一種陰道滯留硼酸制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種陰道滯留硼酸抗菌凝膠及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。陰道滯留 硼酸抗菌凝膠是一種硼酸的新型制劑，由具有生物粘附性的高分子材料形成骨架結(jié)構(gòu)，在 陰道液中能滯留和釋放作為抑菌成分的硼酸，有抑菌作用，涉及制劑學(xué)，分析化學(xué)，和微生 物學(xué)。
【背景技術(shù)】
[0002] 大約80-95 %的陰道炎源于白色念珠菌感染。T.glabrata感染只占陰道炎病因的 5% -15%，而且治療的方法非常有限。所以文獻(xiàn)中對(duì)T.glabrata陰道炎治療的報(bào)道不多。
[0003] 但是T.glabrata的發(fā)病率在不斷地增加，這可能是由于全身口服康唑類藥物短 期治療和非處方局部抗真菌治療的過(guò)度使用。
[0004] 大多數(shù)T.glabrata陰道炎的患者都是慢性和棘手的病例。這些陰道真菌多對(duì)咪 唑和康唑類藥物產(chǎn)生抵抗。T.glabrata對(duì)藥物相對(duì)敏感性的降低可能是這些抗真菌劑對(duì) T.glabrata進(jìn)行選擇的結(jié)果。
[0005] 硼酸濃度在10和20毫克/毫升之間時(shí)可以抑制尿液中幾乎所有常見(jiàn)的真菌或細(xì) 菌。
[0006] 在體外試驗(yàn)中，4%的硼酸可以抑制2X106/毫升的白色念珠菌的增生。雖然硼酸 還沒(méi)有被廣泛研究作為霉菌性陰道炎的治療手段，有人報(bào)道硼酸治療念珠菌性外陰陰道炎 的治愈率> 90%，持續(xù)14天硼酸治療的效果可以與康唑類藥物相當(dāng)。
[0007] 由于這些原因，有報(bào)道采用硼酸作為一線用藥對(duì)頑固性的T.glabrata陰道炎進(jìn) 行治療。硼酸治療的臨床顯效率可以達(dá)到81%，而真菌學(xué)根除率可以達(dá)到77%。
[0008] 臨床使用過(guò)程中，使用600毫克/天，一個(gè)療程2周基本上不會(huì)引起不良反應(yīng)，但 是外陰灼燒感在一些病人中較常見(jiàn)。對(duì)復(fù)發(fā)性真菌性陰道炎，可以進(jìn)行硼酸膠囊每周2次， 共1至3個(gè)月的治療。600毫克的膠囊制劑通常是藥房臨時(shí)制備的，因?yàn)檫€沒(méi)有批準(zhǔn)上市的 商品化硼酸制劑產(chǎn)品可供臨床醫(yī)生和病人使用。
[0009] 細(xì)菌性陰道炎是全球最常見(jiàn)的陰道感染。雖然厭氧菌的抗菌治療能有效緩解短期 癥狀，細(xì)菌性陰道炎治療后3個(gè)月30%的復(fù)發(fā)率給病人帶來(lái)極大的困惑。
[0010] 有應(yīng)用抗菌素維持治療方案的報(bào)道，如使用陰道〇. 75%甲硝唑凝膠每周兩次，雖 然不能治愈細(xì)菌性陰道炎，卻可減少細(xì)菌性陰道炎的復(fù)發(fā)。不幸的是，當(dāng)停止使用這個(gè)抑制 性維持療法時(shí)，細(xì)菌性陰道炎仍會(huì)復(fù)發(fā)。
[0011] 有人假設(shè)，陰道加德納菌在陰道上皮細(xì)胞壁上形成的生物菌膜對(duì)甲硝唑的抗菌作 用形成了抵抗。應(yīng)用陰道外用硼酸的抗菌療法可以促進(jìn)生物膜去除和提高陰道加德納菌的 清除，同時(shí)可以減少其他潛在細(xì)菌性病原體的侵入和減少細(xì)菌性陰道炎的復(fù)發(fā)。
