擬合數(shù)據(jù)來估算測試試劑的IC5tl值。
權利要求
1.反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]的藥學上可接受的鹽在制備用于前列腺癌治療、預防或延緩的藥物中的應用。
2.權利要求I之應用，其中所述的前列腺癌是抵抗性前列腺癌。
3.權利要求I或2之應用，其中所述的藥學上可接受的鹽是反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]堿金屬鹽。
4.權利要求I或2或3之應用，其中所述的藥學上可接受的鹽是反式-[四氯雙(1H-吲唑)釕(III)]鈉鹽。
5.權利要求2之應用，其中所述的前列腺癌是對包括紫杉烷或長春花堿的治療方案有耐藥性的前列腺癌。
6.權利要求7之應用，其中所述前列腺癌先前曾用包含多西他賽的治療方案治療過。
7.權利要求7之應用，其中所述的前列腺癌先前曾用包含長春花堿的治療方案治療過。
全文摘要
公開了治療治療前列腺癌的方法，包括給予需要治療的病人釕絡合物鹽。
文檔編號A61K31/416GK102946878SQ201180031195
公開日2013年2月27日 申請日期2011年4月22日 優(yōu)先權日2010年4月23日
發(fā)明者胡適滿·謝希巴拉德朗 申請人:尼基制藥公司