了硼酸對生物被膜的破壞作用，它并沒有根本上改變臨床上應(yīng)用硼酸進(jìn)行 細(xì)菌性或霉菌性陰道炎的治療方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 已發(fā)表的文獻(xiàn)未報(bào)道應(yīng)用具有生物粘附性的高分子材料用于制備硼酸的陰道滯 留制劑。也沒有人應(yīng)用陰道滯留硼酸制劑作為抑菌劑。這種陰道滯留硼酸抑菌制劑可以用 于霉菌性、細(xì)菌性、和滴蟲性陰道炎，特別是復(fù)發(fā)性和抵抗性陰道炎的治療。同時(shí)具有調(diào)節(jié) 陰道pH值和保濕潤滑的作用，可以對合并或沒有合并細(xì)菌或霉菌或滴蟲感染的萎縮性陰 道炎起到預(yù)防和治療的作用。這項(xiàng)發(fā)明旨在取代臨床上臨時(shí)制備使用的硼酸膠囊，為醫(yī)生 和患者提供更可控、更有效、更舒適、更便捷的復(fù)發(fā)性陰道炎解決方案。
[0024] 因此，本發(fā)明的一個(gè)主要目的是通過提供陰道滯留硼酸制劑用以在較長時(shí)間內(nèi)在 陰道液中維持較高的硼酸濃度。介于硼酸在濃度10-20毫克/毫升之間可以抑制幾乎所有 常見細(xì)菌或真菌生長，理想狀態(tài)下陰道滯留硼酸制劑在陰道液中釋放的硼酸應(yīng)達(dá)到相近的 濃度。這種硼酸釋放過程可以由體外實(shí)驗(yàn)?zāi)M。
[0025] 本發(fā)明的另一目的是提供一種陰道滯留硼酸制劑用于抑制細(xì)菌和霉菌生長，這種 抑制作用可以通過體外實(shí)驗(yàn)的方法證明。
[0026] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種陰道滯留硼酸制劑，可以用于霉菌性、細(xì)菌性、和 滴蟲性陰道炎，特別是復(fù)發(fā)性和抵抗性陰道炎的治療。
[0027] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種陰道滯留硼酸制劑，具有調(diào)節(jié)陰道pH值和保濕 潤滑的作用，可以對合并或沒有合并細(xì)菌或霉菌或滴蟲感染的萎縮性陰道炎起到預(yù)防和治 療的作用。
[0028] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種陰道滯留硼酸制劑，包括但不限于半固體制劑， 如凝膠、乳劑、膏劑、軟膠囊、或其他半固體制劑。
[0029] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種陰道滯留硼酸制劑，具有均勻連續(xù)性的質(zhì)地，對 用戶而言，不會(huì)有顆粒感和不適感。
[0030] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種陰道滯留硼酸制劑，使用安全，沒有刺激性，致敏 性，和細(xì)胞毒性。
[0031] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種硼酸緩釋制劑的制備工藝，得到有均勻連續(xù)性的 質(zhì)地的產(chǎn)品，包括如何放大生產(chǎn)，用于臨床研究。
[0032] 在本發(fā)明的另一個(gè)目的，是為使用藥學(xué)上可接受的硼酸，水合物和其它衍生物，為 治療患者提供了一種方法。所述方法包括在有效的給藥方案的范圍內(nèi)，給與患者如上所述 的陰道滯留硼酸制劑。該病條件一般包括但不限于霉菌性、細(xì)菌性、滴蟲性、萎縮性陰道炎， 宮頸炎，和其他婦科炎癥。
[0033] 其它目的，優(yōu)點(diǎn)，和本發(fā)明的新穎特征將部分闡述于下面的說明。并且本領(lǐng)域技術(shù) 人員經(jīng)過閱讀研究本發(fā)明專利后，可以理解，或者可以通過本發(fā)明的實(shí)踐而得知本發(fā)明。
[0034] 發(fā)明詳述
[0035] 一 ·定義與命名
[0036] 本文所述的生物粘附是兩種材料（其中至少一種是在自然界的生物）在界面力作 用下經(jīng)歷一段較長時(shí)間后能被保持在一起的狀態(tài)。生物粘附意味著運(yùn)載藥物的載體系統(tǒng)能 與特定的生物表面的結(jié)合，這種生物表面可以是上皮組織或粘膜組織的表面上。
[0037] 本文所述的生物粘附性的高分子材料是可以充當(dāng)粘合劑的聚合物材料，它可以是 從生物單體，例如糖形成的合成膠水，或其他設(shè)計(jì)為可附著到生物組織上的合成材料。
[0038] 本文所述的具有生物粘附性的高分子材料包括，但不限于，阿拉伯樹膠acacia gum海藻酸alginic acid卡波姆carbomer/carbopol聚卡波菲polycarbophil輕丙基甲基 纖維素hydroxypropyl methylcellulose透明質(zhì)酸鈉sodium hyaluronate果膠pectin聚 乙稀醇polyvinyl alcohol聚乙稀吡略燒酮polyvinyl pyrollidone黃蓍tragacanth
[0039] 本文所述的陰道滯留制劑是指所用的制劑配方可以使得藥物滯留于陰道內(nèi)，緩慢 的隨時(shí)間釋放活性物質(zhì)。這對于陰道內(nèi)用藥十分重要，因?yàn)殛幍酪旱姆置诔３Ｔ斐苫钚晕?質(zhì)的快速流失。這樣的制劑可以幫助活性成分達(dá)到和維持一定的濃度，控制活性成分的釋 放，從而達(dá)到理想的治療效果。
[0040] 二、新型配方
[0041] 在一方面，本發(fā)明提供了一種陰道滯留硼酸制劑，其中含有0.1-10%的硼酸和具 有生物粘附性的高分子材料，在陰道液中能陰道中滯留和釋放作為抑菌成分的硼酸。
