一種含有阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，它包含作為活性成分的阿糖胞苷前藥。更具體地說(shuō)， 本發(fā)明涉及一種口服藥物組合物，它包含作為活性成分的阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯，口服 后絕對(duì)生物利用度能達(dá)到60%以上。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿糖胞苷化學(xué)名稱為1- β -D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2 (1Η)-胞嘧啶酮。阿糖 胞苷在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成有活性的三磷酸阿糖胞苷，三磷酸阿糖胞苷通過(guò)抑制DNA多聚酶及少 量滲入DNA，從而阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)。阿糖胞苷是臨床用于治療急性骨髓性 白血病、急性淋巴性白血病和淋巴瘤最有效的藥物之一。阿糖胞苷還具有抗病毒作用，并被 用來(lái)治療各種皰疹病毒的感染。在神經(jīng)系統(tǒng)的研究中，阿糖胞苷被用于控制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 的增殖。
[0003] 阿糖胞苷靜脈注射后被迅速轉(zhuǎn)化成無(wú)活性的阿糖尿嘧啶，t1/2很短，僅為3-15分， 消除相的t1/2為2-3小時(shí)，故必須采用靜脈滴注、分次靜脈注射或皮下注射才能維持有效血 藥濃度。
[0004] 但是靜脈給藥存在一些缺點(diǎn)：藥物對(duì)皮膚、皮下組織的刺激性強(qiáng)，若漏出靜脈外， 可引起靜脈炎和周圍組織壞死；異物分子顆?；蚩諝庾⑷胍鹚ㄈ幬镂廴疽滓鸶?染；藥物快速直接進(jìn)入血液，易發(fā)生各種副反應(yīng)如過(guò)敏、中毒等；速度過(guò)快使循環(huán)超載，易 出現(xiàn)急性心衰、肺水腫等危重癥。
[0005] 口服給藥能夠提高病人的順應(yīng)性和降低用藥成本，方便病人使用，因此是最受歡 迎的給藥方式。
[0006] 但阿糖胞苷分子極性很大，導(dǎo)致小腸的膜通透性差，易被胃腸道粘膜和肝中胞嘧 啶核苷脫氨酶脫氨而失活，導(dǎo)致阿糖胞苷的口服生物利用度很低(約為20%)。
[0007] 能否成功制備含有阿糖胞苷的口服制劑，既能提高它在體內(nèi)的生物利用度，又能 提高病人的順從性，而且降低制備、包裝和運(yùn)輸成本，這已成為亟待解決的問(wèn)題。
[0008] 專利CN 101250209 B通過(guò)對(duì)阿糖胞苷的自由羥基進(jìn)行修飾，得到阿糖胞苷的前 藥，即阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯。與阿糖胞苷相比，這類前藥的膜通透性有了較大的提高， 口服后大鼠體內(nèi)阿糖胞苷的絕對(duì)生物利用度由20. 9%提高到61. 2%。但目前還沒(méi)有關(guān)于 該類前藥口服制劑的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供一種含有作為活性成分的阿糖胞苷5'-0_氨基酸酯的口服制劑。確切 地說(shuō)，本發(fā)明提供一種含有作為活性成分的阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯鹽酸鹽的口服制劑。 [0010] 所述的阿糖胞苷5' -0-氨基酸酯鹽酸鹽包括： a. 5' -0-L-纈氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（I)，結(jié)構(gòu)式如下：
b. 5' -Ο-D-纈氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（II)，結(jié)構(gòu)式如下：
c. 5' -0-L-異亮氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（III)，結(jié)構(gòu)式如下：
d. 5' -0-L-苯丙氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（IV)，結(jié)構(gòu)式如下：
e. 5' -Ο-D-苯丙氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（V)，結(jié)構(gòu)式如下：
f. 5' -0-L-脯氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（VI)，結(jié)構(gòu)式如下：
g. 5' -0-L-色氨酸酯阿糖胞苷鹽酸鹽（VII)，結(jié)構(gòu)式如下：
