度骨化醇噴霧制劑及其制備方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于度骨化醇制劑領(lǐng)域，涉及到一種度骨化醇噴霧制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 度骨化醇是一種具有生物活性的維生素D2類(lèi)似物，生理活性強(qiáng)，微量即能產(chǎn)生非 常強(qiáng)烈的生理效應(yīng)，在肝臟中代謝，對(duì)骨骼和腸道的影響較小。度骨化醇主要作用于甲狀旁 腺，能有效地抑制全段甲狀旁腺激素（iPTH)的分泌，較小程度增加血鈣和血磷濃度。2000 年，度骨化醇被FDA批準(zhǔn)用于降低進(jìn)行性慢性腎透析的SHPT患者的iPTH水平。與骨化三 醇相比，高鈣血癥和高磷血癥的發(fā)生率低更加安全有效，是骨化三醇和阿法骨化醇的升級(jí) 換代產(chǎn)品。
[0004] 目前，度骨化醇的主要制劑形式是軟膠囊劑和注射劑。劑型比較單調(diào)，且生產(chǎn)周期 較長(zhǎng)、生產(chǎn)工藝復(fù)雜、制劑的物理穩(wěn)定性較差，輔料(軟膠囊內(nèi)填充的植物油）穩(wěn)定性較差。 注射劑的依從性較低。對(duì)于某些特殊人群，如嬰幼兒或老年人，軟膠囊存在吞咽困難問(wèn)題， 即使切破膠囊，擠出內(nèi)部藥液，亦會(huì)產(chǎn)生油膩等不適口感。
[0005] 為此，開(kāi)發(fā)一種生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，服用方便、口感良好、分劑量準(zhǔn)確的制劑是非常有 意義的。
[0006] 近二十年來(lái)，美國(guó)Mayor制藥公司基于美國(guó)專(zhuān)利US4525341成功研發(fā)出的數(shù)十個(gè) 噴霧劑，在美國(guó)市場(chǎng)上暢銷(xiāo)不衰。國(guó)內(nèi)，截止2008年3月底，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 (SFDA)頒發(fā)了 45個(gè)品種的中藥噴霧制劑注冊(cè)證，其中16個(gè)已經(jīng)上升為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。但是這 些噴霧制劑藥液載體多是酒精、含水酒精或水，不適用于醇制劑患者，而對(duì)于脂溶性藥物則 容易形成多相分散體系，造成使用困難和給藥劑量不準(zhǔn)確。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供一種度骨化醇噴霧制劑及其制備方法，這種噴霧制劑具有良好的藥劑 學(xué)性能和良好的穩(wěn)定性，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，使用方便，患者容易接受。本發(fā)明經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)研 究，解決的是一種脂溶性藥物度骨化醇的噴霧制劑及其制備方法，采用的是油脂性載體，少 量或微量乙醇，可適用于醇制劑敏感患者。
[0008] 本發(fā)明的提供一種度骨化醇噴霧制劑及其制備方法，其包含藥液和噴霧裝置，其 中藥液由以下重量百分比的組分制成： 度骨化醇 0? 0005%-0. 0050% 油脂性載體95%_99% 乙醇 1%-5% 抗氧劑 0. 01%_0. 02% 表面活性劑0. 〇1%-〇. 5% 增粘劑 0? 01%-0. 5% 矯味劑 適量 優(yōu)化處方為： 度骨化醇 0. 0025% 油脂性載體97% 乙醇 2% 抗氧劑 〇. 02% 表面活性劑0. 3% 增粘劑 〇. 6% 矯味劑 適量 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇噴霧劑，其中，所述油脂性載體是指中鏈 脂肪酸甘油酯； 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇噴霧劑，其中，所述油脂性載體是指 C8-C12脂肪酸的甘油一酯、二酯或三酯中的一種、或多種混合物； 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇噴霧劑，其中，所述油脂性載體是指辛酸 /癸酸甘油三酯； 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇噴霧劑，其中，所述藥液中含有少量或微 量無(wú)水乙醇。
[0009] 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇噴霧劑，其中，所述抗氧劑是自亞硫 酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、a -生 育酚和沒(méi)食子酸丙酯中的一種或幾種。
[0010] 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇噴霧劑，其中，所述表面活性劑是 十二烷基苯磺酸鈉、硫酸化蓖麻油、苯扎氯銨、苯扎溴銨、天然卵磷脂、聚山梨酯、脂肪酸山 梨坦中的一種或幾種。
[0011] 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇噴霧劑，其中，所述增粘劑是甘油、 丙二醇、PEG200、PEG400中的一種或者幾種。