[0012] 在一項(xiàng)研究中，對(duì)58名婦女累計(jì)共77次反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌性陰道炎進(jìn)行了治療。累 計(jì)共60次反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌性陰道炎完成了硝基咪唑和硼酸療法，在4到12周接受了后續(xù) 評(píng)估。在7和12周后評(píng)估，硝基咪唑和硼酸療法的治愈率達(dá)88%到92%。在12,16,和28 周接受評(píng)估，累積治愈率分別為87%，78%和65%。沒(méi)有觀察到硼酸的不良反應(yīng)。
[0013] 由于雌激素水平下降，婦女中年以后通常出現(xiàn)萎縮性陰道炎的癥狀。據(jù)估計(jì)，10% 至40%的絕經(jīng)后婦女有萎縮性陰道炎癥狀。婦女的整個(gè)生命周期中，陰道上皮受循環(huán)雌激 素水平的影響而發(fā)生變化。在童年，陰道上皮淺薄。到了青春期，由于雌激素的刺激變厚， 雌激素刺激產(chǎn)生豐富的糖原，乳酸菌依靠糖原產(chǎn)生乳酸，降低陰道pH值致3. 5~4. 5,形成 天然防御屏障防止陰道及泌尿道感染。提高陰道pH值使陰道易受鏈球菌，葡萄球菌，和大 腸菌群等感染。
[0014] 絕經(jīng)后，雌激素（主要是雌二醇）水平大大降低，從大于120微克每毫升減少至約 18皮克每毫升。緊接著激素水平下降出現(xiàn)眾多細(xì)胞學(xué)變化，包括結(jié)締組織增生，彈性蛋白 破碎，和膠原蛋白的玻璃樣變化。這些變化可能會(huì)導(dǎo)致肉芽，裂隙，瘀斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張和潰 瘍。絕經(jīng)后的變化并不限于生殖道，也包括尿道。陰道和尿道的上皮細(xì)胞都會(huì)因雌激素依 賴性在絕經(jīng)后出現(xiàn)不利變化。
[0015] 更年期是循環(huán)雌激素水平下降的首要原因。因此，它是萎縮性陰道炎的最主要病 因。在絕經(jīng)前婦女中，放射治療，化學(xué)治療，免疫失調(diào)和卵巢切除術(shù)等可以抑制卵巢雌激素 的產(chǎn)生。在婦女產(chǎn)后哺乳期，受催乳激素的拮抗作用，雌激素水平也會(huì)下降?？勾萍に厮幬?的副作用，包括甲羥孕酮，三苯氧胺，那唑，醋酸亮丙瑞林和那法瑞林，也可能成為萎縮性陰 道炎的原因。萎縮性陰道炎的嚴(yán)重程度與婦女是否絕經(jīng)前即缺乏雌激素，性交頻率，是否吸 煙，有無(wú)陰道分娩，是否有過(guò)陰道手術(shù)等有關(guān)。
[0016] 萎縮性陰道炎的前題通常是雌激素刺激的長(zhǎng)期性減少。陰道潤(rùn)滑減少是一個(gè)雌激 素減少的早期標(biāo)志。生殖器癥狀包括皮膚干燥，燒灼感，壓迫感，性交疼痛，陰道分泌物減 少，白帶增多，和瘙癢等。尿路癥狀包括尿道不適，頻率，血尿，尿路感染，排尿困難和壓力性 尿失禁等。萎縮性陰道炎可合并念珠菌感染，滴蟲(chóng)感染，或細(xì)菌性陰道炎。這些感染有可加 劇陰道萎縮癥狀。隨著時(shí)間的推移，陰道潤(rùn)滑不足往往會(huì)導(dǎo)致性功能障礙相關(guān)的情緒困擾。
[0017] 由于缺乏天然雌激素是出現(xiàn)萎縮性陰道炎的首要原因，激素替代治療是最合乎邏 輯的選擇。雌激素替代治療可恢復(fù)正常的pH值，稠化陰道上皮，并再生陰道上皮血管。適 當(dāng)?shù)拇萍に靥娲煼ㄓ兄谠黾訙\表細(xì)胞數(shù)量，減輕現(xiàn)有癥狀，預(yù)防泌尿生殖系統(tǒng)癥狀的 發(fā)展。但雌激素治療的禁忌癥包括對(duì)雌激素敏感的腫瘤，末期肝衰竭，和與雌激素相關(guān)的血 栓癥。雌激素治療的不良反應(yīng)也很突出，包括乳房脹痛，陰道出血風(fēng)險(xiǎn)增加，雌激素依賴性 腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，和子宮內(nèi)膜癌和增生等。另外，雌激素治療起效時(shí)間可能很長(zhǎng)，要完全消除 干燥感，24個(gè)月的治療有可能是必要的。即便如此，有些患者（約10-25% )甚至對(duì)這種治 療不響應(yīng)。
