一種比卡魯胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的制備工藝，更具體的說是涉及藥物比卡魯胺的合成。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前前列腺癌在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高，并因其發(fā)病時(shí)對(duì)病體造成的痛苦較大 治療困，現(xiàn)在前列腺癌是男性第二大致死性惡性腫瘤。前列腺癌和雄性激素有關(guān)，降低體內(nèi) 雄性激素的含量水平，是治療前列腺癌的常用方法。許多非留體類的抗雄激素藥物在臨床 上用于治療前列腺癌的治療，其中比卡魯胺是全世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的抗雄激素藥物， 尤其是用于前列腺癌的治療上。比卡魯胺是Astra Zeneca公司抗雄激素藥品康士得的通 名，比卡魯胺的化學(xué)名為：2-羥基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基）苯基]-3-[ (4-三氟苯 基）硫砜]丙酰胺，英文名為：N-[4_cyan0-3-( trif luorome thy I )phenyl]-3_[(4-fluoropheny I) sulfonyl ]-2_hydroxy-2me thy I-propanamide 比卡魯胺的結(jié)構(gòu)式為：
[0003] 文獻(xiàn)報(bào)道的比卡魯胺的合成方法是由比卡魯胺硫醚中間體氧化制成的，比卡魯胺 中間體的化學(xué)名稱為N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4_氟苯硫基)-2_甲基-2-羥基丙酰 胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
其氧化生成比卡魯胺的過程，眾多 文獻(xiàn)和專利都有報(bào)道：例如US2004176638A1，W02009087666A1，W02007039127A1， US2008177109A11，US2007149800A1，W02007013094A2。所報(bào)道的方法中采用了間氯過氧苯 甲酸作為氧化劑，氧化劑用量過大，且反應(yīng)要用到大量的溶劑。氧化硫醚成砜的方法多采用 有機(jī)過氧酸，如過氧乙酸，過氧苯甲酸等，這些氧化劑易產(chǎn)生大量的固體廢棄物，造成極大 的環(huán)境污染，并且過氧酸具有爆炸性，使用不安全，造成操作困難。高錳酸鉀是強(qiáng)氧化劑，在 使用時(shí)存在錳金屬的殘留問題以及氧化操作時(shí)易出現(xiàn)危險(xiǎn)失控的問題，此類氧化劑在氧化 時(shí)后處理也復(fù)雜，生產(chǎn)成本相對(duì)較高，對(duì)環(huán)境的污染也不可忽視。CN1458148A公開了采用過 氧化氫作為氧化劑的氧化方法，過氧化氫是一種工業(yè)常用的氧化劑，其價(jià)格低廉，反應(yīng)后產(chǎn) 生水，不產(chǎn)生廢棄物，不會(huì)造成污染；由于沒有其他有機(jī)物產(chǎn)生，產(chǎn)品純化簡單，但所采用的 催化體系為非均相體系。本發(fā)明旨在改善對(duì)雙氧水的催化體系，尋找一種均相催化氧化制 備比卡魯胺的方法。
[0004] 現(xiàn)代化工生產(chǎn)中，均相體系因具有反應(yīng)條件溫和，高活性、高選擇性等諸多優(yōu)點(diǎn)而 被廣泛采用，但最后產(chǎn)物的分離與提純及催化劑回收帶來工程上的困難，同時(shí)也有可能產(chǎn) 生大量廢液而對(duì)環(huán)境造成污染，為解決這些問題而采用的均相催化多相化方法原則上分為 兩大類，一類是將催化劑靜態(tài)固定在有機(jī)高分子或無機(jī)載體上的均相催化劑固載化，另一 類是將均相催化劑動(dòng)態(tài)擔(dān)載與產(chǎn)物互不相溶的液相而實(shí)施的液/液兩相催化。而液/液兩相 催化體系既保留了均相催化反應(yīng)條件溫和、催化活性高、選擇型好的優(yōu)點(diǎn)，又具有多項(xiàng)催化 工藝簡單、催化劑易于產(chǎn)物分離的特點(diǎn)，呈現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。專利CN1660498A，公開了 一種乳液催化體系，使用過氧化氫做氧化劑，季銨鹽雜多化合物為催化劑的催化氧化體系； 該乳液體系能夠在較溫和的條件下，高效的選擇催化氧化醇，有機(jī)硫化物，烯烴，烯丙醇，有 機(jī)硫化物等多類有機(jī)分子。鑒于該催化體系的上述優(yōu)點(diǎn)，因此本發(fā)明開發(fā)了以乳液催化體 系催化氧化制備比卡魯胺的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種乳液催化體系中動(dòng)態(tài)均相催化氧 化制備比卡魯胺的方法，以提高催化效率、反應(yīng)收率、并對(duì)反應(yīng)溶劑和催化劑實(shí)現(xiàn)循環(huán)使 用。
[0006] 本發(fā)明制備比卡魯胺的技術(shù)方案如下： 該方法以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4_氟苯硫基)-2_甲基-2-羥基丙酰胺(硫醚 中間體I)為原料，以具有反應(yīng)控制相特點(diǎn)的磷鎢雜多酸季銨鹽為催化劑，以二氯甲烷為溶 劑，在15-30°C的反應(yīng)溫度下，使用過氧化氫氧化硫醚中間體(1)生成比卡魯胺。
[0007] 所用的催化劑為具有反應(yīng)控制相轉(zhuǎn)移特點(diǎn)的磷鎢雜多酸季銨鹽，所述的磷鎢雜多 酸季銨鹽選自十八烷基三甲基磷鎢雜多酸鹽（[(C 18H37)3N+(CH3) MPW12Cko])或雙十八烷基 二甲基磷鎢雜多酸鹽（[(C18H37)2N +(CH3)2MPWl204Q])中的一種。
[0008] 所述過氧化氫的濃度為20%-30%。
[0009 ] 過氧化氫與硫醚中間體I的摩爾比為:1.5-2:1。
[0010]催化劑的用量為硫醚中間體I質(zhì)量的1%-2%。
[0011] 反應(yīng)時(shí)間20-30分鐘。
