用于治療前列腺癌的新型組合物及方法
【專利摘要】本文描述了化合物、制備此類化合物的方法、包含此類化合物的藥物組合物和藥物，以及使用此類化合物治療雄激素受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。在一些實(shí)施方案中，固體基質(zhì)包含聚合物。在一些實(shí)施方案中，該聚合物在水溶液中是可溶的。在具體實(shí)施方案中，該水溶液是水。在其他實(shí)施方案中，該水溶液的pH為5.0或更高。
【專利說明】用于治療前列腺癌的新型組合物及方法
交叉引用
[0001]本申請(qǐng)要求于2011年7月18日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/508，823的權(quán)益，此申請(qǐng)通過引用并入本文。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是人類健康的重要負(fù)擔(dān)，估計(jì)占每年全部死亡數(shù)的13%。特別是，幾種常見的癌癥和疾病都與雄激素的激素信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)，例如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多囊卵巢病。例如，前列腺癌是男性中最常見的癌癥。大部分的前列腺癌死亡是由于轉(zhuǎn)移性疾病的發(fā)展，其對(duì)于常規(guī)的雄激素剝奪療法沒有響應(yīng)。自二十世紀(jì)四十年代以來，雄激素剝奪療法已經(jīng)成為前列腺癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。大部分患者盡管進(jìn)行了雄激素剝奪，最終仍經(jīng)歷疾病惡化。多年來，該病的較晚期被稱為“激素不敏感性前列腺癌”或“非雄激素依賴型前列腺癌”。后來了解，在雄激素剝奪療法后數(shù)年出現(xiàn)的前列腺癌仍然依賴于雄激素。幸存的前列腺癌細(xì)胞獲得了引入低水平的循環(huán)雄激素(由腎上腺表達(dá))的能力，變得對(duì)這些低水平的睪酮更加敏感，實(shí)際上在前列腺癌細(xì)胞自身內(nèi)合成睪酮。這個(gè)階段的前列腺癌現(xiàn)在被稱作“去勢難治性前列腺癌”或CRPC。
發(fā)明概述
[0003]一方面，本發(fā)明提供了一種固體分散體組合物，其包含式I的化合物:
【權(quán)利要求】
1.一種固體分散體組合物，其包含 (a)式I的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述固體基質(zhì)包含聚合物。
3.如權(quán)利要求2所述的固體分散體組合物，其中所述聚合物在水溶液中是可溶的。
4.如權(quán)利要求3所述的固體分散體組合物，其中所述水溶液是水。
5.如權(quán)利要求3所述的固體分散體組合物，其中所述水溶液的pH為5.0或更高。
6.如權(quán)利要求2所述的固體分散體組合物，其中所述聚合物選自3，4-二甲基-苯甲基氨基甲酸酯(MPMC)、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚(甲基)丙烯酸酯(Eudragit)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、聚維酮、共聚維酮(Plasdone)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(L30D55)、甲基丙烯酸共聚物S(S-100)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E (胃包衣基料)、聚(乙烯基乙縮醛)二乙基氨基乙酸酯(AEA)、聚乙烯吡咯烷酮(K-25、5030、90 ；PVP)、乙基纖維素(EC)、甲基丙烯酸共聚物RS(RS30D)、聚乙烯醇(PVA)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMC2208 (Metolose90SH), HPMC2906 (Metolose65SH), HPMC (Metolose60SH)、羧甲基纖維素鈉(羥乙酸纖維素鈉)、糊精、支鏈淀粉、阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、瓊脂粉、明膠、淀粉、加工淀粉、磷脂、卵磷脂、葡甘露聚糖、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物(ΡΕ0/ΡΡ0)、聚乙二醇(PEG)偏苯三酸醋酸纖維素(CAT)、偏苯三酸醋酸羥丙甲基纖維素(HPMCAT)和醋酸丁酸羧甲基纖維素(CMCAB)或N-乙烯基-2-吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的無規(guī)共聚物。