[0018] 因此，對(duì)不愿意使用雌激素，對(duì)雌激素治療有禁忌癥，或出現(xiàn)雌激素治療不良反應(yīng) 的萎縮性陰道炎患者需要其他的替代療法。潤(rùn)滑劑和保濕劑可以幫助保持陰道分泌功能， 增加舒適度等作用。通常像KY或Astronglide類的潤(rùn)滑油或保濕劑能短時(shí)間有效的緩解萎 縮性陰道炎癥狀，但持續(xù)時(shí)間只有幾分鐘。這些潤(rùn)滑劑可能會(huì)流得到處都是，滯留效果差， 并且在患者首次應(yīng)用時(shí)常感到冰冷不適。
[0019] 水溶性聚合物被常用作藥物傳遞系統(tǒng)的載體。藥物傳遞系統(tǒng)利用水溶性聚合物的 生物粘附屬性，可以實(shí)現(xiàn)特定位點(diǎn)藥物的靶向釋放。生物粘附過(guò)程主要依賴于生物粘附劑 的性質(zhì)，第一階段包括生物粘附與膜之間的親密接觸，第二階段涉及生物粘附對(duì)上皮或粘 膜組織的滲透。在生理pH下的粘膜網(wǎng)絡(luò)可以攜帶負(fù)電荷，粘膜上唾液酸和硫酸位點(diǎn)的高電 荷密度的存在可顯著促進(jìn)生物粘附。
[0020] 具有生物粘附性的高分子材料可以用于口腔，眼睛，鼻腔，皮膚，陰道，和肺部等途 徑的藥物傳遞系統(tǒng)。由于這些高分子材料有粘性，它們被廣泛的應(yīng)用于控釋和緩釋制劑。以 聚卡波菲為例，口服給予大鼠包含氯噻嗪和聚卡波菲的制劑能持續(xù)釋放氯噻嗪達(dá)8小時(shí)之 久。聚卡波菲凝膠提供了一種胃內(nèi)滯留系統(tǒng)。這種現(xiàn)象取決于其粘度。有人通過(guò)十二指腸 插管技術(shù)研究了犬類的胃排空速度，發(fā)現(xiàn)聚卡波菲的濃度越高，胃排空的滯后時(shí)間越長(zhǎng)。該 結(jié)論是，聚卡波非通過(guò)其表觀粘度增加胃潴留。由于聚卡波菲含有大量羧酸基團(tuán)，它還具有 高度的pH緩沖能力。另外，具有生物粘附性的高分子材料普遍具有遇水溶脹的性質(zhì)，因此 具有高度的吸水和保水功能，可以作為水溶性潤(rùn)滑劑使用。
[0021] 中國(guó)發(fā)明專利CN101773516B公布了 一種陰道用酸性緩沖凝膠，此發(fā)明以聚卡 波菲和卡波姆為酸劑，以羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯三者的鈉鹽為堿劑，以水和甘 油為溶劑，組成具有緩沖容量的pH緩沖體系，具有維持陰道pH值作用。中國(guó)發(fā)明專利 CN102266283B公布了一種婦科陰道用酸性緩沖殺菌凝膠，此發(fā)明在以酸性緩沖高聚物聚卡 波菲、卡波姆等組成的凝膠內(nèi)混入V80或者單雙鏈復(fù)合季銨鹽類的其中一種，用于女性陰 道炎的治療。中國(guó)發(fā)明專利CN102688182A公布了一種陰道pH值緩沖抗菌凝膠，其主要成 分包括聚卡波菲、卡波姆、乙二胺四乙酸二鈉、殼聚糖、甘油、三乙醇胺、對(duì)羥基苯甲酸甲酯 和去離子水。發(fā)明旨在利用聚卡波菲的弱酸性和殼聚糖的抗菌性治療陰道炎癥。經(jīng)管以上 的專利都用到了聚卡波菲和卡波姆為酸性緩沖體系制成凝膠，它們用到的其他抗菌或抑菌 組分各不相同。以上各專利都針對(duì)降低陰道pH值和治療一般性陰道炎提出了相應(yīng)的解決 方案，但他們都沒(méi)有針對(duì)抵抗性陰道炎提出解決方案。
[0022] 中國(guó)發(fā)明專利CN101951868B公布了用硼酸單獨(dú)作為活性藥物成分在制備用于治 療和/或預(yù)防陰道感染和/或致病性陰道生物被膜的藥物中的用途。雖然這個(gè)專利用體外 實(shí)驗(yàn)的方法證明