專利名稱：利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物比卡魯胺的制備工藝，尤其涉及一種利用空氣氧化比 卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝。
背景技術(shù)：
比卡魯胺(Bicalutamide)作為非甾體抗雄性激素化合物，能反饋抑制垂體前葉 分泌促性腺，可減少雄性激素的產(chǎn)生卻幾乎無雄性激素活性。比卡魯胺是由英國Astra Zeneca公司研發(fā)成功，1995年首次在英國上市。本藥用于治療前列腺癌，它是應(yīng)用最為廣 泛的抗雄性激素藥物。目前前列腺癌在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高，是男性第二大致死的惡 性腫瘤。抑制體內(nèi)雄激素的含量水平，是治療前列腺癌的常用方法。比卡魯胺由于其藥效 強(qiáng)，給藥方便，副作用少，因而應(yīng)用于前列腺癌的治療并受到人們的廣泛關(guān)注。比卡魯胺由比卡魯胺硫醚中間體氧化制成，比卡魯胺硫醚中間體的化學(xué)名稱為 N- (4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3- (4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式
如下
CN
Γ T
Y OH
O kJkF比卡魯胺的化學(xué)名稱為(士)N-[4_氰基_3-(三氟甲基)苯基]-3-(4_氟苯磺 ?；?-2_甲基-2-羥基丙酰胺，英文名稱為(士)-N-[4-Cyan0-3-(triflu0r0methyl) phenyl] -3- (4-f luoropheny 1) sulfonyl] -2-hydroxy-2-methyl-propanamide0 比卡魯胺的
化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
CN
irCF3
OH O
hnT^XX
W-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide
Bicalutamide 文獻(xiàn)報道的比卡魯胺的合成方法很多，主要是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺與 2-甲基丙烯酰氯縮合成酰胺，再經(jīng)氧化得環(huán)氧化物，幵環(huán)與4-氟苯硫酚得到比卡魯胺重要的硫醚中間體，進(jìn)而氧化得比卡魯胺。合成路線(HowardTucker J. Med. Chem. 1988,31,954-959 ；Howard TuckerUSP 463605)如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
左旋比卡魯胺的生理活性要比右旋的異構(gòu)體強(qiáng)60倍，因此不對稱合成左旋異構(gòu) 體尤為重要。文獻(xiàn)報道了左旋比卡魯胺的合成方法。由D-脯氨酸與2-甲基丙烯酰氯縮合 成酰胺，NBS溴化，酸化開環(huán)后與4-氰基-3-三氟甲基苯胺得酰胺，再與4-氟苯硫酚生成 硫醚中間體，最后經(jīng)氧化得到左旋比卡魯胺。合成路線(Leonid Kirkovsky. et al. J. Med. Chem. 2000，43，581-590)如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
這兩條路線中，羧酸與氨基生成酰胺的反應(yīng)時用到氯化亞砜，反應(yīng)條件苛刻，副反應(yīng)多，收率低。在合成環(huán)氧化物中間體和比卡魯胺時，都用到了價格昂貴的m-CPBA，產(chǎn)生大 量的固體廢棄物間氯苯甲酸，環(huán)境污染大，對生產(chǎn)成本也是個考驗(yàn)?；衔锉瓤敯妨蛎阎虚g體是合成比卡魯胺的重要中間體，其氧化生成比卡魯胺 的過程，眾多的文獻(xiàn)和專利都有報道。<formula>formula see original document page 6</formula>主要是采用過氧化物，如m-CPBA(US2004/176638A1)、過氧化氫 (CN1458146A， W02009/087666)、過氧酸(W02007/039127A1， US2008/0177109A1)、 KMnO4 (US2007/0149800A1, W02007/013094A2)。前已敘述用 m-CPBA 成本過高，環(huán)境污 染的缺點(diǎn)。用過氧化氫往往只能氧化到亞砜，要氧化到砜還需加入金屬催化劑。專利 W02009/087666中以乙酸乙酯作溶劑，用H2O2氧化成環(huán)氧化物中間體，催化劑為甲磺酸 (CH3SO3H)和鎢酸鈉(Na2WO4)15根據(jù)化學(xué)原料藥的相關(guān)指導(dǎo)原則(ICH)中規(guī)定，此類方法都 存在重金屬鎢的殘留問題需要解決。