7.如權(quán)利要求6所述的固體分散體組合物，其中所述聚合物是HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物或N-乙烯基-2-吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的無規(guī)共聚物。
8.如權(quán)利要求7所述的固體分散體組合物，其中所述聚合物是HPMCAS。
9.如權(quán)利要求1所述的固體分散體組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種輔料。
10.如權(quán)利要求9所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種輔料包括一種或多種填充劑、崩解劑、助流劑、表面活性劑、重結(jié)晶抑制劑和/或潤滑劑。
11.如權(quán)利要求10所述的固體分散體組合物，其包含一種或多種填充劑。
12.如權(quán)利要求10所述的固體分散體組合物，其包含一種或多種重結(jié)晶抑制劑。
13.如權(quán)利要求11所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種填充劑包括乳糖一水合物、微晶纖維素、磷酸二鈣、粉狀纖維素、葡聚糖結(jié)合劑或碳酸氫鈉。
14.如權(quán)利要求13所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種填充劑是乳糖一水合物。
15.如權(quán)利要求10所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉或交聚維酮。
16.如權(quán)利要求15所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種崩解劑是交聚維酮。
17.如權(quán)利要求10所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種表面活性劑包括十二烷基硫酸納。
18.如權(quán)利要求10所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種重結(jié)晶抑制劑包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚維酮K-90或羥丙甲纖維素。
19.如權(quán)利要求18所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種重結(jié)晶抑制劑是泊洛沙姆188。
20.如權(quán)利要求10所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種潤滑劑是硬脂酸鎂。
21.如權(quán)利要求10所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種助流劑是膠體二氧化硅。
22.如權(quán)利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述化合物按重量計(jì)占所述組合物的 5-50%ο
23.如權(quán)利要求22所述的固體分散體組合物，其中所述化合物按重量計(jì)占所述組合物的 20-40%。
24.如權(quán)利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述固體基質(zhì)按重量計(jì)占所述組合物的5-80%。
25.如權(quán)利要求24所述的固體分散體組合物，其中所述固體基質(zhì)按重量計(jì)占所述組合物的 20-40%。
26.如權(quán)利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述化合物與所述固體基質(zhì)的重量比為約1:10至約10:1。
27.如權(quán)利要求26所述的固體分散體組合物，其中所述化合物與所述固體基質(zhì)的重量比為約1:3至約3:1。
28.如權(quán)利要求27所述的固體分散體組合物，其中所述化合物與所述固體基質(zhì)的重量比為約1:1。
29.如權(quán)利要求9所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種輔料按重量計(jì)總共占所述組合物的10-90%。
30.如權(quán)利要求29所述的固體分散體組合物，其中所述一種或多種輔料按重量計(jì)總共占所述組合物的15-60%。
31.如權(quán)利要求9所述的固體分散體組合物，其中輔料與化合物的重量比為約1:10至約 10:1。
32.如權(quán)利要求31所述的固體分散體組合物，其中輔料與化合物的重量比為約1:6至約 3:1。
33.如權(quán)利要求32所述的固體分散體組合物，其中輔料與化合物的重量比為約1:2至約 2:1。