[0012] 在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的度骨化醇噴霧劑，其中，所述矯味劑是甜菊 苷、糖精鈉、阿司帕坦、蘋(píng)果香精、桔子香精、牛奶巧克力香精、薄荷油、阿斯巴甜中的一種或 者幾種。
[0013] 該噴霧劑制備方法包括以下步驟： 1) 稱(chēng)取處方量的原輔料，分別過(guò)200-300目篩備用； 2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)、攪拌條件下，往油脂性載體中加入過(guò)篩后的抗氧劑，表面活性劑，攪拌時(shí) 間30-50分鐘。
[0014] 3)氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，用乙醇溶解過(guò)篩后度骨化醇； 4)氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，混合3、4所得溶液，再加入過(guò)篩后的矯味劑、增稠劑，混勻后，裝入 充氮瓶體即得。
[0015] 該方法可以?xún)?yōu)化為以下步驟： 1) 稱(chēng)取處方量的原輔料，分別過(guò)300目篩備用； 2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)、攪拌條件下，往油脂性載體中加入過(guò)篩后的抗氧劑，表面活性劑，攪拌時(shí) 間30分鐘。
[0016] 3)氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，用乙醇溶解過(guò)篩后度骨化醇； 4)氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，混合3、4所得溶液，再加入過(guò)篩后的矯味劑、增稠劑，混勻后，裝入 充氮瓶體即得。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 以下為本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】，實(shí)施例是為進(jìn)一步描述本發(fā)明而不是限制本發(fā) 明。凡與本發(fā)明等效的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0018] 實(shí)施例1度骨化醇噴霧制劑及其制備方法 度骨化醇 0. 0025% 中鏈脂肪酸甘油三酯 97% 無(wú)水乙醇 2% BHA ：BHT (1:1) 0.02% 硫酸化蓖麻油 〇. 3% 甘油 0.6% 薄荷油 0.08% 制備過(guò)程：稱(chēng)取處方量的原輔料，分別過(guò)300目篩備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)、攪拌條件下，往MCT 中加入過(guò)篩后的BHA和BHT，以及硫酸化蓖麻油，攪拌時(shí)間30分鐘，同時(shí)用無(wú)水乙醇溶解度 骨化醇，混合上述溶液后，再加入薄荷油、甘油，混勻后裝入充氮瓶體即得。
[0019] 實(shí)施例2度骨化醇噴霧制劑及其制備方法 度骨化醇 0. 0025% 菜軒油 95% 無(wú)水乙醇 4% a -生育酚 0? 02% 吐溫20 0. 3% 丙二醇 0.6% 牛奶巧克力香精 適量 制備過(guò)程：稱(chēng)取處方量的原輔料，分別過(guò)300目篩備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)、攪拌條件下，往菜籽 油中加入過(guò)篩后的a-生育酚、以及吐溫20,攪拌時(shí)間40分鐘，同時(shí)用無(wú)水乙醇溶解度骨化 醇，混合上述溶液后，再加入牛奶巧克力香精、丙二醇，混勻后裝入充氮瓶體即得。
[0020] 實(shí)施例3度骨化醇噴霧制劑及其制備方法 優(yōu)化處方為： 度骨化醇 0. 0025% Labrafac CC 97% 無(wú)水乙醇 2% 抗壞血酸棕櫚酸酯 0. 02% 天然卵磷脂 〇. 3% PEG200 0.6% 甜菊苷 0.08% 制備過(guò)程：稱(chēng)取處方量的原輔料，分別過(guò)300目篩備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)、攪拌條件下，往 Labrafac CC中加入抗壞血酸棕櫚酸酯、天然卵磷脂，攪拌時(shí)間30分鐘，同時(shí)用無(wú)水乙醇溶 解度骨化醇，混合上述溶液后，再加入甜菊苷、PEG200,混勻后裝入充氮瓶體即得。
[0021] 實(shí)驗(yàn)例1--制劑學(xué)性質(zhì)考察 按照2015版四部0112項(xiàng)下規(guī)定考察3個(gè)實(shí)施例樣品，均用0.1 mL的噴霧栗，測(cè)定每瓶 總噴次、每噴噴量、每噴主藥含量、遞送劑量均一性、微細(xì)尚子劑量，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可知 本發(fā)明符合規(guī)定 表1樣品的制劑學(xué)性質(zhì)考察結(jié)果
實(shí)驗(yàn)例2-一噴霧均勻性考察 將上述實(shí)施例1-3樣品裝入噴霧瓶中，每瓶10mL，分別用0. 05mL、0.1 OmL噴霧栗進(jìn)行噴 霧，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可知，本發(fā)明用不同型號(hào)均可獲得均勻噴霧效果。