[0012] 本發(fā)明方法具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)收率高，催化效率高，催化劑和反應(yīng)溶劑可回 收循環(huán)使用的優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 實(shí)施例1 制備催化劑:參考專利CN1660498A 催化劑4:[(&8出7)2^013)2] 3[?11204()]可按如下方法制備:將3.05克雙十八烷基氯化 銨加入盛有150毫升去離子水的燒杯中加熱至30°C，在劇烈攪拌下，向該燒杯滴加有5克 H3PWi2O4Q的10毫升水溶液，立即生成白色沉淀，再連續(xù)攪拌3-4小時(shí)后，白色漿狀液經(jīng)過濾， 去離子水洗滌，真空干燥得到白色固體6.7克，收率約為85%。
[0014] 并以類似的方法制備得到催化劑B:[ (C18H37)3N+(CH3) ]3[PW12040] 實(shí)施例2 取硫醚中間體(1)40克(約0.1mol)溶于40毫升二氯甲烷中，加入催化劑A 0.4克，并于 室溫（約25°C)滴加30%的過氧化氫15ml，攪拌反應(yīng)25分鐘，然后靜置，分液，過濾回收催化 劑，取上層有機(jī)層濃縮，干燥得到白色比卡魯胺固體42.7克，回收溶劑二氯甲烷，產(chǎn)品收率 為 99 · 1%，HPLC 含量 98 · 9%，熔點(diǎn) 192~194°C。
[0015] 實(shí)施例3 取硫醚中間體(1)40克(約O. Imol)溶于40毫升二氯甲烷中，加入催化劑B 0.4克，并于 室溫（約25°C)滴加30%的過氧化氫15ml，攪拌反應(yīng)25分鐘，然后靜置，分液，過濾回收催化 劑，取上層有機(jī)層濃縮，干燥得到白色比卡魯胺固體41.8克，回收溶劑二氯甲烷，反應(yīng)收率 42.6克，產(chǎn)品收率為97.2%，HPLC含量98.3%。
[0016] 實(shí)施例4 取硫醚中間體(1)20克(約0.05mo 1)溶于20毫升二氯甲烷中，加入催化劑A 0.4克，并于 室溫（約25°C)滴加30%的過氧化氫11ml，攪拌反應(yīng)30分鐘，然后靜置，分液，過濾回收催化 劑，取上層有機(jī)層濃縮，干燥得到白色比卡魯胺固體41.8克，回收溶劑二氯甲烷，反應(yīng)收率 21.3克，產(chǎn)品收率為99.1%，HPLC含量98.9%。
[0017] 實(shí)施例5 取硫醚中間體(1)20克(約0.05mo 1)溶于40毫升二氯甲烷中，加入催化劑B 0.4克，并于 20°C滴加30%的過氧化氫15ml，攪拌反應(yīng)30分鐘，然后靜置，分液，過濾回收催化劑，取上層 有機(jī)層濃縮，干燥得到白色比卡魯胺固體41.8克，回收溶劑二氯甲烷，反應(yīng)收率20.8克，產(chǎn) 品收率為96.7%，HPLC含量98.5%。
[0018] 實(shí)施例6 按照實(shí)施例2的相同條件，對(duì)催化劑A進(jìn)行循環(huán)利用的催化活性考察
由于在實(shí)驗(yàn)操作過程中，存在催化劑的收集即轉(zhuǎn)移損失，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)品收率有所降低。
【主權(quán)項(xiàng)】
1 · 一種比卡魯胺的合成方法，其特征在于：以N-(4_氛基-3-二氣甲基苯基)-3-(4-氣苯 硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺為原料，以磷鎢雜多酸季銨鹽為催化劑，以二氯甲烷為溶劑， 在15-30°C的反應(yīng)溫度下，過氧化氫為氧化劑，催化氧化制備比卡魯胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種比卡魯胺的合成方法，其特征在于:所述過氧化氫的濃度 為20%-30%，過氧化氫與N- (4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3- (4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙 酰胺的摩爾比為：1.5-2:1;催化劑的用量為N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫 基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺質(zhì)量的1%-2% ;反應(yīng)時(shí)間20-30分鐘。3. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種比卡魯胺的合成方法，其特征在于:所述磷鎢雜多酸季銨 鹽的結(jié)構(gòu)為：[(C18H 37)2N+ ( CH3 )2 MPWl2〇4Q]或者[(C18H37 )3N+ (CH3) MPWl2〇40]。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種比卡魯胺的合成方法，其特征在于:所述磷鎢雜多酸季銨 鹽的結(jié)構(gòu)為[(Cl8H37)2N+(CH3)2]3[PWl2〇40]。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種比卡魯胺的合成方法，該方法以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺為原料，以具有反應(yīng)控制相特點(diǎn)的磷鎢雜多酸季銨鹽為催化劑，以二氯甲烷為溶劑，在15-30℃的反應(yīng)溫度下，使用過氧化氫氧化N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺生成比卡魯胺。本發(fā)明方法具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)收率高，催化效率高，催化劑和反應(yīng)溶劑可回收循環(huán)使用的優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07C317/46, B01J31/34, C07C315/02
【公開號(hào)】CN105541680
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610086913
【發(fā)明人】顧偉
【申請(qǐng)人】顧偉
【公開日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2016年2月16日