34.如權(quán)利要求10所述的固體分散體組合物，其包含按重量計(jì)約15-45%的所述化合物、15-45%的所述固體基質(zhì)、5-40%的所述一種或多種填充劑、2-25%的所述一種或多種崩解劑、0.5-15%的所述一種或多種重結(jié)晶抑制劑、0.1-10%的所述一種或多種助流劑和0.1-2%的一種或多種潤滑劑。
35.如權(quán)利要求34所述的固體分散體組合物，其包含約15-40%的所述化合物、15-40%的HPMCAS、20-40%的乳糖一水合物、5-25%的交聚維酮、0.5-15%的泊洛沙姆188、0.1-2%的膠體二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸鎂。
36.如權(quán)利要求35所述的固體分散體組合物，其包含約20-40%的所述化合物、20-40%的HPMCAS、25-35%的乳糖一水合物、10-20%的交聚維酮、2.5-7.5%的泊洛沙姆188、0.2-1%的膠體二氧化硅和0.2-1%的硬脂酸鎂。
37.如權(quán)利要求34所述的固體分散體組合物，其包含約15-45%的所述化合物、15-45%的HPMCAS、20-40%的微晶纖維素、5-25%的交聚維酮、0.5-15%的泊洛沙姆188、0.1-10%的膠體二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸鎂。
38.如權(quán)利要求34所述的固體分散體組合物，其包含約15-45%的所述化合物、15-45%的共聚維酮、20-40%的微晶纖維素、5-25%的交聚維酮、0.5-15%的羥丙甲纖維素NF、0.1-10%的膠體二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸鎂。
39.如權(quán)利要求34所述的固體分散體組合物，其包含約35-45%的所述化合物、35-45%的HPMCAS、5-15%的磷酸二鈣、0.5-10%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、5-10%的泊洛沙姆188、0.1-2%的膠體二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸鎂。
40.如權(quán)利要求34所述的固體分散體組合物，其包含約25-40%的所述化合物、25-40%的共聚維酮、15-30%的碳酸氫鈉、3-15%的檸檬酸、3-15%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2-10%的羥丙甲纖維素、0.1-2%的膠體二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸鎂。
41.如權(quán)利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述固體分散體組合物為顆粒的形式。
42.如權(quán)利要求1所述的固體分散體組合物，其中所述顆粒的中值直徑為約100μ m或更小。
43.如權(quán)利要求42所述的固體分散體組合物，其中所述顆粒的中值直徑為約50μ m或更小。
44.如權(quán)利要求43所述的固體分散體組合物，其中所述顆粒的中值直徑為25μ m或更小。
45.如權(quán)利要求44所述的固體分散體組合物，其中所述顆粒的中值直徑為約20μ m或更小。
46.如權(quán)利要求45所述的固體分散體組合物，其中所述顆粒的中值直徑為約IO-20 u ITio
47.如權(quán)利要求42-46中的任一項(xiàng)所述的固體分散體組合物，其中90%的所述顆粒具有約17-19 μ m的顆粒跨度分布。
48.如任一前述權(quán)利要求所述的固體分散體組合物，其堆積密度為0.14-0.45g/ml。
49.如權(quán)利要求48所述的固體分散體組合物，其堆積密度為約0.2-0.35g/ml。
50.如任一前述權(quán)利要求所述的固體分散體組合物，其振實(shí)密度為0.3g/ml或更大。
51.如任一前述權(quán)利要求所述的固體分散體組合物，其包含少于4000ppm的殘余溶劑。
52.如任一前述權(quán)利要求所述的固體分散體組合物，其中所述組合物是粉末。
53.如任一前述權(quán)利要求所述的固體分散體組合物，其中所述組合物是玻璃狀、易碎的固體物質(zhì)。
54.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述化合物是無定形的。
55.如權(quán)利要求54所述的固體分散體組合物，其中所述化合物于約25-40°C/60-75%相對(duì)濕度(RH)下儲(chǔ)存約I周或更久后是無定形的。
56.如權(quán)利要求55所述的固體分散體組合物，其中所述化合物于約25-40°C/60_75%RH下儲(chǔ)存約2周或更久后是無定形的。
57.如權(quán)利要求56所述的固體分散體組合物，其中所述化合物于約25-40°C/60_75%RH下儲(chǔ)存約I個(gè)月或更久后是無定形的。