在制劑研發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，藥物組合物的溶出與生物利用度密切相關(guān)，當(dāng)活性成分溶出 較快時(shí)，則生物利用度提高，相反，當(dāng)活性成分溶出較慢時(shí)，生物利用度則出現(xiàn)一定的下降， 同時(shí)伴隨著達(dá)峰時(shí)間的相對(duì)延后。推測(cè)原因，由于活性成分為阿糖胞苷與氨基酸通過(guò)酯鍵 連接，而酯鍵并不穩(wěn)定，在胃腸道內(nèi)會(huì)進(jìn)行緩慢水解，同時(shí)游離的阿糖胞苷進(jìn)一步被胞嘧啶 核苷脫氨酶脫氨而失活，導(dǎo)致生物利用度下降。而當(dāng)該藥用組合物在較短的時(shí)間內(nèi)，活性成 分快速釋放時(shí)，則胞嘧啶核苷脫氨酶的數(shù)量短時(shí)間內(nèi)不會(huì)增加，活性成分的破壞比例降低， 相比較活性成分緩慢釋放的藥用組合物中，更多的活性成分吸收，從而達(dá)到生物利用度的 提1?。
[0011] 令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，在研究活性成分與生物利用度的試驗(yàn)中，該藥用組合物按中國(guó) 藥典2010年版二部附錄X C第二法溶出度測(cè)定法，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘 50轉(zhuǎn)，15分鐘活性成分溶出大于或等于80%時(shí)，生物利用得到最大的提高。當(dāng)再次調(diào)整處 方及工藝，將活性成分溶出提高時(shí)，則生物利用度的提高并不明顯。
[0012] 口服固體制劑選用了較為常用的藥用輔料，包括填充劑，例如乳糖類、淀粉、甘露 醇類、纖維素類、無(wú)機(jī)鹽類等；崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡 咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；粘合劑，例如水、乙醇、聚維酮、羥丙甲 纖維素、糖漿、淀粉、纖維素衍生物；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、液狀石蠟、石 蠟、單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯；助流劑，例如二氧化硅、滑石粉。微粉硅膠；助溶劑， 例如聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧 乙烯月桂醇醚等等。
[0013] 而達(dá)到活性成分在15min時(shí)溶出大于或等于85%時(shí)，可以適當(dāng)增加崩解劑的用量， 增加水溶性輔料的用量或者是加入表面活性劑，而這些是制劑工藝中常用的技術(shù)手段，這 里不再過(guò)多的描述。
[0014] 另一實(shí)驗(yàn)中，在較為劇烈的環(huán)境中放置樣品，樣品顯示了一定的不穩(wěn)定性，對(duì)樣品 進(jìn)行測(cè)定，不穩(wěn)定主要來(lái)源于酯鍵斷裂，出現(xiàn)了游離的阿糖胞苷。這提示我們，即使樣品在 常溫條件下，長(zhǎng)期放置也可能會(huì)出現(xiàn)不穩(wěn)定的現(xiàn)象，所以迫切需要找到樣品的穩(wěn)定方式。
[0015] 在研究過(guò)程中令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，在處方中加入有機(jī)酸，并且使有機(jī)酸維持在一定 的比例，藥用組合物的穩(wěn)定性得到較大的提高。在短期的穩(wěn)定性試驗(yàn)中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)的 增加。為此，我們對(duì)加入酸的比例進(jìn)行了考察，當(dāng)加入的有機(jī)酸可以維持活性成分在200ml 水中的pH為3. 0-7. 0時(shí)，樣品穩(wěn)定性最好。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 以下實(shí)施例可以更好的理解本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。
[0017] 實(shí)施例1 片劑 制備工藝
將阿糖胞苷5'-0-L-纈氨酸酯鹽酸鹽過(guò)80目篩，主藥與除去硬脂酸鎂的其它輔料混合 均勻，加入水適量，制軟材，18目制粒，60度干燥，16整粒，外加硬脂酸鎂混合均勻，壓片即 得。
[0018] 實(shí)施例2
制備工藝：同實(shí)施例1 實(shí)施例3
制備工藝：同實(shí)施例1 實(shí)施例4藥物溶出與大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究 給大鼠分別口服溶出度不同的、按實(shí)施例1-3制備得到的三種片劑（以阿糖胞苷計(jì)均 為30mg/Kg)，測(cè)定血漿中阿糖胞苷的濃度。
[0019] 藥物溶出與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。
[0020] 表1 口服阿糖胞苷和阿糖胞苷5'-0-L-纈氨酸鹽酸鹽制劑后，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)
可見(jiàn)當(dāng)活性成分快速溶出時(shí)，生物利用度得了提高，而當(dāng)藥物溶出度大于80%時(shí)，溶出 度的提商對(duì)于生物利用度的提商是有限的。