過氧酸具有爆炸危險，也有很強(qiáng)的腐蝕作用，對生產(chǎn)設(shè) 備和操作人員的要求都很高。高錳酸鉀氧化時同樣存在重金屬殘留以及氧化操作時易出現(xiàn) 危險失控的問題。此類氧化劑在氧化時后處理也復(fù)雜，生產(chǎn)成本相對要高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于避免現(xiàn)有技術(shù)的缺陷而提供一種降低生產(chǎn)成本，減少環(huán)境污 染，便于操作，過程安全，易于工業(yè)化生產(chǎn)的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯 胺新工藝。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，其特征在于該工藝 在無需封閉的設(shè)備中，以N- (4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3- (4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥 基丙酰胺為化合物原料，溶于反應(yīng)溶劑中，再加入醛、自由基引發(fā)劑和催化劑，氧化反應(yīng)溫 度在-20 50°C條件下以空氣為氧化劑，氧化反應(yīng)1 25h制得比卡魯胺；所述的反應(yīng)溶 劑的質(zhì)量用量是化合物原料質(zhì)量的3 10倍；所述的醛的摩爾用量與化合物原料摩爾用量 之比為0. 1 5. 0 ；所述的自由基引發(fā)劑的摩爾用量與化合物原料摩爾用量之比為0. 05 5% ；所述的催化劑的摩爾用量與化合物原料摩爾用量之比為0. 01 2%。所述的氧化反應(yīng)溫度為15 40°C。所述的氧化反應(yīng)時間為4 8h。所述的反應(yīng)溶劑的質(zhì)量用量是化合物原料質(zhì)量的4 10倍；所述的醛的摩爾用 量與化合物原料摩爾用量之比為2. 0 3. 0 ；所述的自由基引發(fā)劑的摩爾用量與化合物原 料摩爾用量之比為0. 5 2% ；所述的催化劑的摩爾用量與化合物原料摩爾用量之比為0. 2% 0. 5%。所述的反應(yīng)溶劑包括烴類、酯類、鹵代烴類、醚類、酮類或醇類。所述的烴類溶劑包括正己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、ο-二甲苯、m-二甲苯、ρ-二甲苯或
異丙基苯。所述的酯類溶劑包括甲酸乙脂、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸丁酯。所述的鹵代烴類溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2_二氯乙烷、氯苯或鄰二氯苯。所述的醚類溶劑包括異丙基醚、甲基異丙基醚、THF或乙二醇二甲醚。所述的酮類溶劑包括丙酮或環(huán)己酮。所述的醇類溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。所述的醛包括脂肪族醛或芳香族醛；所述的脂肪族醛包括異丁醛、特戊醛、丙烯醛 或2-甲基丙烯醛；所述的芳香族醛包括苯甲醛、苯乙醛或間氯苯甲醛。所述的自由基引發(fā)劑包括過氧化氫水溶液、過氧酸或2，2，6，6-四甲基哌啶N氧化 物；所述的過氧酸包括過氧乙酸、三氟過氧乙酸、過氧苯甲酸或間氯過氧苯甲酸。所述的催化劑包括金屬類催化劑或非金屬類催化劑；所述的金屬類催化劑包括 Cu(II)、Fe(III)、Co (III)、Ni (III)、Mn02、Fe (acac)3、Co (acac)3、Ni (acac)3、Mn(acac)3、 Cu (acac) 2或VO (acac) 3 ；所述的非金屬類催化劑包括亞硝酸、二氧化氮、HClO水溶液、氯氣、 溴或氫溴酸水溶液。所述的非金屬類催化劑中的亞硝酸的濃度為0. 1 35% ；HClO的濃度為0. 1 30% ；氫溴酸水溶液的濃度為0. 1 48%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在無需封閉的設(shè)備中，以化學(xué)名稱為N- (4-氰基-3-三氟 甲基苯基)-3- (4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺為化合物原料，溶于反應(yīng)溶劑中，再 加入適量的醛、自由基引發(fā)劑和催化劑，以空氣作為氧化劑制成比卡魯胺。空氣是不需成本 的氧化劑，反應(yīng)中只消耗空氣中的氧氣，原子經(jīng)濟(jì)性極大提高，成本大大降低；反應(yīng)條件溫 和，不產(chǎn)生污染環(huán)境的廢棄物，減少環(huán)境污染，達(dá)到綠色環(huán)保要求；反應(yīng)易于操作，產(chǎn)生的酸 可以回用，后處理簡單易行，產(chǎn)品無需重結(jié)晶，直接過濾即得，收率接近100%，HPLC純度高 達(dá)99%以上，沒有爆炸危險，安全性高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，在無需封閉的設(shè)備中， 以化學(xué)名為N- (4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3- (4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺為