58.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物被配制成達(dá)到與包含等效量的結(jié)晶形式的所述化合物的組合物相比至少約2倍高或更高的AUC。
59.如權(quán)利要求58所述的組合物，其中所述組合物被配制成達(dá)到與包含等效量的結(jié)晶形式的所述化合物的組合物相比至少約5倍高或更高的AUC。
60.如權(quán)利要求59所述的組合物，其中所述組合物被配制成達(dá)到與包含等效量的結(jié)晶形式的所述化合物的組合物相比至少約10倍高或更高的AUC。
61.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物被配制成達(dá)到與包含等效量的結(jié)晶形式的所述化合物的組合物相比至少約2倍高或更高的CMax。
62.如權(quán)利要求61所述的組合物，其中所述組合物被配制成達(dá)到與包含等效量的結(jié)晶形式的所述化合物的組合物相比至少5倍高或更高的CMax。
63.如權(quán)利要求62所述的組合物，其中所述組合物被配制成達(dá)到與包含等效量的結(jié)晶形式的所述化合物的組合物相比至少10倍高或更高的CMax。
64.如權(quán)利要求58-63中的任一項(xiàng)所述的組合物，其中通過向受試者施用來檢測所述組合物和所述等效量的基本為結(jié)晶形式的所述化合物。
65.如權(quán)利要求64所述的組合物，其中所述受試者是哺乳動(dòng)物。
66.如權(quán)利要求65所述的組合物，其中所述受試者不是人類。
67.如權(quán)利要求65所述的組合物，其中所述非人類動(dòng)物模型是人類。
68.如權(quán)利要求64所述的組合物，其中通過向空腹?fàn)顟B(tài)下的受試者施用來檢測所述組合物。
69.如權(quán)利要求58-68中的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述等效量為約5-100mg/kg的劑量。
70.如權(quán)利要求69 所述的組合物，其中所述等效量為約25-40mg/kg的劑量。
71.如權(quán)利要求70所述的組合物，其中所述等效量為約30mg/kg的劑量。
72.如權(quán)利要求69-71中的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述劑量是每日劑量。
73.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物在FaSSIF中的溶出速率是包含基本為結(jié)晶形式的所述化合物的組合物的10倍高。
74.如權(quán)利要求73所述的組合物，其中所述組合物在FaSSIF中的溶解速率是包含基本為結(jié)晶形式的所述化合物的組合物的50倍高。
75.如權(quán)利要求73所述的組合物，其中所述組合物在FaSSIF中的溶解速率是包含基本為結(jié)晶形式的所述化合物的組合物的100倍高。
76.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述化合物在向空腹?fàn)顟B(tài)下的受試者施用時(shí)的生物利用度與所述藥物在向進(jìn)食狀態(tài)下的所述受試者施用時(shí)的生物利用度基本相同。
77.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述化合物在向空腹?fàn)顟B(tài)下的受試者施用時(shí)的生物利用度與所述藥物在向進(jìn)食狀態(tài)下的所述受試者施用時(shí)的生物利用度有小于15%的差異。
78.如權(quán)利要求76或77所述的組合物，其中通過比較所述化合物在進(jìn)食和空腹?fàn)顟B(tài)下的受試者中的AUC和/或CMax來測量生物利用度。
79.如權(quán)利要求78所述的組合物，其中受試者在進(jìn)食和空腹?fàn)顟B(tài)之間的AUC和/或CMax之間的差異小于50%。
80.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物被配制成使得所述化合物在從pHl-2轉(zhuǎn)變?yōu)閜H5-7之 后的溶解度不小于該化合物于pHl-2的溶解度的1/3。
81.如權(quán)利要求80所述的組合物，其中所述組合物被配制成使得所述化合物在從pHl-2轉(zhuǎn)變?yōu)閜H5-7之后的溶解度不小于該化合物于pHl-2的溶解度的1/2。
82.如權(quán)利要求80所述的組合物，其中所述組合物被配制成使得所述化合物在從pHl-2轉(zhuǎn)變?yōu)閜H5-7之后的溶解度不小于該化合物于pHl-2的溶解度的3/4。
83.如權(quán)利要求80所述的組合物，其中所述組合物被配制成使得所述化合物在從pHl-2轉(zhuǎn)變?yōu)閜H5-7之后的溶解度不小于該化合物于pHl-2的溶解度的4/5。