[0021] 對(duì)比實(shí)施例1 片劑
制備工藝同實(shí)施例2 對(duì)實(shí)施例1，實(shí)施例2及對(duì)比實(shí)施例1進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別取三種片劑，置于60°C，并 且相對(duì)濕度為60%的相對(duì)濕度下，觀察一個(gè)月，測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，見(jiàn)表2。
[0022] 表2 不同處方樣品穩(wěn)定性情況
可以看出，樣品在加入有機(jī)酸以后，雖然制品有一定的吸濕，但游離的阿糖胞苷依然較 低，主藥分解較少，制劑穩(wěn)定性提高。
[0023] 實(shí)施例5 有機(jī)酸用量篩選，取阿糖胞苷5' -0-L-纈氨酸酯鹽酯鹽1克（以阿糖胞苷計(jì))，加入到 200ml水中，加入一定量的檸檬酸，調(diào)整不同的pH值，將此溶液置于60°C中放置24小時(shí)，測(cè) 定游離阿糖胞苷。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表 表3有機(jī)酸用量篩選
由上述表格可以看出，當(dāng)加入的有機(jī)酸與主藥的共同溶液pH為3-7時(shí)，則藥液的穩(wěn)定 性最好，可以提示，在固體制劑中有更好的穩(wěn)定性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種口服藥用組合物，該組合物以阿糖胞苷5' -ο-氨基酸酯或其鹽為活性成分，其 特征在于，該藥用組合物按《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC第二法溶出度測(cè)定法，以水 900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，15分鐘活性成分溶出大于或等于80%。2. 如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，該藥用組合物按中國(guó)藥典2010年版 二部附錄XC第二法溶出度測(cè)定法，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，15分鐘 活性成分溶出大于或等于90%。3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥用組合物，其特征在于所述活性成分為阿糖胞苷 5' -0-氨基酸酯鹽酸鹽。4. 如權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于所述阿糖胞苷5'-0_氨基酸酯鹽酸鹽 選自結(jié)構(gòu)式（I)-(VII)所示的化合物：ο5. 如權(quán)利要求4所述的藥用組合物，其特征在于所述組合物還包含有機(jī)酸。6. 如權(quán)利要求5所述的藥用組合物，其特征在于，有機(jī)酸加入量符合以下條件：將該組 合物溶于200ml水中時(shí)，溶液pH值為3. 0-7. 0。7. 如權(quán)利要求6所述的藥用組合物，其特征在于所述有機(jī)酸為酒石酸、富馬酸、檸檬 酸、琥珀酸其中的一種或幾種。8. 如權(quán)利要求7所述的藥用組合物，其特征在于所述有機(jī)酸為檸檬酸。9. 如權(quán)利要求7所述的藥用組合物，其特征在于所述有機(jī)酸為酒石酸。10. 如權(quán)利要求4-9任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其特征在于，該藥用組合物中活性成分 的量以阿糖胞苷計(jì)含有200-2000mg。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種口服藥用組合物，該組合物以阿糖胞苷5’-0-氨基酸酯或其鹽為活性成分，按《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC第二法溶出度測(cè)定法，以水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，15分鐘內(nèi)該組合物活性成分的溶出度大于或等于80%。在該組合物處方中加入有機(jī)酸，并且使有機(jī)酸維持在一定的比例，則該藥用組合物的穩(wěn)定性得到較大的提高。在短期的穩(wěn)定性試驗(yàn)中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)的增加。
【IPC分類】A61P31/22, A61P35/02, A61P35/00, A61K47/12, A61K31/7068, A61K9/20
【公開(kāi)號(hào)】CN105288635
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410291932
【發(fā)明人】王立江, 馮樸純, 趙玉蘭, 張曉
【申請(qǐng)人】昆明積大制藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2014年6月26日