化合物原料，商品名為比卡魯胺硫醚中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 7</formula>
該化合物原料溶于反應(yīng)溶劑中，再加入適量的醛、自由基引發(fā)劑和催化劑，制備 成抗腫瘤藥物比卡魯胺，比卡魯胺的化學(xué)名稱為(士)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯 基]-3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
<formula>formula see original document page 8</formula>本發(fā)明所述的氧化劑除了空氣中的氧氣，還可以利用稀釋有惰性氣體的氧氣或純氧氣。實(shí)施例1 比卡魯胺硫醚中間體(10. Og, 0. 025mol)溶于乙酸乙酯(80ml)中，室溫攪拌下加 入異丁醛(7. 2g，9. 1ml, 0. lmol)，催化劑Co (acac)3(0. 05g)，自由基引發(fā)劑30%，過氧化氫 水溶液(0.1ml)。保持溫度在25 30°C，反應(yīng)過夜，TLC檢測原料消失。為了將所得產(chǎn)品 從反應(yīng)體系中分離出來，加入水(80ml)，飽和亞硫酸鈉溶液緩慢滴入直至反應(yīng)液使淀粉碘 化鉀試紙顯無色。靜置分層，分液，水層用乙酸乙酯(3X50ml)萃取。合并有機(jī)層，無水硫 酸鈉干燥，減壓蒸干得白色固體。在丙酮/水中重結(jié)晶得白色比卡魯胺晶體10. 5克。收率 97. 2%，熔點(diǎn) 191 193°C，HPLC 含量 99. 8%。實(shí)施例2:比卡魯胺硫醚中間體(10. Og, 0. 025mol)溶于二氯甲烷(IOOml)中，室溫攪拌下加 入特戊醛(8. 6g，10. 8ml，0. lmol)，催化劑Co (acac) 3 (0. 05g)，自由基引發(fā)劑30 %，過氧化氫 水溶液(0. Iml)。保持溫度在25 30°C，反應(yīng)過夜，TLC檢測原料消失。為了將所得產(chǎn)品 從反應(yīng)體系中分離出來，加入水(80ml)，飽和亞硫酸鈉溶液緩慢滴入直至反應(yīng)液使淀粉碘 化鉀試紙顯無色。冷至10°C，過濾，濾餅用水洗，再用少許二氯甲烷洗滌得白色比卡魯胺固 體 10. 7g。收率 99. 1%，熔點(diǎn) 191 193°C，HPLC 含量 99%。實(shí)施例3 比卡魯胺硫醚中間體氧化合成比卡魯胺，將異丁醛(7. 2g，9. 1ml,0. lmol)換成特 戊醛(8. 6g，10. 8ml,0. lmol)，其它操作同實(shí)施例1。實(shí)施例4 比卡魯胺硫醚中間體氧化合成比卡魯胺，將特戊醛(8.6g，10.8ml，0. lmol)換成 異丁醛(7. 2g，9. 1ml,0. lmol)，其它操作同實(shí)施例2。
權(quán)利要求
一種利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，其特征在于該工藝在無需封閉的設(shè)備中，以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺為化合物原料，溶于反應(yīng)溶劑中，再加入醛、自由基引發(fā)劑和催化劑，氧化反應(yīng)溫度在-20～50℃條件下以空氣為氧化劑，氧化反應(yīng)1～25h制得比卡魯胺；所述的反應(yīng)溶劑的質(zhì)量用量是化合物原料質(zhì)量的3～10倍；所述的醛的摩爾用量與化合物原料摩爾用量之比為0.1～5.0；所述的自由基引發(fā)劑的摩爾用量與化合物原料摩爾用量之比為0.05～5％；所述的催化劑的摩爾用量與化合物原料摩爾用量之比為0.01～2％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，其 特征在于所述的氧化反應(yīng)溫度為15 40°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，其 特征在于所述的氧化反應(yīng)時間為4 8h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝， 其特征在于所述的反應(yīng)溶劑的質(zhì)量用量是化合物原料質(zhì)量的4 10倍；所述的醛的摩爾 用量與化合物原料摩爾用量之比為2. 0 3. 