84.—種藥物組合物，其包含式I的化合物:

85.如權(quán)利要求84所述的組合物，其中所述組合物被配制成達(dá)到與包含等效量的基本為結(jié)晶形式的所述化合物的組合物相比至少2倍高或更高的AUC。
86.如權(quán)利要求84-85所述的組合物，其中通過在動(dòng)物中施用來檢測所述組合物和所述等效量的基本為結(jié)晶形式的所述化合物。
87.如權(quán)利要求86所述的組合物，其中所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
88.如權(quán)利要求87所述的組合物，其中所述哺乳動(dòng)物是非人類哺乳動(dòng)物。
89.如權(quán)利要求87所述的組合物，其中所述哺乳動(dòng)物是人類。
90.如權(quán)利要求84-89中的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述等效量為5-100mg/kg的劑量。
91.如權(quán)利要求90所述的組合物，其中所述等效量為25-40mg/kg的劑量。
92.如權(quán)利要求91所述的組合物,其中所述等效量為30mg/kg的劑量。
93.如權(quán)利要求90-92中的任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述劑量是每日劑量。
94.一種藥物組合物，其包含式I的化合物



95.如權(quán)利要求94所述的組合物，其中所述化合物于約25-40°C/60_75%RH下儲(chǔ)存約I個(gè)月或更久后是無定形的。
96.如權(quán)利要求95所述的組合物，其中所述化合物于約25-40°C/60_75%RH下儲(chǔ)存約兩個(gè)月或更久后是無定形的。
97.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述化合物是式II的化合物:
98.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述化合物是式III的化合物:
99.如任一前述權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物被配制成口服劑型，其中所述化合物以用于癌癥治療的治療有效量存在。
100.如權(quán)利要求99所述的組合物，其中所述口服劑型是固體口服劑型。
101.如權(quán)利要求100所述的組合物，其中所述固體口服劑型選自丸劑、片劑、膠囊劑、軟錠劑、糖錠劑、顆粒劑或粉劑。
102.如權(quán)利要求101所述的組合物，其中所述片劑是固體片劑、口含片劑、舌下片劑、泡騰片劑或咀嚼片劑。
103.如權(quán)利要求101所述的組合物，其中所述膠囊劑是硬殼膠囊、軟凝膠囊、碾壓膠囊或混合膠囊。
104.一種制備固體分散體組合物的方法，該固體分散體組合物包含式I的化合物:
105.如權(quán)利要求104所述的方法，其中所述溶劑包含一種或多種有機(jī)化合物。
106.如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述一種或多種有機(jī)化合物選自二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、正丙醇、異丙醇、丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙酸丙酯、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1，1，1-三氯乙烷、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜。
107.如權(quán)利要求105所述的方法，其中所述溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、2:1丙酮:甲醇、2:1甲醇:四氫呋喃、2:1甲醇:丙酮、6:1DMF:水、14:7:2:1丙酮:甲醇:DMF:水、4:1:1甲醇:水:丙酮、8:1乙醇:水。
108.如權(quán)利要求107所述的方法，其中所述溶劑是2:1甲醇:丙酮。
109.如權(quán)利要求104-108中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述基本上去除包括快速冷凍所述混合物和溶劑，隨后凍干所述混合物和溶劑。
110.如權(quán)利要求104-108中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述基本上去除包括快速冷凍所述混合物和溶劑，隨后在離心濃縮機(jī)中干燥所述混合物。
111.如權(quán)利要求104所述的方法，其中所述基本上去除包括噴霧干燥所述混合物。
112.如權(quán)利要求111所述的方法，其中所述噴霧干燥包括: a)將所述溶液霧化成小滴噴霧；和 b)使所述小滴噴霧與干氣接觸； 其中所述接觸導(dǎo)致所述溶劑的蒸發(fā)，其中所述蒸發(fā)得到尺寸與所述小滴基本相同的固體分散顆粒。