[0022] 表2樣品的均勻性考察
實(shí)驗(yàn)例3 樣品的穩(wěn)定性考察 保持密封狀態(tài)下的本發(fā)明的噴霧劑，以及作為對(duì)照的國(guó)外市售hectorol軟膠囊和注 射劑，在40°C恒溫箱中放置3個(gè)月，分別測(cè)定0月、3月中制劑中的含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3,由 表3可知，本發(fā)明實(shí)施例1-3的樣品在以聚乙烯為材質(zhì)的噴霧瓶和噴霧栗組成的噴霧裝置 中保存，40°C的恒溫箱中放置3個(gè)月后，產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性。
[0023] 表3樣品的制劑學(xué)性質(zhì)考察結(jié)果
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種度骨化醇噴霧劑，其特征在于，藥液由以下重量百分比的組分制成： 度骨化醇 0? 0005%-0. 0050% 油脂性載體95%-99% 乙醇 1%-5% 抗氧劑 0. 01%_0. 02% 表面活性劑0. 〇1%-〇. 5% 增粘劑 0? 01%_0. 5% 矯味劑 適量。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的度骨化醇噴霧劑，其特征在于，由以下重量百分比的組分制 成： 度骨化醇 0. 0025% 油脂性載體97% 乙醇 2% 抗氧劑 〇. 02% 表面活性劑0. 3% 增粘劑 〇. 6% 矯味劑 適量。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的度骨化醇噴霧制劑，其特征在于，所述油脂性載體是指 中鏈脂肪酸甘油酯。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的度骨化醇噴霧制劑，其特征在于，所述油脂性載體是指 辛酸/癸酸甘油三酯。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的度骨化醇噴霧制劑，其特征在于，所述藥液中含有少量 或微量無(wú)水乙醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的度骨化醇噴霧制劑，其特征在于，所述抗氧劑是自亞硫 酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、a-生 育酚和沒(méi)食子酸丙酯中的一種或幾種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的度骨化醇噴霧制劑，其特征在于，所述表面活性劑是 十二烷基苯磺酸鈉、硫酸化蓖麻油、苯扎氯銨、苯扎溴銨、天然卵磷脂、聚山梨酯、脂肪酸山 梨坦中的一種或幾種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的度骨化醇噴霧制劑，其特征在于，所述增粘劑是甘油、 丙二醇、PEG200、PEG400中的一種或者幾種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的度骨化醇噴霧制劑，其特征在于，所述矯味劑是甜菊 苷、糖精鈉、阿司帕坦、蘋(píng)果香精、桔子香精、牛奶巧克力香精、薄荷油、阿斯巴甜中的一種或 者幾種。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-10所述的度骨化醇噴霧制劑的制備方法，其特征在于，該方法包 括以下步驟： 1) 稱(chēng)取處方量的原輔料，分別過(guò)200-300目篩備用； 2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)、攪拌條件下，往油脂性載體中加入過(guò)篩后的抗氧劑，表面活性劑，攪拌時(shí) 間30-50分鐘； 3) 氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，用乙醇溶解過(guò)篩后度骨化醇； 4) 氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，混合3、4所得溶液，再加入過(guò)篩后的矯味劑、增稠劑，混勻后，裝入 充氮瓶體即得。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于度骨化醇制劑領(lǐng)域，具體涉及一種度骨化醇噴霧制劑及其制備方法，其包括藥液和噴霧裝置，藥液中含有度骨化醇、油脂性載體、乙醇、矯味劑、抗氧劑、表面活性劑、增粘劑，噴霧裝置包括手動(dòng)噴霧泵和瓶體。本發(fā)明的噴霧劑具有良好的穩(wěn)定性，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，可控，使用方便，患者容易接受。
【IPC分類(lèi)】A61K31/592, A61K47/14, A61K9/12, A61P5/20
【公開(kāi)號(hào)】CN105193723
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510691391
【發(fā)明人】高敬軒
【申請(qǐng)人】鄭州泰豐制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月30日
【申請(qǐng)日】2015年10月23日