0 ；所述的自由基引發(fā)劑的摩爾用量與化合物 原料摩爾用量之比為0. 5 2% ；所述的催化劑的摩爾用量與化合物原料摩爾用量之比為 0. 2% 0. 5%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工 藝，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑包括烴類、酯類、鹵代烴類、醚類、酮類或醇類。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，其 特征在于所述的烴類溶劑包括正己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、ο-二甲苯、m-二甲苯、ρ-二甲苯或異丙基苯。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，其 特征在于所述的酯類溶劑包括甲酸乙脂、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸丁酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，其 特征在于所述的鹵代烴類溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、氯苯或鄰二氯苯。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，其 特征在于所述的醚類溶劑包括異丙基醚、甲基異丙基醚、THF或乙二醇二甲醚。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝， 其特征在于所述的酮類溶劑包括丙酮或環(huán)己酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝， 其特征在于所述的醇類溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工 藝，其特征在于所述的醛包括脂肪族醛或芳香族醛；所述的脂肪族醛包括異丁醛、特戊醛、 丙烯醛或2-甲基丙烯醛；所述的芳香族醛包括苯甲醛、苯乙醛或間氯苯甲醛。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工 藝，其特征在于所述的自由基引發(fā)劑包括過氧化氫水溶液、過氧酸或2，2，6，6-四甲基哌啶 N氧化物；所述的過氧酸包括過氧乙酸、三氟過氧乙酸、過氧苯甲酸或間氯過氧苯甲酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，其特征在于所述的催化劑包括金屬類催化劑或非金屬類催化劑；所述的金屬類催 化劑包括 Cu (II)、Fe (III)、Co (III)、Ni (III), MnO2, Fe (acac)3> Co(acac)3、Ni (acac)3、 Mn (acac) 3、Cu (acac) 2或VO (acac) 3 ；所述的非金屬類催化劑包括亞硝酸、二氧化氮、HClO水 溶液、氯氣、溴或氫溴酸水溶液。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝， 其特征在于所述的非金屬類催化劑中的亞硝酸的濃度為0. 1 35%;HC10的濃度為0. 1 30% ；氫溴酸水溶液的濃度為0. 1 48%。
全文摘要
本發(fā)明公開的是一種利用空氣氧化比卡魯胺硫醚中間體制備比卡魯胺新工藝，該工藝以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺為化合物原料，溶于反應(yīng)溶劑中，再加入醛、自由基引發(fā)劑和催化劑，反應(yīng)溫度在-20～50℃條件下以空氣氧化反應(yīng)1～25h制得比卡魯胺；反應(yīng)溶劑的質(zhì)量用量是化合物原料質(zhì)量的3～10倍；醛的摩爾用量與化合物原料摩爾用量之比為0.1～5.0；自由基引發(fā)劑的摩爾用量與化合物原料摩爾用量之比為0.05～5％；催化劑的摩爾用量與化合物原料摩爾用量之比金屬類催化劑為0.01～1％；非金屬類催化劑為0.01～2％。其優(yōu)點(diǎn)是只消耗空氣中的氧氣，原子經(jīng)濟(jì)性提高，成本降低；不產(chǎn)生環(huán)境污染，達(dá)到綠色環(huán)保；后處理簡單，易于操作，產(chǎn)生的酸可回收利用；產(chǎn)品直接過濾即得，收率接近100％，HPLC純度高達(dá)99％以上，安全性高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C317/46GK101817768SQ20101016133
公開日2010年9月1日 申請日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者鄭飛, 顧華平 申請人:寧波人健醫(yī)藥化工有限公司