113.如權(quán)利要求112所述的方法，其中所述霧化包括通過噴嘴遞送所述溶液。
114.如權(quán)利要求112所述的方法，其中所述霧化包括在約0.8-1.4巴的霧化壓力下霧化。
115.如權(quán)利要求114所述的方法，其中所述霧化壓力是約1.2巴。
116.如權(quán)利要求111所述的方法，其中所述噴霧干燥包括通過噴霧干燥器遞送所述溶液。
117.如權(quán)利要求116所述的方法，其中所述噴霧干燥器的入口溫度為約80-110攝氏度。
118.如權(quán)利要求117所述的方法，其中所述噴霧干燥器的入口溫度為約90攝氏度。
119.如權(quán)利要求116所述的方法，其中所述噴霧干燥器的出口溫度為約50-65攝氏度。
120.如權(quán)利要求119所述的方法，其中所述噴霧干燥器的出口溫度為約55攝氏度。
121.如權(quán)利要求116所述的方法，其中所述噴霧干燥器的工藝氣流為約75-90kg/小時(shí)。
122.如權(quán)利要求121所述的方法，其中所述噴霧干燥器的工藝氣流為約80kg/小時(shí)。
123.如權(quán)利要求116所述的方法，其中所述噴霧干燥器的入口溫度為約90攝氏度、出口溫度為約55攝氏度、霧化壓力為約1.2巴并且工藝氣流為約80kg/小時(shí)。
124.如權(quán)利要求116所述的方法，其進(jìn)一步包括次級(jí)干燥過程。
125.如任一前述權(quán)利要求所述的方法,其包括與如任一前述權(quán)利要求所述的一種或多種輔料摻合在一起。
126.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述化合物是式II的化合物:
127.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述化合物是式III的化合物:
128.—種治療有需要的受試者中的癌癥的方法，其包括: a)從所述受試者中獲得第一樣品； b)測定所述第一樣品中PSA的第一含量； c)施用第一癌癥治療持續(xù)一段時(shí)間，該第一癌癥治療包括第一物質(zhì)的施用； d)從所述受試者中獲得第二樣品； e)測定所述第二樣品中PSA的第二含量； f)比較PSA的所述第二含量與所述第一含量；和 g)如果所述第二含量與所述第一含量相比降低了15%或更多，則繼續(xù)所述治療，或者如果所述第二含量與所述第一含量相比降低不到15%，則調(diào)整所述治療。
129.如權(quán)利要求128所述的方法，其中所述第一和第二樣品是生物流體。
130.如權(quán)利要求129所述的方法，其中所述生物流體是血漿或血清。
131.如權(quán)利要求128所述的方法，其中所述癌癥治療是前列腺癌治療。
132.如權(quán)利要求128所述的方法，其中所述調(diào)整包括停止所述第一治療。
133.如權(quán)利要求132所述的方法，其中所述停止之后開始包括施用第二物質(zhì)的第二治療。
134.如權(quán)利要求133所述的方法，其中所述第一物質(zhì)不包含式I的化合物，并且其中所述第二物質(zhì)包含式I的化合物。
135.如權(quán)利要求128所述的方法，其中所述治療包括增加所述第一治療的給藥方案。
136.如權(quán)利要求128所述的方法，其中所述治療另外還包括施用治療有效量的第二物質(zhì)，其中所述第二物質(zhì)不同于所述第一物質(zhì)。
137.如權(quán)利要求128所述的方法，其中所述持續(xù)時(shí)間為約I周或更久、2周或更久或I個(gè)月或更久。
138.如權(quán)利要求128所述的方法，其中如果在接受治療性化合物約2周后，患者的PSA水平降低至少約25%，則繼續(xù)對(duì)該患者進(jìn)行治療。
139.如權(quán)利要求128所述的方法，其中如果在接受治療性化合物約2周后，患者的PSA水平降低不到約20%，則對(duì)該患者的治療進(jìn)行調(diào)整。
140.一種用于治療受試者的癌癥的方法，其包括向所述受試者施用如任一前述權(quán)利要求所述的組合物。
141.如權(quán)利要求140所述的方法，其中所述癌癥是前列腺癌。
142.如權(quán)利要求141所述的方法，其中所述前列腺癌是去勢難治性前列腺癌。
143.如權(quán)利要求140所述的方法，其中所述患者的酮康唑治療失敗。
144.如權(quán)利要求140所述的方法，其中所述患者的裂合酶抑制劑治療失敗。
145.如權(quán)利要求144所述的方法，其中所述裂合酶抑制劑是阿比特龍。
146.如權(quán)利要求140所述的方法，其中所述患者的第二代AR拮抗劑治療失敗。
147.如權(quán)利要求146所述的方法，其中所述第二代AR拮抗劑是MDV3100。
148.如權(quán)利要求140所述的方法，其中所述患者的利普安治療失敗。
149.如權(quán)利要求140所述的方法，其中所述患者的化學(xué)療法治療失敗。
