一種新型抗癌藥物納米制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種新型聚合物藥物組合物制劑，所述組合 物包括活性物質(zhì)和聚乙二醇-聚丁二醇共聚物。
【背景技術(shù)】
[0002] 高分子載體是隨著藥物學(xué)研究、生物材料科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展而新興的給藥技 術(shù)。低分子藥物具有療效高、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，但同時也存在很大副作用。通常，低分子藥 物通過口服或注射進(jìn)入人體內(nèi)，代謝速度快，半衰期短，缺乏選擇性。高分子載體是指本身 沒有藥理作用、也不與藥物發(fā)生反應(yīng)的高分子，其作為藥物的載體，依靠與藥物之間微弱的 氫鍵結(jié)合形成，或者通過縮聚反應(yīng)將低分子藥物連接到聚合物主鏈上。其中高分子材料作 為低分子藥物的傳遞系統(tǒng)。
[0003] 用高分子材料作為小分子藥物的載體可以增加藥物的作用時間，提高藥物的選擇 性并降低小分子藥物的毒性。近期迅速發(fā)展的是微米和納米尺度的高分子載體，如：納米膠 束、囊泡和納米粒等，這類高分子載體可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響 應(yīng)方式，實(shí)現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放。
[0004] 其中，納米粒給藥系統(tǒng)（Nanoparticles-based drug delivery systems)是將納 米技術(shù)和納米材料應(yīng)用于藥學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生的，它以納米粒（Nanoparticles，NP)作為藥物載 體的一種藥物輸送體系。納米粒（Nanoparticle，NP)是一類由高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體 粒子，粒徑大小介于10~l〇〇〇nm，可分散在水中形成近似膠體溶液。由于納米粒作為藥物 載體性質(zhì)上的獨(dú)特性和優(yōu)越性，其已成為國內(nèi)外醫(yī)藥學(xué)的重要研究方向。
[0005] 用于制備納米粒制劑的輔料多為高分子可降解聚合物。聚酯類是迄今為止研究 最多，應(yīng)用最廣的生物可降解高分子材料，常用的有聚乳酸（PLA)、聚羥基乙酸（PGA)、聚乳 酸-聚羥基乙酸共聚物（PLGA)和聚-己內(nèi)酯（PCL)等。
[0006] 雖然現(xiàn)有技術(shù)中已有一些高分子材料可供制備納米粒，但是現(xiàn)有技術(shù)中的材料尚 存在諸多缺陷，因此本領(lǐng)域?qū)π碌目捎糜谥苽浼{米粒的高分子材料還有迫切需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的一個方面提供了一種組合物，所述組合物包括活性物質(zhì)和聚乙二醇-聚 丁二醇共聚物。
[0008] 聚乙二醇-聚丁二醇共聚物
[0009] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際需要選擇所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物的種類 以及所具有的性質(zhì)。
[0010] 在一些實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物是聚乙二醇-聚1，2- 丁二醇 共聚物、聚乙二醇-聚1，3- 丁二醇共聚物、聚乙二醇-聚1，4- 丁二醇共聚物或其混合物。 在一些實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物是無規(guī)共聚物、交替共聚物、嵌段共聚 物或接枝共聚物。在一些實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物是嵌段共聚物。在一 些實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物是兩嵌段共聚物或三嵌段共聚物。在一些 實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物中的聚乙二醇是尾部修飾的聚乙二醇。在一 些實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物中的聚乙二醇是聚乙二醇單甲醚（mPEG)。
[0011] 在一些實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物具有如式I、式II或式III所 示的結(jié)構(gòu)