[0042] 在實(shí)施方案11-16中，本發(fā)明提供了硼酸與具有生物粘附性的高分子材料結(jié)合的 陰道制劑。
[0043] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，卡波姆974或聚卡波非可以作為這種陰道制劑的滯留和釋 放基質(zhì)。
[0044] 在實(shí)施方案17-18中，本發(fā)明提供了硼酸，聚丙烯酸類的高分子材料（卡波姆974 和/或聚卡波非），及殼聚糖結(jié)合的陰道制劑。
[0045] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種陰道制劑含有殼聚糖，用于增強(qiáng)抑菌作用。殼聚糖是一 種自然的抗菌劑，濃度高于〇. 01 %的殼聚糖會(huì)產(chǎn)生過多的顆粒和粗糙感，并影響制劑的均 勾度。
[0046] 在實(shí)施方案1-3中，本發(fā)明提供了硼酸與聚丙烯酸類的高分子材料（卡波姆974 和/或聚卡波非）結(jié)合的陰道制劑。
[0047] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，5%的硼酸用于作為這種制劑的活性成分。這種制劑含有濃 度盡量高的硼酸，以增強(qiáng)制劑的抗菌效果。但是，高于5 %的硼酸難于溶解于水，造成所形成 制劑的顆粒和粗糙感。
[0048] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，1.5%的聚丙烯酸類的高分子材料用于作為這種制劑的滯 留和釋放基質(zhì)。低于0.5%的聚丙烯酸類的高分子材料形成比較稀的凝膠，粘度過低。高于 3%的聚丙烯酸類的高分子材料形成比較稠的凝膠，粘度過高。
[0049] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種陰道制劑含有甘油，用于增加保濕和潤滑作用。
[0050] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種陰道制劑含有羥苯甲酯、羥苯丙酯、和/或山梨酸鉀， 用作防腐劑。
[0051] 在實(shí)施方案19-25中，本發(fā)明提供了其他陰道半固體和固體制劑，包括乳劑、膏 劑、和軟膠囊，這些制劑作為硼酸與聚丙烯酸類的高分子材料（卡波姆974和/或聚卡波 非）結(jié)合的陰道制劑使用。
[0052] 在實(shí)施方案9中，本發(fā)明提供了硼酸與聚丙烯酸類的高分子材料（卡波姆974和 聚卡波非）結(jié)合的陰道凝膠的生產(chǎn)方法。這種硼酸制劑的制備工藝，可以得到有均勻連續(xù) 性的質(zhì)地的產(chǎn)品，用于臨床研究和產(chǎn)品批量生產(chǎn)上市。
[0053] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種生產(chǎn)方法要求制備時(shí)硼酸需先溶于水。
[0054] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種生產(chǎn)方法要求制備時(shí)具有生物粘附性的高分子材料需 分批加入水溶液，并伴隨劇烈攪拌。
[0055] 在另一方面，本發(fā)明提供了對這種陰道滯留硼酸制劑的評價(jià)。這種陰道滯留硼酸 制劑在陰道液中能滯留和釋放作為抑菌成分的硼酸。
[0056] 在實(shí)施方案5-7中，本發(fā)明提供了制作模擬陰道液的配方，用豬陰道和控溫在37 度的冷凝管搭建的人工陰道，和利用陰道凝膠滯留裝置得到的硼酸釋放特征。
[0057]在實(shí)施方案4中，本發(fā)明提供了用甲基纖維素代替聚丙烯酸類的高分子材料（卡 波姆974和聚卡波非）制成的硼酸凝膠對照組，用以對比衡量聚丙烯酸類的高分子材料 (卡波姆974和聚卡波非）的滯留和釋放硼酸的能力。
[0058] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，對比配方一、二、三、和四，卡波姆974和聚卡波非同時(shí)使用 用于制備硼酸陰道凝膠，可以在0-2小時(shí)內(nèi)釋放高于10毫克/毫升的硼酸，并在以后維持 高于2毫克/毫升的硼酸陰道液濃度。用卡波姆974和/或聚卡波非作為基質(zhì)配方的硼酸 陰道凝膠明顯優(yōu)于用甲基纖維素制成的制劑，表明硼酸在具有生物粘附性的高分子材料的 作用下可以常時(shí)間的滯留于陰道中，并在滯留期間釋放具有抗菌作用的硼酸。
[0059] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，卡波姆974和聚卡波非的使用濃度分別在0. 5%和1%。
[0060] 三、功效
[0061] 在一方面，本發(fā)明提供了一種陰道滯留硼酸制劑，用以在較長時(shí)間內(nèi)在陰道液中 維持較高的硼酸濃度，用于抑制細(xì)菌和霉菌生長。
[0062] 在實(shí)施方案8中，本發(fā)明提供了體外抑菌實(shí)驗(yàn)對配方一的陰道制劑進(jìn)行了抑菌能 力的評價(jià)。陰道凝膠明顯行抑制和殺滅銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球、大腸埃希菌、和白色 念珠菌的作用，表明含硼酸及聚丙烯酸類的高分子材料的陰道制劑可以抑制細(xì)菌和霉菌生 長。
[0063] 所述的陰道滯留硼酸制劑可以用于治療陰道和宮頸疾病，一般包括但不限于霉菌 性、細(xì)菌性、滴蟲性、萎縮性陰道炎，宮頸炎，和其他婦科炎癥；可以用于霉菌性、細(xì)菌性、和 滴蟲性陰道炎，特別是復(fù)發(fā)性和抵抗性陰道炎的治療。
[0064] 在另一