150.如權(quán)利要求140所述的方法，其中所述組合物以多個(gè)單位劑量施用。
151.如權(quán)利要求150所述的方法，其中所述單位劑量是如任一前述權(quán)利要求所述的口服劑型。 Oc:、>
152.一種用于治療患者的癌癥的方法，其包括施用包含化合物
153.如權(quán)利要求152所述的方法,其中所述組合物被配制成達(dá)到約4750hx ng/mL至約 5925h X ng/ml 的 AUC。
154.如權(quán)利要求152所述的方法,其中所述組合物被配制成達(dá)到約19354hx ng/mL至約 32046h X ng/ml 的 AUC。
155.如權(quán)利要求152所述的方法,其中所述組合物被配制成達(dá)到約14286hx ng/mL至約 23714h X ng/ml 的 AUC。
156.如權(quán)利要求152所述的方法，其中所述組合物包含約1950mg或更多的化合物⑴。
157.如權(quán)利要求152所述的方法，其中所述組合物包含約1950mg至約3500mg的化合物⑴。
158.如權(quán)利要求152所述的方法，其中所述組合物包含少于1950mg的化合物(I)。
159.如權(quán)利要求152所述的方法，其中所述患者的酮康唑治療失敗。
160.如權(quán)利要求152所述的方法，其中所述患者的裂合酶抑制劑治療失敗。
161.如權(quán)利要求160所述的方法，其中所述裂合酶抑制劑是阿比特龍。
162.如權(quán)利要求152所述的方法，其中所述患者的第二代AR拮抗劑治療失敗。
163.如權(quán)利要求162所述的方法，其中所述第二代AR拮抗劑是MDV3100。
164.如權(quán)利要求152所述的方法，其中所述患者的利普安治療失敗。
165.如權(quán)利要求152所述的方法，其中所述患者的化學(xué)療法治療失敗。
166.如權(quán)利要求152所述的方法，其中化合物(I)以每天多個(gè)單位劑量施用。
167.如權(quán)利要求166所述的方法，其中所述單位劑量是固體劑型。
168.如權(quán)利要求166所述的方法，其中化合物⑴以約IOOmg至約1000mg的量存在。
169.如權(quán)利要求167所述的方法，其中所述固體劑型是液體填充的凝膠膠囊劑。
170.如權(quán)利要求167所述的方法，其中所述固體劑型是片劑。
171.如權(quán)利要求152所述的方法，其中化合物(I)以每天單一單位劑量施用。
172.如權(quán)利要求171所述的方法，其中化合物(I)以約2600mg的量存在。
173.如權(quán)利要求166或171所述的方法，其中所述單位劑量是懸浮液。
174.如權(quán)利要求173所述的方法，其中所述懸浮液進(jìn)一步包含自乳化藥物遞送系統(tǒng)。
175.如權(quán)利要求174所述的方法，其中所述自乳化藥物遞送系統(tǒng)包含丙二醇、乙醇、蓖麻油、芝麻油、maisine35_l、Capmul MCM> LabrasoI> Labrafil M2125CS、TPGS> CremophorEL或其組合。
176.如權(quán)利要求171所述的方法，其中所述單位劑量進(jìn)一步包含DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS15、NMP、Captisol、丙二醇或其混合物。
177.如權(quán)利要求173所述的方法，其中所述懸浮液進(jìn)一步包含脂質(zhì)固體分散體遞送系統(tǒng)。
178.如權(quán)利要求177所述的方法，其中所述脂質(zhì)固體分散體遞送系統(tǒng)包含Gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、嵌段共聚物、TPGS、磷脂、非離子型表面活性劑或其混合物。
179.如權(quán)利要求178所述的方法，其中所述脂肪是甘油酯，所述嵌段共聚物是泊洛沙姆，且所述非離子型表面活性劑是吐溫。
180.如權(quán)利要求177所述的方法，其中所述脂質(zhì)固體分散體遞送系統(tǒng)包含Gelucire44/14、PEG1500、TPGS、泊洛沙姆188、蓖麻油、吐溫20、卵磷脂(大豆)、膽酸或其混合物。
181.—種治療被診斷為患有癌癥的患者的方法,其包括以下步驟: (1)確定患者的PSA水平； (2)施用治療性化合物約2周， (3)在接受治療性化合物約2周后，確定患者的PSA水平；和 (4)如果患者的PSA水平降低了超過約15%，則繼續(xù)用該治療性化合物對(duì)患者進(jìn)行治療，或者，如果患者的PSA水平降低不到約15%，則停止用該治療性化合物對(duì)患者進(jìn)行治療。
182.如權(quán)利要求181所述的方法，其中在接受治療性化合物約2周后，如果患者的PSA水平降低至少約25%，則繼續(xù)對(duì)該患者進(jìn)行治療。