[0013] 其中n、nl、n2各自獨(dú)立的選自1-3000, m選自1-1500, H RjPR4各自獨(dú)立的 選自Η和CfC3烷基。在一些實(shí)施方式中，n、nl、n2各自獨(dú)立的為1-2500、1-2000、1-1500、 1-1200、卜1000、1-800、1-600、1-500、1-400、1-300、1-200、1-180、1-170、1-160、1-150、 1-140、1-130、1-120、1-118、1-110、1-100、1-90、卜80、1-70、卜60、1-50、3-2500、5-2000、 8-1500、10-1200、11-800、12-500、13-300、15-200、16-180、16-150、16-140、16-120、 20-100、25-80、30-70、35-70 或 35-60。在一些實(shí)施方式中，m 為 1-1200、1-1000、1-800、 1-600、1-500、1-400、1-300、1-200、1-180、1-170、1-160、1-150、1-140、1-130、1-120、、 I- 118、1-110、1-100、1-90、卜80、1-70、卜60、1-50、3-1500、5-1200、8-1000、10-800、 II- 600、12-500、13-300、15-200、15-180、15-150、15-140、15-120、15-110、15-100、18-100、 18-90、20-80、25-75或25-70。在一些實(shí)施方式中，&、1?2、1?3和1? 4各自獨(dú)立的選自！1和(：!13。
[0014] 在一些實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物的分子量為0. 1K-300K。在 一些實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物的分子量為0. 1K-280K、0. 1K-250K、 0·1Κ-200Κ、0·1Κ-180Κ、0·1Κ-150Κ、0·1Κ-120Κ、0·1Κ-100Κ、0·1Κ-80Κ、0·1Κ-60Κ、 0·1Κ-50Κ、0·1Κ-40Κ、0·1Κ-30Κ、0·1Κ-25Κ、0·1Κ-22Κ、0·1Κ-20Κ、0·1Κ-18Κ、0·1Κ-16Κ、 0·1Κ-15Κ、0· 1Κ-14Κ、0· 1Κ-13Κ、0· 1Κ-12Κ、0· 1Κ-10Κ、0· 1Κ-8Κ、0· 1Κ-7Κ、0· 1Κ-6Κ、0· 1K-5K、 0· 1Κ-4Κ、0· 3Κ-300Κ、0· 5Κ-300Κ、0· 8Κ-300Κ、1Κ-300Κ、1· 2Κ-300Κ、1· 2Κ-250Κ、1·2Κ-200Κ、 1·2Κ-150Κ、1·2Κ-100Κ、1· 2Κ-80Κ、1· 2Κ-60Κ、1· 2Κ-50Κ、1· 2Κ-30Κ、1· 2Κ-20Κ、1· 2Κ-18Κ、 1·2Κ-16Κ、1·2Κ-15Κ、1·2Κ-14Κ、1· 2Κ-12Κ、1·2Κ-11Κ、1· 2Κ-10Κ、1· 2Κ-8Κ、1· 2Κ-6Κ、 1.2Κ-5Κ、1.2Κ-4Κ、0.5Κ-150Κ、0. 6Κ-100Κ、0. 8Κ-80Κ、1Κ-50Κ、1. 5Κ-40Κ、1. 6Κ-30Κ、 1· 7Κ-20Κ、2Κ-16Κ、2· 5Κ-14Κ、3Κ-13Κ、3· 5Κ-12Κ、4Κ-10Κ 或 5Κ-9Κ。
[0015] 本申請中所述的分子量可以是重均分子量或數(shù)均分子量?？梢允褂帽绢I(lǐng)域常用的 方法來檢測分子量，例如通過光散射法、超速離心沉降速度法或凝膠色譜法進(jìn)行檢測。
[0016] 在一些實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物中乙二醇和丁二醇重復(fù)單 元的摩爾比例為1:5-6:1。在一些實(shí)施方式中，所述聚乙二醇-聚丁二醇共聚物中乙二醇 和丁二醇重復(fù)單元的摩爾比例為 1:4-6:1、1:3-6:1、1:2-6:1、1:1-6:1、2:1-6:1、3:1-6:1、 4:卜6:1、5:卜6:1、1:5-5:1、1:5-4:1、1:5-3:1、1:5-2:1、1:5-1:1、1:5-1:2、1:5-1:3、 1:4-4:1、1:3-3:1、1:2-3:1 或 1:1. 3-2. 5:1。
[0017] 聚醚共聚物的合成方法可以用陰離子聚合方法。示例性制備本申請聚乙二醇-聚 丁二醇共聚物的方法如下：
[0019] 組合物
[0020] 在一些實(shí)施方式中，本申請的組合物為固體制劑。在一些實(shí)施方式中，所述組合物 為納米顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述組合物是干燥的納米顆粒。在一些實(shí)施方式中，所述 組合物是凍干的納米顆粒。
[0021] 在一些實(shí)施方式中，所述納米顆粒的粒徑在10_500nm。在一些實(shí)施方式中，所述納 米顆粒的粒徑在 10_400nm、10-300nm、10-250nm、10-200nm、10-150nm、10-120nm、10-100nm、 10_90nm、20_90nm、30_90nm或40_90nm。在一些實(shí)施方式中，所述納米顆粒的粒徑在 10-100nm?？梢允褂帽绢I(lǐng)域常用的方法測量粒徑，例如掃描電鏡法、光散射法。在一些實(shí)施 方式中，使用光散射法檢測粒徑。在一些實(shí)施方式總，使用激光動態(tài)散射儀檢測粒徑。本 申請納米粒具有可接受