183.如權(quán)利要求181所述的方法，其中在接受治療性化合物約2周后，如果患者的PSA水平降低不到約20%，則停止對(duì)該患者進(jìn)行治療。
184.如權(quán)利要求152-183中的任一項(xiàng)所述的方法，其中在空腹?fàn)顟B(tài)下向所述患者施用所述藥物組合物。
185.如權(quán)利要求152-183中的任一項(xiàng)所述的方法，其中在進(jìn)食狀態(tài)下向所述患者施用所述藥物組合物。
186.—種藥物組合物，其包含化合物(1):
187.如權(quán)利要求186所述的藥物組合物，其中所述化合物以約1950mg或更多的量存在。
188.如權(quán)利要求186所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是懸浮液劑型。
189.如權(quán)利要求186所述的藥物組合物，其中化合物(I)以約2600mg的量存在。
190.如權(quán)利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成用于每天施用一次。
191.如權(quán)利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成用于每天施用超過一次。
192.如權(quán)利要求191所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成用于每天施用至多五次。
193.如權(quán)利要求188所述的藥物組合物，其中所述懸浮液進(jìn)一步包含自乳化藥物遞送系統(tǒng)。
194.如權(quán)利要求193所述的藥物組合物，其中所述自乳化藥物遞送系統(tǒng)包含丙二醇、乙醇、蓖麻油、芝麻油、maisine35_l、Capmul MCM> LabrasoI> Labrafil M2125CS、TPGS、Cremophor EL或其組合。
195.如權(quán)利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS15、NMP、Captisol、丙二醇或其混合物。
196.如權(quán)利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含脂質(zhì)固體分散體遞送系統(tǒng)。
197.如權(quán)利要求196所述的藥物制劑，其中所述脂質(zhì)固體分散體遞送系統(tǒng)包含Gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、嵌段共聚物、TPGS、磷脂、非離子型表面活性劑或其混合物。
198.如權(quán)利要求197所述的藥物組合物，其中所述脂肪是甘油酯，所述嵌段共聚物是泊洛沙姆，且所述非離子型表面活性劑是吐溫。
199.如權(quán)利要求196所述的藥物組合物，其中所述脂質(zhì)固體分散體遞送系統(tǒng)包含Gelucire44/14、PEG1500、TPGS、泊洛沙姆188、蓖麻油、吐溫20、卵磷脂(大豆)、膽酸或其混合物。
200.如權(quán)利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含PEG1500、TPGS或其混合物。
201.如權(quán)利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含: (1)乙醇、蓖麻油、Maisine35_l、TPGS和 Cremophor EL; (2)乙醇、芝麻油、CapmulMCM, Labrafil M2125CS 和 TPGS ; (3)乙醇、芝麻油、Labrasol和 Cremophor EL; (4)乙醇、蓖麻油、CapmulMCM > Labrafil M2125CS、TPGS 和 Cremophor EL;
(5)PEG1500；
(6)TPGS ;或
(7)PEG1500和 TPGS0
202.如權(quán)利要求186所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制成固體分散系統(tǒng)。
203.如權(quán)利要求202所述的藥物組合物，其中所述固體分散系統(tǒng)是噴霧干燥的分散系統(tǒng)。
204.如權(quán)利要求203所述的藥物組合物，其中所述噴霧干燥的分散系統(tǒng)包含琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
【文檔編號(hào)】A61K31/58GK103813794SQ201280045417
【公開日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2012年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月18日
【發(fā)明者】大衛(wèi)·斯科特·卡西畢爾, 阿卜杜拉·森蒂斯, 克里斯·莫頓, 馬克·特恩布爾 申請(qǐng)人:拓凱制藥公司